RANK

O receptor activador do factor nuclear κ B (RANK), tamén chamado receptor de TRANCE ou TNFRSF11A, é unha proteína membro da subfamilia molecular do receptor do factor de necrose tumoral (TNFR). RANK é o receptor do "ligando de RANK" (RANKL) que forma parte da vía de sinalización RANK/RANKL/OPG que regula a diferenciación e activación dos osteoclastos. Está asociado coa reparación e remodelación dos ósos, a función celular inmunitaria, o desenvolvemento de ganglios linfáticos, a regulación térmica, e o desenvolvemento das glándulas mamarias. A osteoprotexerina (OPG) é un receptor reclamo para RANK, e regula a estimulación da vía de sinalización de RANK ao competir por RANKL. O dominio citoplasmático de RANK únese aos TRAFs 1, 2, 3, 5 e 6, que transmiten sinais a dianas situadas augas abaixo como NF-κB e JNK.

Non confundir con RANKL.

RANK
Estruturas dispoñibles
PDB	Buscar ortólogos: PDBe, RCSB  Lista de códigos PDB PDB 1LB5
Identificadores
Nomenclatura	Outros nomes TNFRSF11A, superfamilia do receptor do factor de necrose tumoral, membro 11a, activador de NFKB, CD265, FEO, LOH18CR1, ODFR, OFE, OPTB7, OSTS, PDB2, RANK, TRANCER, membro 11a dasuperfamilia do receptor do factor de necrose tumoral, membro 11a da superfamilia do receptor de TNF
Identificadores externos	OMIM: 603499 MGI: 1314891 HomoloGene: 2848 EBI: RANK GeneCards: Xene RANK UniProt: RANK
Locus	Cr. 18 q21.33
Ontoloxía Xénica Referencias: AmiGO / QuickGO
Padrón de expresión de ARNm
Máis información
Ortólogos
Especies	Humano Rato
Entrez	8792 21934
Ensembl	Véxase HS Véxase MM
UniProt	Q9Y6Q6 O35305
RefSeq (ARNm)	NM_001270949 NM_009399
RefSeq (proteína) NCBI	NP_001257878 NP_033425
Localización (UCSC)	Cr. 18: 62.33 – 62.39 Mb Cr. 1: 105.78 – 105.85 Mb
PubMed (Busca)	8792 21934

RANK exprésase constitutivamente no músculo esquelético, timo, fígado, colon, intestino delgado, glándulas adrenais, osteoclastos, células do epitelio das glándulas mamarias, próstata, células vasculares,^[1] e páncreas. Normalmente, a activación de NF-κB está mediado por RANKL, pero a sobreexpresión soamente de RANK é dabondo par activar a vía NF-κB.^[2]

RANKL (ligando do receptor activador do factor nuclear κ B) encóntrase na superficie de células estromáticas, osteoblastos e células T.^[3][4][5]

Estrutura

RANK é unha proteína transmembrana de tipo I de 616 aminoácidos. O seu dominio extracelular consta de 184 aminoácidos, o seu dominio trnsmembrana ten 21 aminoácidos e o seu dominio citoplasmático consta de 383 aminoácidos.^[6] Como outros membros da familis do TNFR, ten catro dominios extracelulares de pseudorrepeticións ricas en cisteína (CRDs). Comparte un 40% de identidade de aminoácidos con CD40. RANK está codificado no cromosoma 18 humano na posición 18q22.1. Mostra un 85% de homoloxía entre homólogos de rato e humanos.^[2]

Hai dous monómeros de RANK relacionados con simetría de 2 pregamentos non cristalográfica perpendicular ao eixe longo das moléculas na unidade asimétrica. RANK contén catro CRDs que abranguen unha lonxitude de 100 ángstroms, polo que é o membro máis longo da familia do TNFR coñecido.^[7]

A unión de RANKL a RANK trimeriza o receptor e activa unha vía de sinalización. O complexo RANK-RANKL é heterohexamérico. Só dous dos catro CRDs de RANK están en contacto directo con RANKL cando esta molécula está unida. A maioría dos residuos do complexo son hidrófilos. A diferenza doutros membros do TNFSF, cada interacción de superficie en RANK-RANKL é continua.^[7]

Función

Osteoclastoxénese

TRAF6 é imprescindible para a vía de osteoclastoxénese relacionada con RANK.^[8] RANKL únese a RANK, que despois se une a TRAF6. A proteína TRAF6 estimula a activación das vías da quinase N-terminal c-jun (JNK) e do factor nuclear kappa-b (NF-kB), que desencadean a diferenciación e a activación de osteoclastos. Este sistema está equilibrado pola expresión relativa de OPG respecto a RANKL, que están altamente reguladas por moitos factores incluíndo hormonas, sinais inmunitarios e factores de crecemento. Unha sobreexpresión de RANKL pode causar unha sobreprodución e activación dos osteoclastos, que degradan o óso. O equilibrio entre RANKL e OPG é unha diana para a terapia en moitas doenzas, como a osteoporose asociada á deficiencia de estróxenos, artrite reumatoide, enfermidade de Paget, enfermidade periodontal e tumores óseos e malignidades.^[9]

Termorregulación

RANK tamén mostrou ser clave na sinalización da termorregulación en mulleres, que parece estar regulada polas hormonas sexuais ováricas. O RANK exprésase en rexións clave do cerebro asociada coa termorregulación. A inactivación do RANK nestas rexións causa unha perda da resposta de febre a niveis incrementados de RANKL. Tamén mostrou ser un mediador crítico da resposta de febre na febre inducida polo lipopolisacárido e citocinas proinflamatorias IL-1B e TNFa. Este papel crucial do sistema RANK-RANKL pode estar ligado á osteoporose e as calores observadas como síntomas de cambios hormonais en mulleres postmenopáusicas.^[10]

Desenvolvemento da glándula mamaria

RANK exprésase constitutivamente nos tecidos epiteliais mamarios. O calcio transferido da nai ao feto e neonato procede da degradación do óso da muller por un incremento da actividade osteoclástica, que está regulada polo eixe RANK/RANKL. RANKL tamén funciona a través de RANK para proporcionar sinais proliferativos e de supervivencia para promover as etapas finais do desenvolvemento da glándulas mamaria lactante. A disfunción de RANK ou RANKL causa a detención da diferenciación e expansión das xemas alveolares en estruturas mamarias lóbulo-alveolares maduras, impedindo a produción de leite.^[11]

Importancia clínica

Cancro

RANK e RANKL exprésanse nalgunhas liñas celulares de cancros de mama e próstata. A expresión de RANKL en células T infiltradas en carcinomas mamarios activa as células epiteliais mamarias neoplásticas que expresan RANK, que estimula a metástase. A expresión de RANKL nestas células e a expresión de RANK en células óseas pode ser a presentación biolóxica da idea da semente e a terra de Paget. A afinidade por RANK de RANKL pode ser a razón de que estes cancros tendea a metastatizarse no óso. Unha vez que o tumor está sementado no óso, as células tumorais estimulan a resorción ósea ao segregaren factores como RANKL ou promovendo que o estroma que o rodea exprese factores de crecemento. Estes factores de crecemento regulan á alza despois a produción de RANKL, que conduce á osteoclastoxénese e a destrución do óso. A destrución do óso libera máis factores de crecemento e RANKL, o cal induce máis osteoclastoxénese, desencadeando un ciclo vicioso de destrución de óso que se observa en tumores óseos metastáticos.^[6]

Terapias dirixidas a diana

A maioría das terapias que teñen como diana o eixe RANK/RANKL/OPG pretenden regular á baixa a expresión de RANKL ou regular á alza a expresión do receptor reclamo OPG. Por exemplo, denosumab é un anticorpo monoclonal completamente humano que se dirixe contra RANKL. En ensaios en fase I e II, denosumab causa un decrecemento na resorción ósea en pacientes de mieloma múltiple e cancros de próstata e de mama.^[6] Outro estudo investigou o desenvolvemento de pequenos mimetismos baseados na estrutura de OPG que se une a RANK así como a RANKL e causa o acoplamento efectivo entre ambos.^[12]

Interaccións

RANK presenta interaccións con:

• TRAF1,^[13][14]
• TRAF2,^{[13][14][15][16]}
• TRAF3,^[13][14]
• TRAF5,^[13][15][16] e
• TRAF6.^{[13][14][15][16][17]}