From Wikipedia, the free encyclopedia
Գոշեի հիվանդություն (/ɡoʊˈʃeɪ/, Gaucher disease - GD) գենետիկ խանգարում, որի ժամանակ գլյուկոցերեբրոզիդը (սֆինգոլիպիդ է, որը նաև հայտնի է որպես գլյուկոզիլցերամիդ) կուտակվում է բջիջներում և որոշ օրգաններում։ Խանգարումը բնութագրվում է կապտուկներով, հոգնածությամբ, սակավարյունությամբ, արյան մեջ թրոմբոցիտների ցածր քանակով, լյարդի և փայծաղի մեծացմամբ։ Հիվանդությունը պայմանավորված է գլյուկոցերեբրոզիդազա ֆերմենտի ժառանգական անբավարարությամբ, որը մասնակցում է գլյուկոցերեբրոզիդի նյութափոխանակության գործընթացին։ Ֆերմենտի բացակայության կամ թերարտադրության հետևանքով գլյուկոցերեբրոզիդը կուտակվում է արյան սպիտակ բջիջներում և հատկապես մակրոֆագերում (միակորիզ լեյկոցիտներում)։ Գլյուկոցերեբրոզիդը կարող է կուտակվել փայծաղում, լյարդում, երիկամներում, թոքերում, ուղեղում և ոսկրածուծում։
Գոշեի հիվանդություն | |
---|---|
Տեսակ | հազվագյուտ հիվանդություն և հիվանդության կարգ |
Բժշկական մասնագիտություն | էնդոկրինոլոգիա և նյարդաբանություն[1] |
Անվանվել է | Philippe Gaucher? |
Gaucher's disease Վիքիպահեստում |
Հիվանդության դրսևորումներ են հանդիսանում փայծաղի և լյարդի մեծացումը, լյարդային անբավարարությունը, կմախքի զարգացման խանգարումները կամ ոսկրային ախտահարումները, որոնք երբեմն ցավոտ են լինում, նյարդաբանական ծանր բարդությունները, ավշային հանգույցների և (երբեմն) հարակից հոդերի այտուցվածությունը, ընդլայնված որովայնը, մաշկի շագանակագույն երանգը, ծանր անեմիան, թրոմբոցիտոպենիան և դեղին ճարպային կուտակումներն աչքի սպիտակուցի վրա (սկլերա)։ Հիվանդությամբ տառապող անձինք ավելի հակված են վարակի։ Գոշեի հիվանդության որոշ ձևեր կարող են բուժվել ֆերմենտային փոխարինող թերապիայի միջոցով։
Հիվանդությունը պայմանավորված է GBA գենի ռեցեսիվ մուտացիայով, որը գտնվում է 1-ին քրոմոսոմում։ Հիվանդանում են և՛ աղջիկները, և՛ տղաները։ ԱՄՆ-ում ամեն 100-ից մոտ մեկը Գաուշեի հիվանդության կրողն է։ Աշկենազի հրեաների շրջանում փոխանցման մակարդակը կազմում է 8,9%, մինչդեռ գենի ծնելիությունը 450-ից 1-ն է[2]։
Գոշեի հիվանդությունը լիզոսոմալ կուտակային հիվանդություններից ամենատարածվածն է[3]։ Դա սֆինգոլիպիդոզի ձև է (լիզոսոմային կուտակային հիվանդությունների ենթախումբ), քանի որ այն առաջանում է սֆինգոլիպիդների նյութափոխանակության խանգարման պատճառով[4]։
Հիվանդությունը կոչվել է ֆրանսիացի բժիշկ Ֆիլիպ Գոշեի պատվին, ով 1882 թվականին նկարագրել է այն[5]։
Գոշերի հիվանդության 3 տեսակները ժառանգվում են աուտոսոմ ռեցեսիվ կերպով։ Եթե 2 ծնողներն էլ հիվանդության կրղներն են, ապա հիվանդ երեխա ծնվելու հավանականությունը կազմում է 25%։
Յուրաքանչյուր տեսակ կապված է որոշակի մուտացիաների հետ։ Ընդհանուր առմամբ գոյություն ունեն GBA գենի մոտ 80 մուտացիաներ, որոնք խմբավորվում են այդ 3 տեսակներում[7]։
Հիվանդությունը առաջանում է առաջին քրոմոսոմում տեղակայված (1q22) լիզոսոմային գլյուկոցերեբրոզիդազը կոդավորող (նաև հայտնի է որպես բետա-գլյուկոզիդազ) գենի դեֆեկտի պատճառով։ Ֆերմենտը 55,6 կիլոդալտոն, 497 ամինաթթվի երկարությամբ սպիտակուց է, որը կատալիզում է գլյուկոցերեբրոզիդի քայքայումը, որը հանդիսանում է արյան կարմիր և սպիտակ բջիջների բջջաթաղանթի բաղադրամաս։ Գոշի հիվանդության դեպքում ֆերմենտը չի կարողանում լիովին իրականացնել իր գործառույթը և կուտակվում է բջիջներում։ Մակրոֆագերը, որոնք պատաասխանատու են այս բջիջների մաքրման համար, չեն կարողանում վերացնել թափոնները, կուտակվում են վերածվում «գոշի բջիջների», որոնք հայտնաբերվում են լուսային մանրադիտակի տակ՝ ունենալով ճմռթված թղթի տեսք[4]։
Նեյրոտոքսիկության ճշգրիտ մեխանիզմը պարզված չէ, բայց ենթադրվում է, որ այն հանդիսանում է գլյուկոզիլսֆինգոզինի նկատմամբ ռեակցիա[4]։
GBA (բետա-գլյուկոզիդազ) գենի տարբեր մուտացիաները որոշում են ֆերմենտի մնացած ակտիվությունը։ I տիպում կա ֆերմենտի որոշակի մնացորդային ակտիվություն, ինչը բացատրում է այս տեսակի մոտ նյարդապաթոլոգիայի բացակայությունը[4]։ Թեև կա որոշակի հարաբերակցություն գենոտիպի և ֆենոտիպի միջև, ո՛չ կուտակված լիպիդների քանակը, ո՛չ էլ ֆերմենտների մնացորդային ակտիվությունը լավ չեն փոխկապակցվում հիվանդության ախտանիշների հետ[12]։ Այս հանգամանքը պահանջում է այլընտրանքային բացատրություններ՝ հաշվի առնելով հիվանդության ախտանիշները, այդ թվում՝
Թթվային բետա-գլյուկոզիդազի որոշակի մուտացիաների դեպքում հետերոզիգոտները ունենում են Պարկինսոնի հիվանդության զարգացման մոտ հինգ անգամ ավելի մեծ ռիսկ[18][19]։
Ուռուցքներից մեծ է միելոմայի ռիսկը[20][21][22]։ Ենթադրվում է, որ սա պայմանավորված է գլյուկոզիլցերամիդի կուտակմամբ[23]։
Բորբոքային պրոցեսների դերը Գոշի հիվանդության դեպքում վատ է պարզաբանված։ Այնուամենայնիվ, հայտնի է, որ սֆինգոլիպիդները մասնակցում են բորբոքմանը և ապոպտոզին, իսկ մակրոֆագների ակտիվացման մարկերները բարձրանում են Գոշի հիվանդությամբ տառապող մարդկանց մոտ։ Այս մարկերները ներառում են անգիոտենզին փոխակերպող ֆերմենտը, կաթեպսին S-ը, խիտոտրիոզիդազը և CCL18-ը արյան պլազմայում և ուռուցքային նեկրոզային ալֆա գործոնը փայծաղի Գոշեի բջիջներում[4]։
Գոշեի հիվանդությունը ախտորոշվում է ընդհանուր կլինիկական պատկերի հիման վրա։ Նախնական լաբորատոր հետազոտության մեջ պետք է ընդգրկվի ֆերմենտային հետազոտությունը։ Ֆերմենտի միջին նորմալ ակտիվության 15%-ից ցածրը համարվում է ախտորոշիչ դրական արդյունք։ Ֆերմենտի մակարդակի նվազումը հաճախ հաստատվում է գենետիկական թեստավորման միջոցով։ Ախտորոշումը հաստատելու համար երբեմն անհրաժեշտ է պարզել բետա-գլյուկոզիդազ գենի հաջորդականությունը։ Նախածննդյան ախտորոշումը հասանելի է և օգտակար է, երբ առկա է գենետիկ ռիսկի հայտնի գործոն[24]։
Ախտորոշումը կարող է ենթադրվել նաև կենսաքիմիական անոմալիաների հայտնաբերմամբ, ինչպիսիք են հիմային ֆոսֆատազի բարձր մակարդակը, անգիոտենզին փոխակերպող ֆերմենտը և իմունոգլոբուլինի մակարդակները, կամ բջիջների վերլուծության միջոցով, որը ցույց է տալիս «ծալքավոր թուղթ» ցիտոպլազմը և գլիկոլիպիդներով հագեցած մակրոֆագերը։
Որոշ լիզոսոմային ֆերմենտներ բարձրացված են, այդ թվում՝ թթու ֆոսֆատազի, հեքսոսամինիդազի և մարդու խիտինազը՝ խիտոտրիոսիդազը։ Այս վերջին ֆերմենտը ապացուցել է, որ շատ օգտակար է Գոշեի հիվանդության ակտիվության մոնիտորինգի համար, քանի որ ի պատասխան բուժման կարող է արտացոլել հիվանդության ծանրությունը[25]։
Գոշեի հիվանդությունը (GD) ունի երեք ընդհանուր կլինիկական ենթատեսակ։ Այս ենթատեսակները ենթարկվել են որոշակի քննադատության, քանի որ հաշվի չեն առնվել ախտանիշների ամբողջ սպեկտրը (ֆենոտիպերը)։ Առաջանում են նաև բարդ հետերոզիգոտ տարատեսակներ, որոնք զգալիորեն մեծացնում են հիվանդության ընթացքի կանխատեսման բարդությունը[26][27][28]։
Գոշեի հիվանդության I տիպը (ոչ նեյրոպաթիկ) հիվանդության ամենատարածված և ամենաթեթև ձևն է։ Ախտանիշները կարող են սկսվել վաղ տարիքում կամ հասուն տարիքում, և հիմնականում առաջանում է լյարդի, փայծաղի մեծացում և ոսկորների ախտահարում։ Ընդլայնված լյարդը և խիստ մեծացած փայծաղը (միասին հեպատոսպլենոմեգալիա) տարածված ախտանիշներ են։ Մեծ է փայծաղի պատռման վտանգը կարող է լրացուցիչ բարդությունների պատճառ դառնալ։ Սպլենոմեգալիան և ոսկրածուծի ախտահարումը կարող են անեմիայի, թրոմբոցիտոպենիայի և լեյկոպենիայի առաջացման պատճառ դառնալ։ Նյարդային համակարգի ախտաբանական փոփոխությունները քիչ են հանդիպում, բայց կարող են առաջանալ թոքերի և, հազվադեպ, երիկամային անբավարարություն։ Այս խմբի հիվանդները սովորաբար հեշտությամբ կապտում են (թրոմբոցիտների ցածր մակարդակի պատճառով) և զգում են հոգնածություն էրիթրոցիտների ցածր քանակի պատճառով։ Կախված հիվանդության սկզբից և ծանրության աստիճանից՝ I տիպի հիվանդները կարող են ապրել մինչև չափահաս տարիք։ Ախտանիշների շրջանակը և ընթացքը կարող է տարբեր լինել տարբեր հիվանդների միջև[4]։
Գոշեի հիվանդության 2-րդ տիպը սովորաբար սկսվում է ծննդյան օրվանից վեց ամսվա ընթացքում։ Ախտանիշներն են լյարդի և փայծաղի մեծացումը, ուղեղի առաջադիմող ախտահարումը, աչքերի շարժման խանգարումները, սպազմը, վերջույթների դժվարաշարժությունը, ծամելու և կուլ տալու կարողության վատացումը։ Տուժած երեխաները սովորաբար մահանում են երկու տարեկանում։
Գոշեի հիվանդության III տիպը (քրոնիկ նեյրոպաթիա) կարող է սկսվել մանկության կամ նույնիսկ հասուն տարիքում։ Այն բնութագրվում է դանդաղ առաջադիմող, բայց ավելի մեղմ նյարդաբանական ախտանիշներով՝ համեմատած II տիպի տարբերակի հետ։ Հիմնական ախտանշաններն են փայծաղի և/կամ լյարդի մեծացումը, կմախքի անկանոնությունները, աչքի շարժման խանգարումները, արյան համակարգի փոփոխությունները, ներառյալ անեմիան և շնչառական խնդիրները։ Հիվանդները հաճախ ապրում են մինչև վաղ պատանեկության և հասուն տարիքը[29]։
I և III տիպի Գոշեի հիվանդությամբ տառապողների մեծամասնության մոտ ֆերմենտային փոխարինող բուժումը ներերակային ռեկոմբինանտ գլյուկոցերեբրոզիդազով կարող է նվազեցնել լյարդի և փայծաղի չափերը, նվազեցնել կմախքի անոմալիաները և վերացնել հիվանդության այլ դրսևորումները[17][30]։ Այս բուժումը մեկ անձի համար տարեկան արժե մոտ 200,000 ԱՄՆ դոլար և պետք է շարունակվի ողջ կյանքի ընթացքում։ Հիվանդության հազվադեպությունը խանգարում է դեղաչափի ճշգրիտ ուսումնասիրման գործընթացին և հակասություններ են առաջանում օպտիմալ դեղաչափի և դեղաչափման հաճախականության շուրջ[8]։
Գոշեի հիվանդության համար առաջին դեղամիջոցը ալգլյուցերազն էր (Ceredase), որը գլյուկոցերեբրոզիդազի տարբերակն էր, որը հավաքվել էր մարդու ընկերքի հյուսվածքից և այնուհետև փոփոխվել ֆերմենտներով։ Այն հաստատվել է FDA-ի կողմից 1991թ.-ին և հանվել է շուկայից, քանի որ ստեղծվել են կիրառման համար ավելի նախընտրելի ռեկոմբինանտ պատրաստուկները, որոնց դեպքում չեն կիրառվում ընկերքի բջիջները, ֆերմենտի կառուցվածքի հետ փոփոխությունները ավելի հազվադեպ են հանդիպում և ավելի քիչ ծախսատար են[31][32][33][34]։
Հասանելի ռեկոմբինանտ գլյուկոցերեբրոզիդազաներ են[17]՝
Միգլուստատը փոքր մոլեկուլ է, որը կիրառվում է պերօրալ կերպով և առաջին անգամ հաստատվել է Գոշեի հիվանդության համար Եվրոպայում 2002 թվականին։ Այն գործում է՝ կանխելով գլյուկոցերեբրոզիդի ձևավորումը, որը կուտակվում և վնասում է բջիջները։ Այս մոտեցումը կոչվում է սուբստրատի կրճատման թերապիա[37][38]։
Էլիգլուտատը (Cerdelga) (հաստատված է 2014 թվականին) նույնպես փոքր մոլեկուլ է։ Ենթադրվում է, որ միացությունն առաջացնում է գլյուկոզիլցերամիդ սինթազայի արգելակում[39]։
Գոշեի ազգային հիմնադրամը (Միացյալ Նահանգներ) նշում է, որ հիվանդությունը ունենում է 20,000 կենդանի ծնվածներից յուրաքանչյուր մեկը։ ԱՄՆ-ի ընդհանուր բնակչության 100-ից մոտ մեկը I տիպի Գոշեի հիվանդության կրողն է։ Հրեաների շրջանում կրողների թիվը զգալիորեն ավելի բարձր է՝ մոտավորապես 15-ից մեկը։
Գոշեի հիվանդության II տիպը առանձնահատուկ նախապատվություն չի տալիս որևէ էթնիկ խմբի։
III տիպի Գոշեի հիվանդությունը հատկապես տարածված է հյուսիսային Շվեդիայի Նորբոտեն շրջանի բնակչության շրջանում[40][41][42]։
Հիվանդությունն առաջին անգամ ճանաչվել է ֆրանսիացի բժիշկ Ֆիլիպ Գոշեի կողմից, ով ի սկզբանե նկարագրել է այն 1882 թվականին։ 1902 թվականին նրա ժառանգական տեսությունը հայտնաբերեց Նաթան Բրիլը։ Հիվանդության հետ կապված նյարդաբանական ախտահարումները հայտնաբերվել են 1920-ականներին, իսկ հիվանդության կենսաքիմիական հիմքերը պարզաբանվել են 1960-ականներին Ռոսկո Բրեյդիի կողմից։ Հիվանդության առաջին արդյունավետ բուժումը՝ ալգլյուցերազա դեղամիջոցը (Ceredase), հաստատվել է FDA-ի կողմից 1991թ. ապրիլին։ Բարելավված դեղամիջոցը՝ իմգլյուցերազը (Cerezyme), հաստատվել է FDA-ի կողմից 1994 թվականի մայիսին և փոխարինել է Ceredase-ի օգտագործումը[4][5][43]։
Հոկտեմբերը ԱՄՆ-ում Գոշեի հիվանդության իրազեկման ազգային ամիսն է։
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.