A cadherina-2 (CDH2), tamén chamada N-cadherina ou cadherina neuronal (NCAD) ou tamén CD325 (cluster de diferenciación 325) é unha proteína que nos humanos está codificada no xene CDH2 do cromosoma 18.[1][2] A N-cadherina é unha proteína transmembrana expresada en moitos tecidos e funciona mediando a adhesión celular. No músculo cardíaco, a N-cadherina é un compoñente integral das unións adherentes situado nos discos intercalares, que ten a función de acoplar mecánica e electricamente os cardiomiocitos adxacentes. Aínda que as mutacións en CDH2 ata agora non foron asociadas con doenzas humanas, as alteracións na expresión e integridade da proteína N-cadherina observáronse en varias formas de doenzas, como a cardiomiopatía dilatada humana.
A N-cadherina é unha proteína cun peso molecular de 99,7 kDa, e 906 residuos de aminoácidos.[3] A N-cadherina é unha cadherina clásica da superfamilia das cadherinas, composta por cinco repeticións de cadherina extracelulares, unha rexión transmembrana e unha cola citoplásmica moi conservada. A N-cadherina, e outras cadherinas, presentan interaccións proteína-proteína con outras moléculas de N-cadherina de células adxacentes en conformación antiparalela, polo que crean unha especie de "cremalleira" adhesiva liñal entre as células.[4]
A N-cadherina chamouse así polo seu papel no tecido nervioso, pero ademais da súa función orixinal descuberta nas neuronas, viuse posteriormente que tamén funciona no músculo cardíaco e nas metástases do cancro. A N-cadherina é unha glicoproteína transmembrana, homofílica que pertence á familia de moléculas de adhesión celular dependentes do calcio. Estas proteínas teñen dominios extracelulares que median nas interaccións homofílicas entre células adxacentes, e colas citoplásmicas C-terminais que median na unión coas cateninas, as cales á súa vez interacciponan co citoesqueleto de actina.[5][6][7]
Función no desenvolvemento
A N-cadherina xoga un papel no desenvolvemento como glicoproteína de adhesión celular dependente do calcio que funciona durante a gastrulación e cómpre para o establecemento da asimetría esquerda-dereita.[8]
A N-cadherina exprésase extensamente no embrión post-implantación, e presenta altos niveis no mesoderma e unha expresión sostida durante toda a vida adulta.[9] A mutación da N-cadherina durante o desenvolvemento ten o efecto máis significativo na adhesión celular no corazón primitivo; produce miocitos disociados e un desenvolvemento anormal do tubo cardíaco.[10] A N-cadherina xoga un papel no desenvolvemento do corazón dos vertebrados e na transición de células epiteliais a trabeculares e na formación da capa de células miocárdicas compacta.[11] Un estudo mostrou que os miocitos que expresan unha mutación negativa dominante na N-cadherina presentaban anormalidades significativas na distribución dos miocitos e nas migracións cara ao endocardio, o que dá lugar a defectos na formación de trabéculas no miocardio.[12][13]
Función no músculo cardíaco
No músculo cardíaco a N-cadherina encóntrase nos discos intercalares, que son estruturas que proporcionan conexións célula-célula que facilitan o acoplamento mecánico e eléctrico entre cardiomiocitos adxacentes. Nos discos intercalares hai tres tipos de unións: unións adherentes, desmosomas e unións comunicantes;[14] A N-cadherina é un compoñente esencial nas unións adherentes, que permite a adhesión célula-célula e a transmisión de forza a través do sarcolema.[15] A N-cadherina en complexo coas cateninas foi descrita como un regulador clave da función dos discos intercalares.[16] A N-cadherina aparece nas unións célula-célula antes da formación das unións comunicantes,[17][18] e é fundamental para unha miofibriloxénese normal.[19] A expresión dunha forma mutante da N-cadherina que leva unha gran deleción no dominio extracelular inhibe a función das N-cadherinas endóxenas nos cardiomiocitos ventriculares adultos, e os cardiomiocitos veciños perden o contacto célula-célula e as placas de unións comunicantes.[20]
Os modelos en ratos nos que se utilizou transxénese serviron para resaltar a función da N-cadherina no músculo cardíaco. Os ratos que tiñan alterada a expresión de N-cadherina e/ou E-cadherina mostraban un fenotipo de cardiomiopatía dilatada, probablemente debido ao mal funcionamento dos discos intercalares.[21] De acoro con isto, os ratos con ablación de N-cadherina nos corazóns adultos por medio do transxene Cre N-cadherina inducible por tamoxifén específico cardíaco presentaban unha ensamblaxe alterada dos discos intercalares, cardiomiopatía dilatada, funcións cardíacas alteradas, diminución da lonxitude dos sarcómeros, incremento do grosor da liña Z do sarcómero, diminución da conexina 43, e perda da tensión muscular. Os ratos morrían aos dous meses de expresión do transxene, principalmente debido a taquicardia ventricular espontánea.[22] Posteriores análises de ratos knockout para a N-cadherina revelaron que as arritmias debíanse probablemente á remodelación das canles iónicas e á función anormal da canle Kv1.5. Estes animais mostraban unha duración prolongada dos potenciais de acción, unha densidade reducida das canles de potasio rectificadoras entrantes e un descenso da expresión de Kv1.5, KCNE2 e cortactina combinado coa alteración do citoesqueleto de actina no sarcolema.[23]
Función na metástase do cancro
A N-cadherina atópase comunmente nas células cancerosas e proporciona un mecanismo para a migración transendotelial. Cando unha célula cancerosa se adhire a unha célula endotelial dun vaso sanguíneo regula á alza a vía da src quinase, a cal fosforila beta-cateninas unidas tanto a N-cadherina coma a E-cadherinas. Isto causa que falle a conexión intercelular entre dúas células endoteliais adxacentes e permite que acélula cancerosa se introduza e pase entre elas.[25]
As mutacións no xene CDH2 non foron ligadas de forma concluínte con ningún trastorno humano. Un estudo que investigou os fundamentos xenéticos do trastorno obsesivo-compulsivo e a síndrome de Tourette atoparon que as variantes de CDH2 probablemente non causan enfermidades por si soas, mais poden supoñer un risco cando se examinan como parte dun panel de xenes de adhesión célula-célula relacionados.[26] Necesitaranse máis estudos en grandes cohortes para determinar isto inequivocamente.
Na cardiomiopatía dilatada humana atopouse que estaba potenciada a expresión de N-cadherina e disposta dun modo desorganizado, o que suxire que a desorganización da proteína N-cadherina nas doenzas cardíacas pode ser un compoñente de remodelación.[27]
A CDH2 presenta interaccións con:
Walsh FS, Barton CH, Putt W, Moore SE, Kelsell D, Spurr N, Goodfellow PN (September 1990). "N-cadherin gene maps to human chromosome 18 and is not linked to the E-cadherin gene". J. Neurochem. 55 (3): 805–12. PMID 2384753. doi:10.1111/j.1471-4159.1990.tb04563.x. Shapiro L, Fannon AM, Kwong PD, Thompson A, Lehmann MS, Grübel G, Legrand JF, Als-Nielsen J, Colman DR, Hendrickson WA (Mar 1995). "Structural basis of cell-cell adhesion by cadherins". Nature 374 (6520): 327–37. PMID 7885471. doi:10.1038/374327a0. Buxton RS, Magee AI (Jun 1992). "Structure and interactions of desmosomal and other cadherins". Seminars in Cell Biology 3 (3): 157–67. PMID 1623205. García-Castro MI, Vielmetter E, Bronner-Fraser M (May 2000). "N-Cadherin, a cell adhesion molecule involved in establishment of embryonic left-right asymmetry". Science 288 (5468): 1047–51. PMID 10807574. Radice GL, Rayburn H, Matsunami H, Knudsen KA, Takeichi M, Hynes RO (Jan 1997). "Developmental defects in mouse embryos lacking N-cadherin". Developmental Biology 181 (1): 64–78. PMID 9015265. doi:10.1006/dbio.1996.8443. Kostetskii I, Moore R, Kemler R, Radice GL (Jun 2001). "Differential adhesion leads to segregation and exclusion of N-cadherin-deficient cells in chimeric embryos". Developmental Biology 234 (1): 72–9. PMID 11356020. doi:10.1006/dbio.2001.0250. Linask KK, Knudsen KA, Gui YH (May 1997). "N-cadherin-catenin interaction: necessary component of cardiac cell compartmentalization during early vertebrate heart development". Developmental Biology 185 (2): 148–64. PMID 9187080. doi:10.1006/dbio.1997.8570. Ong LL, Kim N, Mima T, Cohen-Gould L, Mikawa T (Jan 1998). "Trabecular myocytes of the embryonic heart require N-cadherin for migratory unit identity". Developmental Biology 193 (1): 1–9. PMID 9466883. doi:10.1006/dbio.1997.8775. Vite, A; Radice, GL (June 2014). "N-cadherin/catenin complex as a master regulator of intercalated disc function.". Cell communication & adhesion 21 (3): 169–79. PMID 24766605. Zuppinger C, Schaub MC, Eppenberger HM (Apr 2000). "Dynamics of early contact formation in cultured adult rat cardiomyocytes studied by N-cadherin fused to green fluorescent protein". Journal of Molecular and Cellular Cardiology 32 (4): 539–55. PMID 10756112. doi:10.1006/jmcc.1999.1086. Dou, JP; Jiao, B; Sheng, JJ; Yu, ZB (25 October 2014). "[Dynamic assembly of intercalated disc during postnatal development in the rat myocardium].". Sheng li xue bao : [Acta physiologica Sinica] 66 (5): 569–74. PMID 25332002. Goncharova EJ, Kam Z, Geiger B (Jan 1992). "The involvement of adherens junction components in myofibrillogenesis in cultured cardiac myocytes". Development 114 (1): 173–83. PMID 1576958. Hertig CM, Eppenberger-Eberhardt M, Koch S, Eppenberger HM (Jan 1996). "N-cadherin in adult rat cardiomyocytes in culture. I. Functional role of N-cadherin and impairment of cell-cell contact by a truncated N-cadherin mutant". Journal of Cell Science. 109 ( Pt 1): 1–10. PMID 8834785. Ferreira-Cornwell MC, Luo Y, Narula N, Lenox JM, Lieberman M, Radice GL (Apr 2002). "Remodeling the intercalated disc leads to cardiomyopathy in mice misexpressing cadherins in the heart". Journal of Cell Science 115 (Pt 8): 1623–34. PMID 11950881. Kostetskii I, Li J, Xiong Y, Zhou R, Ferrari VA, Patel VV, Molkentin JD, Radice GL (Feb 2005). "Induced deletion of the N-cadherin gene in the heart leads to dissolution of the intercalated disc structure". Circulation Research 96 (3): 346–54. PMID 15662031. doi:10.1161/01.RES.0000156274.72390.2c. Ramis-Conde I, Chaplain MA, Anderson AR, Drasdo D (2009). "Multi-scale modelling of cancer cell intravasation: the role of cadherins in metastasis". Phys Biol 6 (1): 016008. PMID 19321920. doi:10.1088/1478-3975/6/1/016008. Moya, PR; Dodman, NH; Timpano, KR; Rubenstein, LM; Rana, Z; Fried, RL; Reichardt, LF; Heiman, GA; Tischfield, JA; King, RA; Galdzicka, M; Ginns, EI; Wendland, JR (August 2013). "Rare missense neuronal cadherin gene (CDH2) variants in specific obsessive-compulsive disorder and Tourette disorder phenotypes.". European journal of human genetics : EJHG 21 (8): 850–4. PMID 23321619. Tsipis, A; Athanassiadou, AM; Athanassiadou, P; Kavantzas, N; Agrogiannis, G; Patsouris, E (15 September 2010). "Apoptosis-related factors p53, bcl-2 and the defects of force transmission in dilated cardiomyopathy.". Pathology, research and practice 206 (9): 625–30. PMID 20591580. Straub BK, Boda J, Kuhn C, Schnoelzer M, Korf U, Kempf T, Spring H, Hatzfeld M, Franke WW (Dec 2003). "A novel cell-cell junction system: the cortex adhaerens mosaic of lens fiber cells". J. Cell. Sci. 116 (Pt 24): 4985–95. PMID 14625392. doi:10.1242/jcs.00815. Wahl JK, Kim YJ, Cullen JM, Johnson KR, Wheelock MJ (May 2003). "N-cadherin-catenin complexes form prior to cleavage of the proregion and transport to the plasma membrane". J. Biol. Chem. 278 (19): 17269–76. PMID 12604612. doi:10.1074/jbc.M211452200. Izawa I, Nishizawa M, Ohtakara K, Inagaki M (Feb 2002). "Densin-180 interacts with delta-catenin/neural plakophilin-related armadillo repeat protein at synapses". J. Biol. Chem. 277 (7): 5345–50. PMID 11729199. doi:10.1074/jbc.M110052200. Besco JA, Hooft van Huijsduijnen R, Frostholm A, Rotter A. "Intracellular substrates of brain-enriched receptor protein tyrosine phosphatase rho (RPTPrho/PTPRT)". Brain Res. 1116 (1): 50–7. PMID 16973135. doi:10.1016/j.brainres.2006.07.122. Sacco PA, McGranahan TM, Wheelock MJ, Johnson KR (Aug 1995). "Identification of plakoglobin domains required for association with N-cadherin and alpha-catenin". J. Biol. Chem. 270 (34): 20201–6. PMID 7650039. doi:10.1074/jbc.270.34.20201. Sinn HW, Balsamo J, Lilien J, Lin JJ (Sep 2002). "Localization of the novel Xin protein to the adherens junction complex in cardiac and skeletal muscle during development". Developmental Dynamics 225 (1): 1–13. PMID 12203715. doi:10.1002/dvdy.10131. Schroen B, Leenders JJ, van Erk A, Bertrand AT, van Loon M, van Leeuwen RE, Kubben N, Duisters RF, Schellings MW, Janssen BJ, Debets JJ, Schwake M, Høydal MA, Heymans S, Saftig P, Pinto YM (May 2007). "Lysosomal integral membrane protein 2 is a novel component of the cardiac intercalated disc and vital for load-induced cardiac myocyte hypertrophy". The Journal of Experimental Medicine 204 (5): 1227–35. PMID 17485520. doi:10.1084/jem.20070145.
Bibliografía
- Doherty P, Smith P, Walsh FS (1997). "Shared cell adhesion molecule (CAM) homology domains point to CAMs signalling via FGF receptors". Perspectives on developmental neurobiology 4 (2–3): 157–68. PMID 9168198.
- Makrigiannakis A, Coukos G, Blaschuk O, Coutifaris C (2000). "Follicular atresia and luteolysis. Evidence of a role for N-cadherin". Ann. N. Y. Acad. Sci. 900: 46–55. PMID 10818391. doi:10.1111/j.1749-6632.2000.tb06215.x.
- Hazan RB, Qiao R, Keren R, Badano I, Suyama K (2004). "Cadherin switch in tumor progression". Ann. N. Y. Acad. Sci. 1014: 155–63. PMID 15153430. doi:10.1196/annals.1294.016.
- Cavallaro U (2005). "N-cadherin as an invasion promoter: a novel target for antitumor therapy?". Current opinion in investigational drugs (London, England : 2000) 5 (12): 1274–8. PMID 15648948.
- Salomon D, Ayalon O, Patel-King R, Hynes RO, Geiger B (1992). "Extrajunctional distribution of N-cadherin in cultured human endothelial cells". J. Cell. Sci. 102 ( Pt 1): 7–17. PMID 1500442.
- Knudsen KA, Wheelock MJ (1992). "Plakoglobin, or an 83-kD homologue distinct from beta-catenin, interacts with E-cadherin and N-cadherin". J. Cell Biol. 118 (3): 671–9. PMC 2289540. PMID 1639850. doi:10.1083/jcb.118.3.671.
- Reid RA, Hemperly JJ (1990). "Human N-cadherin: nucleotide and deduced amino acid sequence". Nucleic Acids Res. 18 (19): 5896–5896. PMC 332345. PMID 2216790. doi:10.1093/nar/18.19.5896.
- Walsh FS, Barton CH, Putt W, Moore SE, Kelsell D, Spurr N, Goodfellow PN (1990). "N-cadherin gene maps to human chromosome 18 and is not linked to the E-cadherin gene". J. Neurochem. 55 (3): 805–12. PMID 2384753. doi:10.1111/j.1471-4159.1990.tb04563.x.
- Selig S, Bruno S, Scharf JM, Wang CH, Vitale E, Gilliam TC, Kunkel LM (1995). "Expressed cadherin pseudogenes are localized to the critical region of the spinal muscular atrophy gene". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (9): 3702–6. PMC 42029. PMID 7731968. doi:10.1073/pnas.92.9.3702.
- Wallis J, Fox MF, Walsh FS (1994). "Structure of the human N-cadherin gene: YAC analysis and fine chromosomal mapping to 18q11.2". Genomics 22 (1): 172–9. PMID 7959764. doi:10.1006/geno.1994.1358.
- Andersson AM, Edvardsen K, Skakkebaek NE (1995). "Expression and localization of N- and E-cadherin in the human testis and epididymis". Int. J. Androl. 17 (4): 174–80. PMID 7995652. doi:10.1111/j.1365-2605.1994.tb01239.x.
- Matsuyoshi N, Imamura S (1997). "Multiple cadherins are expressed in human fibroblasts". Biochem. Biophys. Res. Commun. 235 (2): 355–8. PMID 9199196. doi:10.1006/bbrc.1997.6707.
- Navarro P, Ruco L, Dejana E (1998). "Differential localization of VE- and N-cadherins in human endothelial cells: VE-cadherin competes with N-cadherin for junctional localization". J. Cell Biol. 140 (6): 1475–84. PMC 2132661. PMID 9508779. doi:10.1083/jcb.140.6.1475.
- Gaidar YA, Lepekhin EA, Sheichetova GA, Witt M (1998). "Distribution of N-cadherin and NCAM in neurons and endocrine cells of the human embryonic and fetal gastroenteropancreatic system". Acta Histochem. 100 (1): 83–97. PMID 9542583. doi:10.1016/s0065-1281(98)80008-1.
- Kremmidiotis G, Baker E, Crawford J, Eyre HJ, Nahmias J, Callen DF (1998). "Localization of human cadherin genes to chromosome regions exhibiting cancer-related loss of heterozygosity". Genomics 49 (3): 467–71. PMID 9615235. doi:10.1006/geno.1998.5281.
- Lu Q, Paredes M, Medina M, Zhou J, Cavallo R, Peifer M, Orecchio L, Kosik KS (1999). "delta-catenin, an adhesive junction-associated protein that promotes cell scattering". J. Cell Biol. 144 (3): 519–32. PMC 2132907. PMID 9971746. doi:10.1083/jcb.144.3.519.
- Shan WS, Tanaka H, Phillips GR, Arndt K, Yoshida M, Colman DR, Shapiro L (2000). "Functional cis-heterodimers of N- and R-cadherins". J. Cell Biol. 148 (3): 579–90. PMC 2174798. PMID 10662782. doi:10.1083/jcb.148.3.579.
- Husi H, Ward MA, Choudhary JS, Blackstock WP, Grant SG (2000). "Proteomic analysis of NMDA receptor-adhesion protein signaling complexes". Nat. Neurosci. 3 (7): 661–9. PMID 10862698. doi:10.1038/76615.
Ligazóns externas
- Este artigo contén textos en dominio público procedentes de United States National Library of Medicine.
