Lamivudin

A lamivudin eredetileg HIV-1 vírus ellen kifejlesztett gyógyszerhatóanyag. 1991-ben fedezték fel. Később kiderült, hogy – kisebb adagban – gyógyítja hepatitisz B(en) vírus (HBV) okozta betegséget.

Lamivudin
IUPAC-név	4-amino-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolán-5-il)pirimidin-2(1H)-on
Kémiai azonosítók
CAS-szám	134678-17-4
PubChem	60825
ChemSpider	54812
DrugBank	DB00709
ChEBI	63577
RTECS szám	UW7361333
ATC kód	J05AF05
Gyógyszer szabadnév	Lamivudine
Gyógyszerkönyvi név	Lamivudinum
SMILES OCC1SCC(O1)N2C=CC(N)=NC(=O)2
InChI 1S/C8H11N3O3S/c9-5-1-2-11(8(13)10-5)6-4-15-7(3-12)14-6/h1-2,6-7,12H,3-4H2,(H2,9,10,13)/t6-,7+/m0/s1
Beilstein	5480511
ChEMBL	141
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet	C8H11N3O3S
Moláris tömeg	229,26 g/mol
Megjelenés	fehér, szilárd
Olvadáspont	161 °C
Oldhatóság (vízben)	46 mg/ml
Oldhatóság (DMSO)	46 mg/ml
Oldószerei	rosszul oldódik metil- és etil-alkoholban
Megoszlási hányados	−0,71 oktanol/víz
Farmakokinetikai adatok
Biohasznosíthatóság	80–85%
Metabolizmus	kismértékű máj metabolizmus (5–10%)
Biológiai felezési idő	5–7 óra[1]
Fehérjekötés	< 36%
Kiválasztás	vese, legnagyobbrészt változatlanul, kis részben transz-szulfoxid metabolit[2] formájában.
Terápiás előírások
Alkalmazás	orális, intravénás
Veszélyek
EU osztályozás	Xi
R mondatok	R36/37/38
S mondatok	S26 S36
Rokon vegyületek
Rokon vegyületek	Zalcitabin(en)
Ha másként nem jelöljük, az adatok az anyag standardállapotára (100 kPa) és 25 °C-os hőmérsékletre vonatkoznak.

A lamivudin csökkenti a HIV-vírus mennyiségét a vérben, de – a hepatitis B-vel ellentétben – teljesen nem gyógyítja meg a betegséget, és nem képes megakadályozni annak továbbadását sem. Alkalmazható viszont zidovudin-rezisztens HIV-vírusok ellen is.

A vírusellenes hatáson kívül a lamivudin növeli a CD4(en)-sejtek számát a vérben, ezzel erősíti a szervezet immunrendszerét.

Működésmód

A reverz transzkriptáz enzim működését gátló gyógyszerhatóanyag. Ezt az enzimet használják a retrovírusok, hogy saját genetikai anyagukat beépítsék a gazdaszervezetbe.

A lamivudin a citidin didezoxi-analógjának^[3] (-) enantiomerje (NRTI, azaz nukleozid-analóg reverz transzkriptáz gátló(en)). A citidin az RNS ill. a DNS négyféle nukleotidjának egyike. A sejtbe jutva a lamivudin foszforizálódik, és 3TC-TP^[4] alakban fejti ki a hatását.

A hepatitisz-B nem retrovírus, bár vannak hasonló tulajdonságai, többek között reverz transzkriptáz enzimet használ a szaporodáshoz. A lamivudin kompetitív módon gátolja a hepatitisz B DNS polimeráz enzimet(en) (HBV-DNS). Ha beépül a DNS-be, láncterminátorként hat, és megakadályozza a lánc teljes kiépülését.^[5]

A hepatitis B kezelése

A jelenlegi orvosi protokoll szerint a lamivudin a másodlagosan választandó gyógyszer hepatitisz B ellen valamelyik pegilált(en) interferon (peginterferon, ma elsősorban a peginterferon alfa-2a(en)) után,^[6] bár újabb vélemények az entekavirt(en) és a tenofovirt(en) javasolják elsődleges szerként.^[7]

A hepatitisz B vírus rezisztenssé válhat a lamivudin ellen; ilyenkor a harmadlagos adefovir(en) dipivoxilra^[8] kell váltani.

Randomizált, kontrollált tanulmányok szerint az egy évig tartó lamivudinkezelés hatására közel az összes (98%) betegnél kimutatható volt a HBV-DNS szintjének csökkenése. A betegek közel 50%-ában a HBV-DNS eltűnt a vérből a kezelés alatt, és hasonló arányban normalizálódott a glutamát-piruvát-transzamináz(en) (GPT) enzim szintje is. E két enzim, valamint a hepatitis B korai antigén(en) (HBeAg) vérbeli szintjével követhető a betegség lefolyása.

A lamivudin biztonságos és nagyon jól tolerálható, alig fordul elő mellékhatás. Többéves kezelést is jól viselnek a betegek. A kezelés felfüggesztését követően azonban a betegség gyakran reaktiválódik. Esetenként jelentős fellángolás is előfordul, amely májelégtelenséghez vezethet.

A lamivudinkezelés legfontosabb hosszú távú következménye a rezisztens mutánsok megjelenése. Egyéves kezelés után 15–20%, két év után körülbelül 38%, hároméves kezelésnél a betegek 50%-ában várható, míg négy év után már 67% a rezisztens esetek aránya. A legfontosabb mutáció a vírus reverz transzkriptáz génjének YMDD-vel jelölt szekvenciájában a metionin cserélődése valinra vagy izoleucinra. A kezelés során észlelt HBV-DNS-szint egy nagyságrendnyi emelkedése már a mutáns megjelenését vetíti előre.

A lamivudinrezisztens mutáns megjelenésekor a betegség újra aktiválódik, megemelkedik a hepatitis B-vírus virulenciáját jelző HBV-DNS-szint és a GPT-aktivitás is. A mutáns lassabban szaporodik, mint a vad típus és ezért a betegség súlyosbodása is lassúbb. A mutáns megjelenésekor a kezelés módosítása javasolható a már említett adefovir-dipivoxilre. A reaktiválódás a lamivudinrezisztens mutánsok esetén nagyon jelentős is lehet, emiatt korai felismerésére kell törekedni.

Különösen fontos a lamivudin alkalmazása májzsugor miatti májtranszplantáció előtti periódusban, ha a beteg HBV-DNS-pozitivitása virulenciát igazol. A kezeléssel a transzplantáció utáni reaktivációt is csökkenteni lehet. Az antivirális terápiát a transzplantáció után is folytatni kell, de ekkor már HBV-immunglobulinnal(en) (HBIg) kell kombinálni.

Mellékhatások

A leggyakoribb mellékhatások: fejfájás, hányinger, kimerültség, orrfolyás, rossz közérzet, hasmenés, köhögés.

A legsúlyosabb mellékhatás – a többi nukleozid-analóg gyógyszerhez hasonlóan – a tejsav-acidózis, mely a klinikai próbák során túlnyomórészt nőkben fordult elő. Az elhízottság, a májkárosodás, a cukorbetegség miatt kapott inzulin, és a huzamosabb időn át szedett nukleozid-analóg szerek fokozták a kockázatot. Az acidózis többnyire a kezelés elején, a HIV elleni nagyobb adag esetén fordult elő, hepatitis-B-kezelés közben ritkán.

A tejsav-acidózis súlyos, akár halálos következményekkel járhat, ezért ilyenkor fel kell függeszteni a kezelést.

A másik súlyos mellékhatás a hasnyálmirigy-gyulladás (pancreatitis), mely ugyancsak jóval gyakoribb volt azok között, akik huzamosabb ideig szedtek nukleozid-analóg szereket.

Hosszú idejű szedés után a csontok vérellátásának romlása, a csontszövetek részleges elhalása (oszteonekrózis(en)) következtében ízületi fájdalmak és merevség, nehéz mozgás alakulhat ki. A túlsúly, az alkohol, a gyulladások ellen szedett kortikoszteroidok(en) növelik e mellékhatás valószínűségét.

Gyógyszer-kölcsönhatás főleg olyan szerekkel fordulhat elő, melyek – a lamivudinhoz hasonlóan – a vesén keresztül ürülnek.

• tobramicin(en) – vesekárosodás fokozott veszélye
• valganciclovir(en) – erősíti a lamivudin hatását
• zalcitabin(en) – gyengíti a lamivudin hatását
• kladribinnel(en) történő együttadása nem javasolt, mert annak hatásvesztését okozhatja.

A tapasztalatok szerint többféle HIV-ellenes szer használata növeli a mellékhatásokat, viszont csökkenti az veszélyét annak, hogy a magzatra is átterjedjen a betegség.

Rákkeltő és a szaporodással kapcsolatos (mutagén, genotoxikus) mellékhatást az állatkíséletek során nem találtak még 80–120-szoros túladagoláskor sem, azt viszont kimutatták, hogy a lamivudin átjut a méhlepényen. A patkány anyatejében nagyobb koncentrációjú a lamivudin, mint a vérében, és ismert, hogy az emberi anyatejbe is átjut, ezért a szoptatás ellenjavallt.^[9]

Két évnél fiatalabb gyermeken nem vizsgálták a lamivudin hatását, és a 65 éven felüliek száma sem volt elegendő annak eldöntésére, hogy e korcsoportban alkalmazható-e a lamivudin.

A lamivudinnak más mellékhatásai is vannak, ezért folyamatos orvosi ellenőrzés mellett kell szedni. Fontos a rendszeres vérvizsgálat, mely sok mellékhatást kimutat (a vörös- vagy fehérvérsejtszám csökkenése, a májenzimek mennyiségi változása, stb.). A lamivudinnal együtt szedett gyógyszerek is okozhatnak mellékhatásokat; sokszor nehezen lehet megállapítani a mellékhatások okozóját. Elváltozásokat okoz a HIV előrehaladása és az immunrendszer gyengülése következtében elszenvedett fertőzések is. A gyógyszer kedvező hatásaként erősödhet is az immunrendszer, a kórokozók elleni küzdelme pedig gyulladásokat okozhat.

Adagolás

Hepatitisz-B ellen a szokásos napi adag 100 mg naponta egyszer, szájon át, tabletta vagy oldat formájában (a klinikai próbák nem mutattak különbséget a két forma között). 2–17 év között a napi adag 3 mg/tskg, feltéve, hogy a 100 mg-t nem lépi túl.

HIV ellen a szokásos adag naponta 2×150 mg. A napi adag egyszerre is bevehető. 3 hónapos kortól 12 éves korig: az ajánlott dózis naponta 2×4 mg/tskg, a napi maximum 300 mg lehet.

Vesekárosodásban az adag csökkentése szükséges. Az oldat formájú lamivudin a szokásostól eltérő adagolásra is alkalmas. A vizsgálatok szerint súlyos májkárosodás esetén sem szükséges az adag módosítása, de a betegek állapotát a szokásos módon rendszeresen ellenőrizni kell, mert kombinált antiretrovirális kezelés során nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkció-rendellenességek.

Nem ismert, hogy a 24-órás dialízisnek milyen hatása van a kezelésre.

Túladagolásra nincs speciális ellenszer. Feljegyeztek egy esetet, amikor valaki napi 6 g-ot vett be anélkül, hogy a vérvizsgálatok elváltozást mutattak volna nála.

Készítmények

A nemzetközi gyógyszerkereskedelemben számos készítmény hatóanyaga önállóan vagy kombinációban.^[10]

Magyarországon 2000 óta érhető el a lamivudin. E szócikk írásakor az alábbi készítmények vannak forgalomban:^[11]

• önállóan
  • Epivir 10 mg/ml belsőleges oldat
  • Epivir 150 mg filmtabletta
  • Epivir 300 mg filmtabletta
  • LAMIVUDIN SANDOZ 100 mg filmtabletta
  • LAMIVUDIN SANDOZ 150 mg filmtabletta
  • LAMIVUDINE HSPT 150 mg filmtabletta
  • LAMIVUDINE HSPT 300 mg filmtabletta
  • Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmtabletta
  • Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmtabletta
  • Zeffix 100 mg filmtabletta
  • Zeffix 5 mg/ml belsőleges oldat
• abakavirrel(en) kombinációban:
  • Kivexa 600 mg/300 mg filmtabletta
  • Trizivir filmtabletta
• zidovudinnel kombinációban:
  • Combivir 150 mg/300 mg filmtabletta
  • Lamivudine/Zidovudine Teva 150 mg/300 mg filmtabletta
  • LAZID 150 mg/300 mg filmtabletta