քիմիական միացություն From Wikipedia, the free encyclopedia
Դոքսիցիկլին, հակաբիոտիկ, որը նախատեսված է բակտերիաներով և այլ մակաբույծներով հարուցված ինֆեկցիաների բուժման համար[1]։ Այն արդյունավետ է բակտերիալ թոքաբորբի, պզուկների, խլամիդիոզային ինֆեկցիաների, Լայմի հիվանդության վաղ շրջանի, խոլերայի և սիֆիլիսի բուժման ժամանակ[2]։ Քինինի հետ զուգակցված` այն արդյունավետ է նաև մալարիայի բուժման և կանխարգելման համար[2]։ Դոքսիցիկլինը կիրառվում է բերանի միջոցով կամ ներերակային[2]։
Ֆարմակոկինետիկ տվյալներ | |
---|---|
Կենսամատչելիություն | 100% |
Նյութափոխանակություն | Լյարդ |
Կիսատրոհման պարբերություն | 15-25 ժամ |
Դուրսբերում | մեզ |
Նույնացուցիչներ | |
IUPAC անվանում
Doxycycline
| |
CAS համար | 564-25-0 |
PubChem CID | 11256 |
DrugBank | DB00254 |
CompTox Dashboard (EPA) | |
ECHA InfoCard | 100.008.429 |
Քիմիական և ֆիզիկական տվյալներ | |
Քիմիական բանաձև | C22H24N2O8 |
Մոլային զանգված | 444.43 գ/մոլ g·mol−1 |
Ընդհանուր կողմնակի ազդեցությունների թվին են դասվում փորլուծությունը, սրտխառնոցը, փսխումը, կարմիր ցանը և արևայրուքների բարձր վտանգը[2]։ Հղիների կամ երեխաների կողմից սրա կիրառումը կարող է բերել ատամների վնասմանը՝ ներառյալ դրանց գույնի փոփոխությունը[2]։ Դրա կիրառումը կրծքով կերակրման ժամանակ հավանաբար անվտանգ է[2]։ Դոքսիցիկլինը համարվում է տետրացիկլինների դասին պատկանող ազդեցության լայն սպեկտրով օժտված հակաբիոտիկ[2]։ Ինչպես և այս դասին պատկանող մնացած ներկայացուցիչները, այն ունի մանրէականգ և մանկրէասպան հատկություն՝ արգելակելով սպիտակուցի արտադրությունը[2][3]։ Այն վերացնում է մալարիան՝ ազդելով պլաստիդային օրգանելլայի և ապիկոպլաստի վրա[4][5]։
Դոքսիցիկլինը արտոնագրվել է 1957 թվականին և շուկայահանվել է 1967 թվականին[6][7]։ Այն ներառվել է Առողջապահութան համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցուցակում՝ որպես առողջապահութան համակարգին անհրաժեշտ առավել անվտանգ ու արդյունավետ դեղամիջոց[8]։ Դոքսիցիկլինը հասանելի է որպես ջեներիկ (վերարտադրված) դեղ, և, որպես կանոն, ցածր արժեք ունի[2][9]։ Զարգացող երկրներում մեծածախ գները կազմում են 0,01 մինչև 0,04ԱՄՆ $՝ մեկ դեղահատի համար[10]։ Միացյալ Նահանգներում բուժման 10 օրն արժե 14 ԱՄՆ $, սակայն ոմանք 2014 թվականին վաճառել են այն 3,00-10,00 ԱՄՆ դոլար արժեքով՝ մեկ դեղահատի համար[2][11]։ 2016 թվականին Միացյալ Նահանգներում ավելի քան 6 միլիոն դեղատոմսերից այն զբաղեցրել է 110-րդ տեղը՝ ամենաշատ նշանակված դեղերի շարքում[12]։
Որպես տետրացիկլինի խմբին պատկանող բոլոր հակաբիոտիկների ընդհանուր ցուցումների հավելում՝ դոքսիցիկլինը հաճախ կիրառվում է Լայմի հիվանդության, քրոնիկ պրոստատիտի, սինուսիտի, ֆալոպյան փողի բորբոքման[13][14], պզուկների, վարդացանի[15][16], ռիկեցիոն ինֆեկցիաների բուժման համար[17]։
Կանադայում 2004 թվականին դոքսիցիկլինը համարվել է առաջնային ընտրության դեղամիջոց՝ խլամիդիոզների և ոչ գոնոկոկային միզածորանի բորբոքման ժամանակ, իսկ ցեֆիքսիմի հետ զուգորդված՝ չբարդացած սուսանակի ժամանակ[18]։
Moraxella catarrhalis-ը, Brucella melitensis-ը, Chlamydia pneumoniae-ն և Mycoplasma pneumoniae-ն, որպես կանոն, զգայուն են դոքսիցիկլինի նկատմամբ, միևնույն ժամանակ Haemophilus spp.-ի, Mycoplasma hominis-ի, և Pseudomonas aeruginosa-ի որոշ տեսակներ օժտված են տարբեր մակարդակի կայունությամբ[19]։
Այն կիրառվում է սիբիրյան խոցի և վարակիչ դեղնախտի բուժման ու կանխարգելման համար[20]։ Այն արդյունավետ է նաև Yersinia pestis (այտուցային ժանտախտի հարուցիչը) և նշանակվում է Լայմի հիվանդության[21][22][23][24], էրլիխիոզի[25][26] և Ժայռոտ լեռների բծավոր տենդի բուժման համար[27]։
Դոքսիցիկլինը ցուցված է[27][28]՝
Երբ մանրէաբանական հետազոտությունը ցույց է տալիս դեղամիջոցի հանդեպ համապատասխան զգայունությունը, դոքսիցիկլինը կարող է կիրառվել գրամ բացասական մանրէներով հարուցված ինֆեկցիաների բուժման համար[27][28]։
Որոշ գրամ դրական մանրէներ կայունություն են ցուցաբերում դոքսիցիկլինի հանդեպ։ Streptococcus pyogenes-ի նմուշների մինչև 44 %-ը և S. faecalis-ի նմուշների մինչև 74 %-ը կայունություն են ցուցաբերել տետրացիկլինի խմբի հակաբիոտիկների հանդեպ։ Երբ մանրէաբանական հետազոտության միջոցով հայտնաբերվում է դեղամիջոցի հանդեպ համապատասխան զգայունությունը՝ դոքսիցիկլինը կարող է կիրառվել գրամ դրական մանրէներով հարուցված ինֆեկցիաների բուժման համար[27][28]։
Պենիցիլինի հակացուցումների դեպքում՝ դոքսիցիկլինը կարող է կիրառվել[27][28]՝
Դոքսիցիկլինը, որպես բուժման հավելում, կարող է նաև կիրառվել ծանր ակնեի բուժման ժամանակ[27][28]։
Բրուցելոզի առաջնային բուժումը ներառում է դոքսիցիկլինի և ստրեպտոմիցինի զուգակցված կիրառումը, իսկ երկրորդայինին է դասվում դոքսիցիկլինի և ռիֆամպիցինի (ռիֆամպինի) կիրառումը[31]։
Դոքսիցիկլինը ակտիվ է Plasmodium falciparum էրիթրոցիտար փուլերի ժամանակ, բայց ոչ Plasmodium falciparum գամետոցիտների նկատմամբ[32]։ Այն կիրառվում է մալարիայի կանխարգելման համար[33]։ Մալարիայի սկզբնական փուլերում այն խորհուրդ չի տրվում կիրառել մոնոթերապիայի տեսքով, անգամ եթե մակաբույծը զգայուն է դոքսիցիկլինի նկատմամբ, քանի որ դոքսիցիկլինի հակամալարիային ազդեցությունը ուշ է հասունանում[34]։
Ըստ Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության՝ դոքսիցիկլինը արտեսունատի կամ քինինի հետ զուգակցված կարող է կիրառվել Plasmodium falciparum-ով հարուցված կամ սուր մալարիայի ներերակային բուժման հետևանքով դրսևորված չբարդացած մալարիայի բուժման համար[35]։
Դոքսիցիկլինը ոչնչացնում է սիմբիոտիկ Wolbachia մանրէները՝ մակաբուծային ֆիլարիալ կլոր որդերի ռեպրոդուկտիվ ուղիներում՝ դարձնելով կլոր որդերը ստերիլ և այդպիսով նվազեցնելով այնպիսի հիվանդությունների փոխանցումը, ինչպիսիք են օնխոցերկոզը և փղախտը[36]։ 2005 թվականի փորձարկումները ցույց են տվել, որ դոքսիցիկլինի ութշաբաթյա կուրսը գրեթե ամբողջությամբ վերացնում է միկրոֆիլարիաների արտազատումը[37]։
Դոքսիցիկլինը արդյունավետորեն կիրառվում է վեներական, շնչառական և ակնային ինֆեկցիաների բուժման համար։ Տիպիկ պաթոգեն արտադրիչների թվին են դասվում՝ խլամիդիաները, ստրեպտոկոկերը, ուրեապլազման, միկոպլազման և այլն։ Ստորև ներկայացված են տվյալներ բժշկական տեսանկյունից դեղի նվազագույն արգելակիչ կոնցենտրացիայի հանդեպ մի քանի միկրոօրգանիզմների զգայունության վերաբերյալ[38]։
Կողմնակի ազդեցությունները համանման են տետրացիկլինի խմբի այլ հակաբիոտիկների հետ։ Դոքսիցիկլինը կարող է բերել աղեստամոքսային համակարգի խանգարման[39][40]։ Ներքին ընդունման դոքսիցիկլինը կարող է բերել դեղորայքային էզոֆագիտի (կերակրափողի բորբոքում), հատկապես եթե այն կիրառվում է քիչ քանակությամբ հեղուկով, կամ կլման ակտի խանգարումների և շարժունակության խանգարման դեպքում[41]։ Այլ հակաբիոտիկների հետ համեմատած՝ դոքսիցիկլինը ավելի հազվադեպ է բերում Clostridium difficile-ով հարուցված կոլիտի[42]։
Տեղեկացվել է, որ էրիթեմատոզային ցանը մարմնի բաց հատվածներում հանդիպում է դոքսիցիկլին ընդունող մարդկանց 7.3–21.2 %-ի մոտ՝ մալարիայի կանխարգելման համար։ Իրականացվել է հետազոտություն, որում ուսումնասիրվել է մալարիայի կանխարգելման տարբեր ուրվագծերի զգայունությունը, և հաստատվել է, որ դոքսիցիկլինը չի բերում մաշկի ախտահարման (լուսազգայունությունը նշված չէ) վտանգի բարձր տոկոսների՝ համեմատած այլ հակամալարիային դեղերի հետ։ Ցանը վերանում է դեղի կիրառումը դադարեցնելուց հետո[43]։
Ի տարբերություն տետրացիկլինների խմբի այլ ներկայացուցիչների՝ այն կարող է կիրառվել երիկամային անբավարարության ժամանակ[44]։
Դոքսիցիկլինի համակցումը կաթնամթերքի, անտացիդների, կալցիումական հավելումների, երկաթ պարունակող մթերքների և մագնեզիում պարունակող լուծողականների հետ վտանգավոր չէ, սակայն այս սննդամթերքներից յուրաքանչյուրը կարող է նվազեցնել դոքսիցիկլինի արդյունավետությունը[45]։
Նկատվել է, որ նախաճաշը զգալիորեն նվազեցնում է դոքսիցիկլինի ներծծումը։ Տետրացիկլինի աբսորբցիան իրականանում է ստամոքսում և վերին բարակ աղիում։ Տեղեկացվել է, որ տետրացիկլինների ներծծումը նվազում է կաթնամթերքի, ալյումինի հիդրօքսիդի հելերի, նատրիումի բիկարբոնատի, կալցիումի և մագնեզիումի աղերի, մագնեզիում և երկաթ պարունակող լուծողականների պատճառով։ Աբսորբցիայի նվազեցման համար պատասխանատու մեխանիզմների թվին են պատկանում խելաթացումը և ստամոքսի pH-ի բարձրացումը։ Հաշվի առնելով այս հանգամանքները՝ դոքսիցիկլինը ցուցված է կիրառել անոթի վիճակում։
Նախկինում կարծում էին, որ դոքսիցիկլինը նվազեցնում է հորմոնալ հակաբեղմնավորիչների շատ տեսակների արդյունավետությունը՝ CYP450 խթանման պատճառով։ Վերջին հետազոտությունները չեն հայտնաբերել ներքին ընդունման հակաբեղմնավորիչների արդյունավետության զգալի կորուստը՝ տետրացիկլինների մեծամասնության (ներառյալ դոքսիցիկլինը) կիրառման ժամանակ՝ չնայած մինչև հիմա շատ բժիշկներ, հղիության ընդհատման համար դեղը կիրառող մարդկանց, խորհուրդ են տալիս արգելակող հակաբեղմնավորիչների կիրառումը[46][47][48]։
Ըստ դեղերի և սննդի հասկման վարչության՝ դոքսիցիկլինը դասվում է հղիության D դասի դեղապատրաստուկների շարքին[49]։ Դոքսիցիկլինը անցնում է կրծքի կաթի մեջ։ Տետրացիկլինների խմբի մնացած հակաբիոտիկները հակացուցված են հղիության ժամանակ և մինչև 8 տարեկան երեխաներին՝ ոսկորների և ատամների զարգացման խանգարման վտանգի պատճառով[50]։ Դրանք նախազգուշացնում են ատամների գունավորման և մոր ընկերքում տետրացիկլինների ազդեցությանը ենթարկված երեխաների մոտ ատամների էմալի զարգացման նվազեցման մասին՝ կրծքով կերակրման տարիքում կամ վաղ մանկությունում[51]։ Այնուամենայնիվ, Դեղերի և սննդի հսկման վարչությունը ընդունեց, որ կոնկրետ դոքսիցիկլինի համար առաջնային ատամների գունավորման փաստացի վտանգը հայտնաբերված չէ։ Ըստ լավագույն հավաստի տվյալների՝ դոքսիցիկլինը չի ազդում ատամների գունավորման և էմալի հիպոպլազիայի վրա, և ԱՄՆ-ի հիվանդությունների վերահսկման և կանխարգելման կենտրոնները խորհուրդ են տալիս կիրառել դոքսիցիկլինը Քյու տենդի, ինչպես նաև երեխաների մոտ տիզերով հարուցված ռիկեցիոն հիվանդությունների բուժման համար, իսկ ըստ որոշ աղբյուրների՝ այն պետք է կիրառվի մալարիայի ժամանակ[52]։
Դոքսիցիկլինը, ինչպես և մնացած տետրացիկլինները, ունեն մանրէականգ ակտիվություն։ Այն կանխում է մանրէների բազմացումը՝ սպիտակուցի սինթեզի արգելակման ճանապարհով[53]։
Դոքսիցիկլինը օժտված է բարձր լիպոֆիլությամբ (ճարպալույծ), այդ պատճառով շատ հեշտությամբ ներթափանցում է դեպի բջիջներ, ինչը խոսում է այն մասին, որ դեղամիջոցը հեշտությամբ ներծծվում է բերանացի կիրառման ժամանակ և ունի տարրալուծման բարձր ծավալ։ Այն կարող է նաև կրկնակի աբսորբվել երիկամային խողովակներում և աղեստամոքսային համակարգում՝ բարձր լիպոֆիլության շնորհիվ, այդ պատճառով դրա կիսատրոհման պարբերականությունը երկարատև է, և երիկամային անբավարարությամբ տառապող մարդկանց մոտ այն չի կուտակվում երիկամներում՝ կղանքի միջոցով արտազատման շնորհիվ[39][54]։ Դոքսիցիկլին-մետաղական իոնային կոմպլեքսները կայուն չեն թթվային pH-ի պայմաններում, այդ պատճառով աբսորբցիայի համար ավելի մեծ քանակությամբ դոքսիցիկլին է ներմուծվում դեպի 12-մատնյա աղի՝ համեմատած ավելի վաղ տետրացիկլինային միացությունների հետ։ Բացի դրանից, սնունդը ավելի քիչ ազդեցություն է թողնում ներծծման վրա, քան դոքսիցիկլինի շիճուկային կոնցենտրացիայով ավելի վաղ դեղամիջոցների ներծծման վրա, որը մոտ 20 %-ով նվազում է փորձարարական սննդի ընդունման ժամանակ՝ համեմատած տետրացիկլինի համար 50 %-ի հետ[55]։
Դոքսիցիկլինը օժտված է ազդեցության լայն սպեկտրով, այն արգելակում է բակտերիալ սպիտակուցների սինթեզը ռիբոսոմային 30S ենթամիավորի հետ, որը հանդիպում է միայն մանրէներում[40][54]։ Այն կանխում է տրանսպորտային ՌՆԹ-ի կապը ինֆորմացիոն ՌՆԹ-ի հետ ռիբոսոմային ենթամիավորի վրա, իսկ դա վկայում է այն մասին, որ ամինաթթուները չեն կարող միանալ պոլիպեպտիդային շղթաներին, և նոր սպիտակուցներ չեն կարող սինթեզվել։ Դա կանգնեցնում է մանրէների աճը՝ տրամադրելով իմունային համակարգին ժամանակահատված՝ մանրէների ոչնչացման և հեռացման համար[56]։
Տեղեկացվում է, որ ժամկետն անց տետրացիկլինները և pH-ի 2-ից ցածր տիրույթում գտնվող տետրացիկլինները նեֆրոտոքսիկ են՝ անհիդրո-4 էպիտետրացիկլին տարալուծման արգասիքի առաջացման շնորհիվ[57][58], որը հարուցվել է Ֆանկոնի համախտանիշի հետևանքով[59]։ Դոքսիցիկլինի դեպքոմ C-6-ում հիդրօքսիլ խմբի բացակայությունը կանխում է նեֆրոտոքսիկ միացության առաջացումը։ Այնուամենայնիվ[58], տետրացիկլինները և դոքսիցիկլինը անհրաժեշտ է զգուշությամբ կիրառել երիկամների ախտահարումներով մարդկանց կողմից, քանի որ դրանք կարող են խորացնել ազոտարյունությունը կատաբոլիկ պրոցեսների պատճառով[59]։
Երկրորդ համաշխարհային պատերազմի ժամանակ՝ մանրէային ինֆեկցիաների բուժման մեջ պենիցիլինի հեղաշրջումից հետո, շատ քիմիական կազմակերպություններ զբաղվել են հակաբիոտիկների որոնմամբ՝ կենսահետախույզման օգնությամբ։ Ամերիկյան Ցիանամիդը դասվել է դրանց շարքին, և 1940 թվականի վերջին քիմիկոսները հայտնաբերել են քլորտետրացիկլինը՝ տետրացիկլինների դասի առաջին ներկայացուցիչը[60]։ Շուտով՝ դրանից հետո, Ֆայզերի գիտնականները հայտնաբերել են տերամիցինը, որը հետագայում շուկայահանվել է։ Երկու միացություններն էլ, ինչպես և պենիցիլինը, բնական միջոցներ են համարվել, և ենթադրվում էր, որ բնությունը կատարելագործել է դրանց, և հետագա քիմիական փոփոխությունները կարող են միայն նվազեցնել դրանց արդյունավետությունը։ Ֆայզերի գիտնականները Լոյդ Կոնովերի ղեկավարության ներքո մոդիֆիկացնում էին տվյալ միացությունները, ինչը նպաստեց առաջին կիսասինթետիկ հակաբիոտիկի՝ տետրացիկլինի ստեղծմանը։ Չարլի Ստիվենսի խումբը Ֆայզերում աշխատել է այլ խառնուրդների հետ և ստեղծել է զգալի բարելավված կայունությամբ և դեղաբանական ակտիվությամբ օժտված դոքսիցիկլին։ Այն կլինիկորեն մշակվել է 1960 թվականին և հաստատվել է Դեղերի և սննդի վարչության կողմից (1967 թվականին)[60]։
Քանի որ դրա արտոնագրի լրացման ժամկետը մոտենում էր 1970-ական թվականներին, արտոնագիրը դարձավ Ֆայզերի[61] և Միջազգային Ռեկտիֆերի միջև դատական հետաքննության առարկան, որը չէր կարգավորվել մինչև 1983թվականը. այդ ժամանակաշրջանում այն համարվել է ԱՄՆ-ի պատմության ամենախոշոր դատական պրոցեսը[62]։ Խախտումների դիմաց տուգանքը վճարելու փոխարեն՝ Ֆայզերը իր վրա վերցրեց Միջազգային Ռեկտիֆերի մասնաճյուղի, Րեյչելի լաբորատորիայի անասնաբուժական և սննդային հավելումների աշխատանքները[62]։
2013 թվականի հունվարին Դեղերի և սննդի վարչությունը տեղեկացրել է դոքսիցիկլինի որոշ ձևերի անբավարարության մասին, «որոնք առաջ են եկել բարձր պահանջարկի և արտադրական խնդիրների պատճառով»[63]։ Ներգրավված կազմակերպությունների մեջ են մտել ջեներիկների անանուն խոշոր արտադրողը, որը դադարեցրել է արտադրությունը 2013 թվականի փետրվարին, Թևան (որը դադարեցրել է արտադրությունը 2013 թվականի մայիսին), Միլանը, Ակտավիսը և Հիկմա Ֆարմասյութիքալսը[64][65]։ Անբավարարությունը զարգացավ հատկապես շատ վատ ժամանակաշրջանում, քանի որ միևնույն ժամանակ նկատվում էր այլընտրանքային հակաբիոտիկ՝ տետրացիկլինի անբավարարություն[66]։ Միացյալ Նահանգներում դոքսիցիկլինի շուկայական գինը կտրուկ բարձրացավ 2013 թվականին և 2014 թվականի սկզբին (20-1800 ԱՄՆ $՝ 500 դեղահատանոց շշի համար)[67][68][69], այնուհետև նորից նվազեց[70][71]։
Դոքսիցիկլինը ամբողջ աշխարհում բաց է թողնվում շատ առևտրային անվանումների տակ[72]։ Դոքսիցիկլինը հանդիսանում է ջեներիկ (վերարտադրված) դեղամիջոց, և, որպես կանոն, թանկարժեք չէ[1][9]։ Մեծածախ գինը կազմում է 0,01-0,04 ԱՄՆ $՝ մեկ դեղահատի համար[10]։
Դոքսիցիկլինը սուբհակամիկրոբային դեղաչափերով համարվում է մատրիքս մետալոպրոտեինազի արգելակիչը և այդ նպատակով կիրառվում է տարբեր փորձարարական համակարգերում, օրինակ կրկնվող հետադարձ եղջերենու էրոզիայի բուժման համար[73]։
Դոքսիցիկլինը արդյունավետորեն կիրառվել է լիմֆանգիոլեոմիոմատոզով մեկ պացիենտի և այլ առաջադիմող և մահացու հիվանդությունների բուժման համար[74]։ Նաև ցուցված է սրտի հիպերտրոֆիայի (մկների) ժամանակ, որը համարվում է երկարատև զարկերակային գերճնշման մահացու հետևանք[75]։ Թոքերի քրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդության ժամանակ, կայուն ախտանիշներով պացիենտների մոտ, դոքսիցիկլինը լավացնում է թոքերի ֆունկցիաները[76]։
Դոքսիցիկլինը նաև կիրառվում է "tet-on"-ում (դոքսիցիկլինի կողմից ակտիվացրած գենի էքսպրեսիա) և "tet-off"-ում (դոքսիցիկլինով ապակտիվացված գեների էքսպրեսիա), տետրացիկլինով կարգավորվող տրանսկրիպցիայի ակտիվացումը՝ բջջային կուլտուրաներում և օրգանիզմներում տրանսգեների էքսպրեսիայի կարգավորման համար[77]։ Դոքսիցիկլինը տվյալ նպատակի համար ավելի կայուն է, քան տետրացիկլինը[77]։
Այլ փորձարարական առդիրներին են դասվում՝
Դոքսիցիկլինը և տետրացիկլինի խմբի այլ հակաբիոտիկները հետազոտական ռեակտիվների տեսքով հաճախ կիրառվում են in vitro և in vivo կենսաբժշկական հետազոտական փորձարկումներում՝ մանրէների կիրառմամբ, ինչպես նաև էուկարիոտիկ բջիջների և սպիտակուցի էքսպրեսիան դրդող համակարգերով օրգանիզմների վրա՝ տետրացիկլինով կարգավորվող տրանսկրիպցիոն ակտիվացման կիրառմամբ։ Տետրացիկլինների հակամանրէային ակտիվության ազդեցության մեխանիզմը հիմնված է մանրէներում սպիտակուցի փոխհաղորդման խանգարման վրա, ինչը արգելակում է մանրէների աճն ու վերականգնումը, սակայն սպիտակուցի փոխհաղորդումը խանգարվում է նաև էուկարիոտիկ միտոքոնդրիումներում՝ նպաստելով նյութափոխանակության խանգարմանը և ազդեցություններին, որոնք կարող են խառնել փորձարարական արդյունքները[87][88]։ Դոքսիցիկլինը կարող է օժտված լինել հակաքաղցկեղային ակտիվությամբ[89]։
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.