Loading AI tools
פרויקט מדעי בינלאומי מוויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
פרויקט גנום האדם (או פרויקט הגנום האנושי) היה מיזם מדעי בינלאומי שנועד לפענח את רצף זוגות הבסיסים המרכיבים את ה-DNA של האדם ושל חמישה אורגניזמי מודל[1][2], ולזהות ולמפות את כל הגנים בגנום האדם, מבחינה פיזקלית ופונקציונלית[3]. זהו המיזם הביולוגי השיתופי הגדול בהיסטוריה. המיזם תוכנן בשנת 1984 על ידי ממשלת ארצות הברית, והושק ב-1990 בהחלטת הקונגרס האמריקאי[3]. לפי החלטה זו, הוצב תאריך יעד של 15 שנה ותקציב של שלושה מיליארד דולר. סיום המיזם הוכרז מוקדם מתאריך היעד ב-14 באפריל 2003, ובתקציב מעט נמוך מהצפוי (שווה ערך של 2.7 מיליארד דולר ב-1990). התוצר הסופי של המיזם הוא מידע רצף של DNA (מחרוזות ארוכות של A, T, C, G), הזמין לציבור במאגר מידע[4]. פרסום גנום מלא של האדם, ללא כל חוסרים, התרחש רק בשנת 2021[5]. הכרזה רשמית על כך הייתה ב-31 במרץ 2022[6][7].
שם הגנום המלא נקרא T2T-CHM13 הוא מחליף את הגנום הנוכחי GRCh38.
מקור המימון העיקרי למיזם הוא ממשלת ארצות הברית, באמצעות המכונים הלאומיים לבריאות (NIH) ובוצע בקבוצות מחקר רבות מרחבי העולם, בעשרים אוניברסיטאות ומכוני מחקר בארצות הברית, בריטניה, יפן, צרפת, גרמניה וסין[3]. מימון נוסף למיזם התקבל מארגונים שונים ברחבי העולם, ובהן מכון סנגר. מיזם מקביל, חוץ ממשלתי, ביוזמת חברת Celera Genomics הושק בשנת 1998, והסתיים גם כן ב-2003 ובעשירית מהתקציב.
מטרתו המקורית של מיזם גנום האדם היה למפות את כל הנוקליאוטידים שנמצאים בגנום ייחוס הפלואידי, המכיל למעלה משלושה מיליארד נוקליאוטידים. הגנום של כל פרט הוא ייחודי; בפועל, מופו מספר פרטים שונים, והגנום שפורסם מציג מעין רצף ממוצע שלהם. לכן, התוצר הסופי הוא פסיפס של כמה אנשים ואינו מייצג אדם אחד ספציפי.
מאז פיתוח השיטות לריצוף DNA, מדענים שאפו לרצף את גנום האדם. בשנת 1979 הוגשה הצעה מטעם מדענים מאוניברסיטת סטנפורד ל-NIH, אך היא נשללה כי הייתה שאפתנית מידי. הדיונים שהובילו בסופו של דבר ליצירת המיזם החלו בשנת 1984[3]. בשלב זה, ה-NIH עדיין לא היה מעוניין להתחיל במיזם, אך הדיונים בקהילת המחקר המשיכו, כגון הצעתו של רנאטו דולבקו, שפרסם מאמר בכתב העת Science ב-1986 עם הצעה לרצף את כל הגנום האדם[8]. אחד מהמדענים, צ'ארלס דהליסי קידם בפועל את הרעיון במשרדי הממשלה, והציע תוכנית מפורטת לביצוע. לימים זכה במדליית האזרחות הנשיאותית, העיטור האזרחי השני בחשיבותו בארצות הברית על חלקו במיזם[9]. דהליסי התיידד עם הסנאטור פיט דומניצ'י, שסייע לו לקדם את התוכנית בצינורות הבירוקרטיים. דומניצ'י היה חבר בוועדת האנרגיה ומשאבי הטבע ובוועדת ההקצבות, ובשנת 1988 המיזם נכנס לתקציב. הקונגרס גם נרתם למימון המיזם, באמצעות הגדלת תקציב ה-NIH. כדי להוציא את המיזם מהכוח אל הפועל, הוקם המכון הלאומי לחקר הגנום האנושי.
מזכר הבנות שנחתם בשנת 1990 בין שני מקורות המימון המרכזיים, מחלקת האנרגיה של ארצות הברית וה-NIH קבע את מסגרת הזמנים של המיזם, לפיו יושקע תקציב של 3 מיליארד דולר, בתהליך שהיה צפוי להימשך 15 שנה. בעזרת שיתוף פעולה בינלאומי נרחב של מעבדות מכל רחבי העולם וההתקדמות בתחום הגנומיקה (בדגש על ניתוח רצפי), המיזם סיים את עבודתו מוקדם מהצפוי ובעלות נמוכה יותר של כ-2.7 מיליארד דולר (בהתייחס לאינפלציה, שווי של כ-5 מיליארד דולר ב-2018).
במהלך הפרויקט פותח פורמט BED.
בשנת 1988 התכנסה ועדה של האקדמיה הלאומית למדעים (ארצות הברית), וגיבשה מטרות ותוכניות מפורטות[10]. כדי לממש את המטרות, תוכננו סדרה של שלוש תוכניות חומש, שהוגדרו על ידי מחלקת האנרגיה של ארצות הברית וה-NIH. כל המטרות הושגו בתוך מסגרת הזמנים והתקציב, ויתר על כך, במהלך השנים נוספו מטרות נוספות שהושלמו גם כן, כגון גרסאות טיוטה של גנום העכבר והחולדה[11].
המטרות שהוגדרו לחמש השנים הראשונות[12]:
לאחר שלוש שנים, בשנת 1993, התגבשה תוכנית החומש השנייה, שנבנתה לאור ההתפתחויות הטכנולוגיות (שאפשרו סיום חלק מהמטרות מוקדם מהצפוי), והניסיון שנצבר מהעבודה על המיזם. שוב נפגשו אנשי מחלקת האנרגיה וה-NIH עם מדענים ואישי ציבור, ופרסמו תוכנית חומש חדשה לשנים 1993–1998[2]. בין ההתפתחויות הטכנולוגיות המרכזיות שהשפיעו על ההתקדמות ניתן למנות (א) פיתוח סוגי סמנים גנטיים נוספים, הניתנים לזיהוי על ידי PCR, (ב) פיתוח מערכות לשיבוט מולקולרי של מקטעי DNA ארוכים וכלים חישוביים כדי לחבר אותם וליצור מהם מפות פיזיקליות, (ג) הגדרות STS כיחידת מידה למיפוי פיזקלי, (ד) שיפור הטכנולוגיה ואוטומציה של תהליך הריצוף.
מטרות תוכנית החומש השנייה[13]:
מטרות תוכנית החומש השלישית[14]:
| תחום | מטרה | הישג בפועל | תאריך |
|---|---|---|---|
| מיפוי גנטי | רזולוציה של 2–5 cM (שש מאות - 1500 סמנים גנטיים) | רזולוציה של 1 cM (3000 סמנים גנטיים) | ספטמבר 1994 |
| מיפוי פיזיקלי | 30,000 STS | 52,000 STS | אוקטובר 1998 |
| ריצוף DNA | 95% מהאזורים מכילי הגנים באדם בדיוק של 99.99% | 99% מהאזורים מכילי הגנים באדם בדיוק של 99.99% | אפריל 2003 |
| יכולת ומחיר ריצוף | ריצוף 500 מגה בסיסים בשנה, במחיר של פחות מ-$0.25 לבסיס | רוצף יותר מ-1400 מגה בסיסים בשנה, בעלות הנמוכה מ-$0.09 לבסיס | נובמבר 2002 |
| שונות גנום האדם | מיפוי 100,000 SNP | מיפוי 3.7 מיליון SNP | פברואר 2003 |
| זיהוי גנים | זיהוי כלל ה-cDNA של האדם | 15,000 רצפי cDNA באורך מלא | מרץ 2003 |
| אורגניזמי מודל | השלמת ריצוף הגנום של אי קולי, שמר האפייה, סי אלגנס ותסיסנית המחקר | מלבד השלמת הריצוף של האורגניזמים הנ"ל, פורסמו גרסאות טיוטה ליצורים נוספים, ובהם העכבר והחולדה, תסיסנית ותולעת נימית נוספת | אפריל 2003 |
| ניתוח פונקציונלי | פיתוח שיטות למחקר גנומי | סינתזה רחבת היקף של אוליגונוקליאוטידים | 1994 |
| DNA מיקרואריי | 1996 | ||
| נוקאאוט גנטי בגנום איקריוטי (שמר) | 1999 | ||
| הרחבת שיטת two-hybrid למציאת קשר בין חלבונים | 2002 | ||
טיוטה ראשונה התפרסמה בשנת 2000, והוכרז בהודעה משותפת של נשיא ארצות הברית ביל קלינטון וראש ממשלת בריטניה טוני בלייר ב-26 ביוני[16]. המאמרים הנלווים פורסמו בפברואר 2001. במסגרת המיזם רק DNA אאכרומטי רוצף, המהווה כ-92.1% מגנום האדם. יתר ה-DNA ההטרוכרומטי, נמצא בעיקר בצנטרומרים ובטלמורים שלא רוצפו במיזם. אזורים אלו קשים יותר לריצוף, מכיוון ששיטת הריצוף התבססה על חלוקת הגנום למקטעים קצרים, ואזורים אלו מאופיינים במקטעים חוזרניים. הטיוטה הראשונה כיסתה למעלה מ-90% מהגנום, אך עם שגיאה אחת לכל אלף בסיסים ו-150,000 מרווחים, ורק 28% מהגנום היה מרוצף ברמת אמינות גבוהה[3]. טיוטה נוספת פורסמה ב-2003 אשר סימנה את סיום המיזם, אך הגנום עצמו טרם פוענח לחלוטין. בטיוטה זו היו פחות מ-400 מרווחים, ו-99% מהגנום היה בעל שגיאה אחת לכל 10,000 בסיסים[3]. בדיקת איכות לגרסה זו מצאה שעל אף שדווח על כיסוי של 99% של ה-DNA האאכרומטי בדיוק של 99.99%, בפועל למעלה מ-92% היה באיכות גבוהה מזו[17].
בשנת 2006 התפרסם רצף הכרומוזום האחרון, כרומוזום 1, הכרומוזום הגדול ביותר באדם[18]. טיוטת רצף הגנום המשיך להתעדכן עם השנים. בשנת 2009 פורסמה טיוטה נוספת שהכילה מעל 300 מרווחים, ובשנת 2015 נותרו עדיין 160 מרווחים. בשנת 2020 הוכרז על 79 מרווחים כבלתי פתורים, המהווים 5% מהגנום. חודשים ספורים לאחר מכן נעשה שימוש בטכנולוגית ריצוף חדשה, המאפשרת ריצוף מקטעים ארוכים, ולראשונה רוצף כרומוזום X מטלומר לטלומר. שאר הכרומוזומים גם רוצפו שוב בשיטה זו בשנת 2021 הושלם התהליך על כל הכרומוזומים, מלבד כרומוזום Y.
במרץ 2022 הושלם רשמית פענוח הגנום האנושי[19].
הרצפים זמינים לציבור הרחב במאגרי מידע במרשתת. ה-NCBI ומוסדות מקבילים מאירופה ומיפן אוגרים את כל המידע הרצפי שנצבר.
גופים נוספים יצרו כלים לשימוש במידע, כמו הדפדפן הגנומי של אוניברסיטת קליפורניה בסנטה קרוז ו-Ensembl שבאמצעותם ניתן להתבונן בנתונים בצורה ויזואלית, יחד עם ערוצי מידע נוספים ולבצע ניתוחים שונים.
גנום האדם מכיל כ-3.1 מיליארד זוגות בסיסים. כדי לאפשר ריצוף, חולק הגנום למקטעים באורך של כ-150,000 זוגות בסיסים. העבודה מכאן התייחסה לכל מקטע בנפרד: הוא הונדס לתוך BAC, שהם כרומוזומים מלאכותיים (ממקור חיידקי שעברו הנדסה גנטית). ה-BAC הוחדר לתוך חיידקים, שם עברו שכפול על ידי המערכת התאית. לאחר מכן ה-DNA הופק, ורוצף בשיטת ריצוף שוטגאן. יתרון השימוש בשיטה זו הוא שעל אף שלא ניתן לרצף מקטעי DNA ארוכים, בהכרח כל 150,000 הבסיסים הגיעו מאותו מקום בגנום, ולכן מיפויו בחלקים פשוט יותר. לשיטה זו קוראים ריצוף היררכי.
בביואינפורמטיקה, התהליך של זיהוי הגנים בתוך הגנום נקרא אנוטציית DNA. אנוטציה ידנית מדויקת יותר, אך גם איטית יותר. המיזם הפיק כמויות עצומות של מידע, ולכן פותחו כלים חישוביים לאנוטצייה. בשנת 2008 הוצגה שיטה לריצוף כלל ה-mRNA בתא, RNA-seq, המייצג את כל הגנים המבוטאים. עד להמצאת שיטה זו, האנוטציות התבססו על מאפיינים רצפיים שנמדדו בצורה ישירה ומדויקת. כיום האנוטצייה מתבססת על ריצוף עמוק בשיטת RNA-seq לזיהוי כלל התעתיקים בכל סוגי התאים האפשריים. ניסויים אלו חשפו שמעל ל-90% מהגנים באדם עוברים שחבור חליפי, כך שממרבית הגנים מיוצרים שני חלבונים (או יותר) שונים.
הגנום שפורסם לא מייצג את הגנום של אדם יחיד. זהו פסיפס של מספר תורמים אנונימיים, כולם ממוצא אירופאי. פסיפס זה מהווה את גנום הייחוס בו משתמשים המדענים.
ממצאים מרכזיים מפרסום תוצאות המיזם:
קרייג ונטר היה מדען ה-NIH בשנות ה-90 המוקדמות כאשר המיזם החל. בעקבות חילוקי דעות לגבי העלויות והשיטות, פרש ונטר מהמכון, והקים בשנת 1998 חברה בשם Celera Genomics, והציב מטרה לסיים לפני המיזם הציבורי, ובעשירית מהעלות (300 מיליון דולר). המיזם הפרטי הצליח להתקדם בקצב מהיר יותר מהמיזם הציבורי ובעלות נמוכה יותר מכיוון שהשתמשה בנתונים שפורסמו על ידי המיזם הציבורי.
סלרה השתמשו בשיטה הנקראת ריצוף גנום שלם בשיטת הריצוף שוטגאן. שיטה זו התבססה על יצירת מולקולת DNA ארוכות, קריאה של הקצוות הנמצאים במרחק ידוע זה מזה. שיטה זו כבר שימשה להרצפת גנומים של חיידקים שונים באורך של שישה מיליון זוגות בסיסים, המהווה רק אחוז קטן מכמות הבסיסים באדם.
סלרה הכריזה התחילה כי הם שואפים לרשום פטנט רק על 200–300 גנים, אך מאוחר יותר ביקשה הגנה על קניין רוחני של 100–300 "מבנים חשובים שאופיינו במלואם". בפועל הגישה החברה בקשת מקדימה לרשם הפטנטים של 6,500 גנים (או חלקי גנים). החברה הבטיחה לפרסם את ממצאיה בהתאם לתנאי הצהרת ברמודה משנת 1996, באמצעות פרסום מידע פעם בשנה (המיזם הציבורי עדכן את המאגרים על בסיס יומי), אך בניגוד למיזם הציבורי הם לא יאפשרו שימוש במידע.
המיזם הציבורי הזדרז לפרסם את טיוטת הגנום כדי להקדים את חברת סלרה. במרץ 2000, נשיא ארצות הברית ביל קלינטון וראש ממשלת בריטניה טוני בלייר קראו לחברות הפרטיות לאפשר למדענים גישה בלתי מותנית לממצאים[20]. ההצהרה גרמה לצניחת המנייה של סלרה, מה שגרר ירידה בנאסד"ק של תחום הביוטכנולוגיה. המגזר הביוטכנולוגי הפסיד שווי שוק של כ-50 מיליארד דולר בתוך 48 שעות מההצהרה. בסוף יוני הוכרז על פרסום הטיוטה של המיזם הציבורי, וב-7 ביולי 2000 פורסמה הטיוטה הציבורית הראשונה על ידי קבוצת הביואינפורמטיקה של הגנום ב-UCSC, ללא פירוט. בתוך 24 שעות הקהל הרחב הוריד מידע בנפח של 500 ג'יגה בתים.
בפברואר 2001 פרסם המיזם הציבורי ב-Nature פירוט על השיטות שבאמצעותן יצרו את הטיוטה והציעו ניתוח רצפי. במקביל, חברת סלרה פרסמה מידע אודות הטיוטה שלה באותו החודש בכתב העת Science[21]. ההודעה לעיתונות הכריזה ששני המיזמים הגיעו לקו הסיום יחדיו.
פענוח התוכן של גנום האדם בעל פוטנציאל להועיל בתחומים רבים, ובהם רפואה מולקולרית ואבולוציה של האדם. דוגמאות לתחומים בהם המיזם סייע: הבנת מחלות, אפיון גנטי של נגיפים המאפשר טיפול מתאים, זיהוי מוטציות האופייניות למחלות מסוימות, הנדסת תרופת וחיזוי מדויק יותר של יעילותן, זיהוי פלילי, דלק ביולוגי, חקלאות, גידול בעלי חיים, הנדסה ביולוגית, הערכת סיכונים, ביוארכאולוגיה, אנתרופולוגיה ואבולוציה (גנטיקה אבולוציונית).
פענוח הגנום מאפשר לגלות את הקשר בין רצף ה-DNA להסתברות לחלות במחלות רבות, כגון סרטן וסוכרת. עם פרסום המידע במיזם הציבורי, חברות פרטייות (Myraid Genteics, למשל) החלו להציע בדיקות גנטיות כדי לבדוק נשאות למגוון מחלות, כמו סרטן השד, מחלות דם, סיסטיק פיברוזיס, מחלות כבד ועוד.
רצף ה-DNA זמין לכל במרשתת, באתר ה-NCBI ובאתרים אירופאיים ויפניים מקבילים. מלבד אספקת המידע עצמו, המיזם הציבורי גם עודד פיתוח מגוון כלים ומאגרי מידע והנגשת המידע שנצבר. מי שמתעניין בגן מסוים, יכול לא רק לגשת דרך המרשתת לרצף עצמו, אלא גם לראות בקלות היכן הוא נמצא בגנום, דמיון לכלל הרצפים הידועים, באילו רקמות הגן מתבטא ובאיזו רמה, המבנה התלת־ממדי, קשרים שהוא יוצר עם חלבונים אחרים, מחלות בהם הוא מעורב ועוד, באמצעות כלים כמו הדפדפן הגנומי של אוניברסיטת קליפורניה בסנטה קרוז.
המיזם גם סלל דרך לתחומים נוספים, כגון חקלאות. לדוגמה, מחקר גנומי שהשווה בין חיטת הלחם ואם החיטה מאפשר להבין את תהליך הביות שעברה החיטה. פענוח הגנום מאפשר לדעת אילו גנים תרמו לתהליך, ואיך ניתן לשפר את התזונה והעמידות למחלות של החיטה.
שני המיזמים יצרו קבוצה של כ-20 תורמים, מתוכם נבחרו באקראי כמה פרטים ששימשו לריצוף. במיזם הציבורי, המידע נאסף בצורה של סמיות כפולה. התברר שה-DNA שמקורו באחד התורמים, שכונה RP11, גבר מבאפלו, ניו יורק, הוא המתאים ביותר מבחינה טכנית לעבודה במעבדה, ולכן רוב ה-DNA בגנום הייחוס (70%<) מקורו מ-RP11. שאר התורמים ששימשו למיזם הם עוד גבר ושתי נשים, ומקור ה-DNA הוא תאי דם לבנים.
אחת ממטרות המיזם הציבורי הייתה לחקור את השונות הגנטית באוכלוסייה ולשם כך היה צורך לאסוף דוגמאות מאנשים ממגוון מוצאים. כדי לחקור SNP והפלוטיפים, נאספו 270 דגימות מאנשי יורובה, יפנים, בני האן, צרפתים ואמריקאים ממוצא אירופאי.
המיזם הפרטי בחר מתוך המאגר ההתחלתי חמישה פרטים ששימשו לפענוח הגנום. לימים המדען המוביל של החברה, קרייג ונטר, פרסם שהוא אחד מעשרים ואחד התורמים במאגר של חברת סלרה ששימש לריצוף. הגנום של קרייג ונטר פורסם במלואו בשנת 2007[22], וכמה חודשים לאחר מכן פורסם הגנום של ג'יימס ווטסון, שרוצף תוך ארבעה חודשים ובעלות של 1.5 מיליון דולר[23].
במהלך תכנון המיזם החלו לעלות חששות לגבי ההשלכות המיזם בתחומים הללו. אחד מהחששות היה שהמידע הגנומי ישמש עילה לאפליה על ידי מעסיקים וחברות ביטוח שיסרבו להעסיק ולבטח אנשים על סמך הגנום שלהם. בשנת 1996 התקבל חוק בארצות הברית נגד שימוש בלי אישור במידע שבאמצעותו ניתן לזהות אדם מסוים, על ידי כל ישות שאיננה פועלת במישרים לתועלת הרפואית של אותו אדם (HIPAA).
כ-5% מהמימון של המיזם הושקע בתוכנית שעסקה בתחומים אלו, החל מסכום של 1.57 מיליון דולר בשנת 1990 ועד כ-18 מיליון דולר ב-2014.
ישראל כמדינה קטנה עם משאבים מוגבלים לא הייתה שותפה טבעית למיזם. עם זאת, מדינת ישראל הבינה שכדי להתכונן לעידן הפוסט גנומי, חשוב להיות מעורבים ולו במעט במיזם[24]. החל משנת 1998 האקדמיה הלאומית למדעים קידמה פעילות מדעית בתחום בישראל, ועודדה שיתופי פעולה עם המיזם[25], ועשרות מדענים ישראלים ממוסדות שונים נענו לקריאה[26]. בשנת 2000 התפרסם מאמר על המעורבות הישראלית במיזם[24].
עברית:
רן לוי, פרויקט הגנום האנושי והמירוץ לריצוף גנום האדם, באתר "עושים היסטוריה" (שידור של הפודקאסט וטקסט מלא שלו)אנגלית:
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
