増殖細胞核抗原

増殖細胞核抗原（ぞうしょくさいぼうかくこうげん、英: proliferating cell nuclear antigen、略称: PCNA）は、真核生物細胞においてDNAポリメラーゼδ（英語版）のプロセシビティ（英語版）因子として作用するDNAクランプであり、DNA複製に必要不可欠である。PCNAはホモ三量体を形成し、DNAを取り囲むことでプロセシビティを高め、DNA複製、DNA修復、クロマチンリモデリング、エピジェネティクスに関与するタンパク質をリクルートするための足場として機能する^[5]。

PCNA
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 4D2G, 1AXC, 1U76, 1U7B, 1UL1, 1VYJ, 1VYM, 1W60, 2ZVK, 2ZVL, 2ZVM, 3P87, 3TBL, 3VKX, 3WGW, 4RJF, 3JA9, 4ZTD, 5IY4, 5E0U, 5E0T, 5E0V
識別子
記号	PCNA, ATLD2, proliferating cell nuclear antigen
外部ID	OMIM: 176740 MGI: 97503 HomoloGene: 1945 GeneCards: PCNA
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 20番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 5,114,953 bp[1] 終点 5,126,626 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 2番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 132,091,082 bp[2] 終点 132,095,234 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • MutLalpha complex binding • identical protein binding • 酵素結合 • receptor tyrosine kinase binding • DNA結合 • DNA polymerase binding • damaged DNA binding • dinucleotide insertion or deletion binding • 血漿タンパク結合 • クロマチン結合 • histone acetyltransferase binding • estrogen receptor binding • purine-specific mismatch base pair DNA N-glycosylase activity • DNA polymerase processivity factor activity 細胞の構成要素 • 細胞核 • レプリソーム • 核質 • エキソソーム • 複製因子C • 中心体 • PCNA complex • nuclear replication fork • PCNA-p21 complex • replication fork • 核内構造体 • クロマチン 生物学的プロセス • replication fork processing • translesion synthesis • DNA複製 • nucleotide-excision repair, DNA gap filling • protein sumoylation • regulation of DNA replication • transcription-coupled nucleotide-excision repair • positive regulation of deoxyribonuclease activity • nucleotide-excision repair, DNA incision • error-free translesion synthesis • positive regulation of DNA repair • regulation of transcription involved in G1/S transition of mitotic cell cycle • positive regulation of DNA replication • 脂質への反応 • 心臓発生 • DNAミスマッチ修復 • cellular response to DNA damage stimulus • mitotic telomere maintenance via semi-conservative replication • 上皮細胞の分化 • response to cadmium ion • 細胞増殖 • telomere maintenance • error-prone translesion synthesis • cellular response to UV • 発情周期 • cellular response to hydrogen peroxide • デキサメタゾンへの反応 • nucleotide-excision repair, DNA incision, 5'-to lesion • liver regeneration • エストラジオールへの反応 • 酸化ストレスへの反応 • DNA修復 • response to L-glutamate • DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator resulting in cell cycle arrest • DNA ligation • leading strand elongation • protein ubiquitination • telomere maintenance via semi-conservative replication • viral process 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	5111	18538
Ensembl	ENSG00000132646	ENSMUSG00000027342
UniProt	P12004	P17918
RefSeq (mRNA)	NM_182649 NM_002592	NM_011045
RefSeq (タンパク質)	NP_002583 NP_872590	NP_035175
場所 (UCSC)	Chr 20: 5.11 – 5.13 Mb	Chr 20: 132.09 – 132.1 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
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PolD-PCNAプロセッシブ複合体のCryo-EM構造

多くのタンパク質は、PIP（PCNA-interacting peptide）ボックス^[6]とAPIM（AlkB homologue 2 PCNA interacting motif）^[7]という2つのPCNA相互作用モチーフを介してPCNAと相互作用する。PIPボックスを介してPCNAに結合するタンパク質が主にDNA複製に関与しているのに対し、APIMを介してPCNAに結合するタンパク質は主に遺伝毒性ストレスとの関係で重要である^[8]。

機能

PCNA遺伝子にコードされるPCNAタンパク質は核内に存在し、DNAポリメラーゼδ（Pol δ）のコファクターである。PCNAはホモ三量体の形で機能し、DNA複製時にリーディング鎖合成のプロセシビティの向上を補助する。また、DNA損傷に応答してPCNAはユビキチン化され、RAD6依存的DNA修復経路に関与する。この遺伝子には同一のタンパク質をコードする2種類の転写産物が見つかっている。この遺伝子の偽遺伝子が4番染色体（英語版）とX染色体に存在する^[9]。

DNA合成時における核内での発現

PCNAはもともと、細胞周期のDNA合成期（S期）に細胞核で発現している抗原として同定された^[10]。タンパク質の配列の一部が解析され、それをもとにcDNAクローンが単離された^[11]。PCNAはPol δのDNAへの保持を補助する。PCNAは複製因子C（英語版）（RFC）の作用によってDNAへのクランプを形成する^[12][13]。RFCはAAA+（英語版）ファミリーのATPアーゼのヘテロ五量体型のメンバーである。PCNAの発現は、転写因子E2Fを含む複合体の制御下にある^[14][15]。

DNA修復における役割

DNAポリメラーゼδやε（英語版）はDNA修復時に除去された損傷DNA鎖の再合成に関与しているため、PCNAはDNA合成とDNA修復の双方に重要である^[16][17]。

PCNAは複製後修復（英語版）（PRR）と呼ばれるDNA損傷トレランス経路にも関与している^[18]。PRRには2つのサブ経路が存在し、損傷乗り越え（translesion）経路は損傷したDNA塩基を活性部位に取り込むことができる特殊なDNAポリメラーゼによって行われ（通常の複製ポリメラーゼは停止してしまう）、鋳型乗り換え（template switch）経路では相同組換え装置のリクルートによって損傷部位の迂回が行われると考えられている。PCNAはこれらの経路の活性化や、どちらの経路が利用されるかの選択に重要である。PCNAはユビキチン化による翻訳後修飾が行われる^[19]。PCNAのリジン164番のモノユビキチン化は損傷乗り越え経路を活性化する。このモノユビキチンに対して非典型的なリジン63番連結型のポリユビキチン化が行われると、鋳型乗り換え経路が活性化されると考えられている^[19]。さらに、PCNAのリジン164番（と程度は低いもののリジン127番）のSUMO化は鋳型乗り換え経路を阻害する^[19]。SUMO化されたPCNAはSrs2と呼ばれるDNAヘリカーゼをリクルートし^[20]、相同組換えの開始に重要なRad51ヌクレオタンパク質フィラメントを破壊することでこの拮抗的な作用を示す。

相互作用

PCNAには、DNAポリメラーゼ、クランプローダー（英語版）、フラップエンドヌクレアーゼ（英語版）、DNAリガーゼ、トポイソメラーゼ、ライセンス化因子（英語版）、E3ユビキチンリガーゼ、E2 SUMO結合酵素、ヘリカーゼ（ATPアーゼ）、ミスマッチ修復酵素、塩基除去修復酵素、ヌクレオチド除去修復酵素、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ（英語版）、ヒストンシャペロン、クロマチンリモデリング因子、ヒストンアセチル化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、DNAメチルトランスフェラーゼ、姉妹染色分体接着因子、プロテインキナーゼ、細胞周期調節因子、アポトーシス関連因子など、多くのタンパク質が結合する^[21]。

より具体的には、次の挙げる因子との相互作用が示されている。

• ALKBH2^[7]
• ANXA2（英語版）^[22]
• CAF-1（英語版）^[23][24][25]
• CDC25C（英語版）^[26]
• CHTF18（英語版）^[22]
• CCND1^[27][28]
• CCNO（英語版）^[22][29]
• CDK4^[28][30]
• CDKN1C^[31]
• DNMT1^[32][33][34]
• EP300（英語版）^[35]
• ESCO2（英語版）^[36]
• FBH1^[37]
• FEN1（英語版）^{[38][39][40][41][42][43][44]}
• GADD45A（英語版）^{[45][46][47][48][49]}
• GADD45G（英語版）^[50][51]
• GTF2I（英語版）^[7]
• HDAC1（英語版）^[52]
• HUS1（英語版）^[53]
• ING1（英語版）^[54]
• KCTD13（英語版）^[55]
• Ku70^[22][56]
• Ku80^[22][56][57]
• MCL1（英語版）^[58]
• MSH3（英語版）^[22][59][60]
• MSH6^[22][59][60]
• MUTYH（英語版）^[61]
• P21^{[31][40][44][62][63][64][65][66]}
• PCLAF（英語版）^[44]
• POLD2（英語版）^[67]
• POLD3（英語版）^[22][68]
• POLDIP2（英語版）^[69]
• POLH（英語版）^[70]
• POLL（英語版）^[71][72][73]
• RFC1（英語版）^{[22][62][74][75][76]}
• RFC2（英語版）^[22][77][78]
• RFC3（英語版）^[22][79]
• RFC4（英語版）^[22][77]
• RFC5（英語版）^[22][75][77]
• UBC（英語版）^[80][81][82]
• WRN^[83][84]
• XPA（英語版）^[85]
• XRCC1（英語版）^[86]
• YBX1（英語版）^[87]
• ZRANB3^[88]

利用

PCNAに対する抗体またはKi-67と呼ばれるモノクローナル抗体が、星細胞腫（英語版）などさまざまな新生物のグレーディング（英語版）に利用される。これらは診断や予後の判定に利用できる。抗体標識によるPCNAの核内分布のイメージングは、細胞周期のS期の初期、中期、後期を区別するために用いることができる^[89]。しかしながら、抗体を用いる際の重要な制限として、細胞を固定する必要があるためにアーティファクトが生じる可能性がある。

一方、生細胞における複製と修復のダイナミクスの研究は、PCNAと蛍光タンパク質などとの融合タンパク質の導入によって行われる場合がある。また、トランスフェクションの必要性やトランスフェクションが困難であったり細胞の寿命が短いといった問題を回避するために、細胞透過性ペプチドによる複製・修復マーカーが利用される場合がある。これらのペプチドは、生きた組織においてin situで使用でき、複製中の細胞と修復中の細胞を区別することもできるという利点がある^[90]。

PCNAは、がん治療における治療標的としての可能性がある^[91]。