Apprezzato, oltre che per le doti recitative, anche per le sue qualità di cantante di musical (nel registro tenorile), è stato premiato con il Tony Award (per la sua performance in Evita) e l'Emmy Award, relativamente alla partecipazione al serial della CBS Chicago Hope[2].
Patinkin fin da piccolo vanta doti vocali non comuni, cantando nelle sinagoghe della sua città e in feste familiari. In seguito frequenta la Kenwood High School, l'Università del Kansas e la Juilliard School of Drama. Il suo debutto nel mondo dello spettacolo avviene a cavallo fra il 1978 e il 1979 con l'interpretazione sui palcoscenici di Broadway del ruolo del Che nel musical Evita (interpretazione che gli vale il Tony Award). Nei decenni successivi interpreta alcuni importanti musical, tra cui le produzioni originali di Sunday in the Park with George di Stephen Sondheim e The Secret Garden.
È conosciuto al grande pubblico, oltre che per il ruolo di Avigdor nel film Yentl (1983) diretto da Barbra Streisand, anche per quello di Inigo Montoya in La storia fantastica (1987)[3], per il ruolo del Dr. Jeffrey Geiger nella serie tv medical dramaChicago Hope[5], e per la sua interpretazione dell'agente speciale Jason Gideon, capo dell'Unità di Analisi Comportamentale nel serial televisivoCriminal Minds, telefilm da lui abbandonato all'inizio della terza stagione.
Nel 1982 Patinkin viene preso in considerazione da Giuliano Montaldo per il ruolo principale nel Marco Polo televisivo e, in un'intervista al regista sul set, quest'ultimo lo presenta come tale alla stampa. Partecipa al primo ciak, ma rinuncia al ruolo poiché le riprese prevedono un soggiorno di parecchi mesi in Mongolia, per cui viene sostituito da Ken Marshall.
È sposato con l'attrice Kathryn Grody da cui ha avuto due figli, di nome Isaac e Gideon. Nonostante i suoi critici lo considerino un carattere rude, Patinkin è particolarmente amato dai colleghi con i quali ha lavorato e dal mondo dello show business per il suo attivismo e le sue partecipazioni ad attività benefiche, come la New York bike ride, corsa ciclistica benefica che si tiene a New York.
Nelle versioni in italiano delle opere in cui ha recitato, Mandy Patinkin è stato doppiato da:
Stefano De Sando in Alien Nation, Law & Order - I due volti della giustizia, Criminal Minds, Lulu on the Bridge, Homeland - Caccia alla spia, Wonder, La vita in un attimo, The Good Fight, Morte e altri dettagli
Fabrizio Pucci in Volo 323 - Cronaca di un disastro, Boston Public
