Somatomedina C
From Wikipedia, the free encyclopedia
A somatomedina C ou factor de crecemento similar á insulina tipo 1 (IGF-1 ou IGF-I) é unha proteína que nos seres humanos está codificada polo xene IGF1 do cromosoma 12.[1][2] O IGF-1 tamén foi denominado "factor de sulfatación" [3] e os seus efectos denomináronse "actividade similar á insulina non suprimible" (NSILA) na década de 1970.
O IGF-1 é unha hormona similar á insulina na súa estrutura molecular. Xoga un importante papel no crecemento infantil e os seus efectos anabólicos continúan nos adultos. Un análogo sintético do IGF-1, chamado mecasermin utilízase no tratamento de certos trastornos do crecemento.[4]
O IGF-1 consta dunha soa cadea de 70 aminoácidos con tres pontes disulfuro intramoleculares. Ten un peso molecular de 7649 daltons.
Síntese e circulación
A IGF-1 prodúcese principalmente no fígado como unha hormona endócrina e ademais nos tecidos diana de modo parácrino/autócrino. A súa produción é estimulada pola hormona do crecemento (GH) e pode ser retardada pola subnutrición, insensibilidade á GH, ausencia de receptores da GH, ou fallos da vía de sinalización posteriores á activación do receptor de GH, como fallos na SHP2 e STAT5B. Aproximadamente o 98% do IGF-1 está sempre unido a algunha das seis proteínas de unión específicas (IGF-BP). A IGFBP-3 é a máis abundante destas proteínas, e supón o 80% de todas elas. O IGF-1 únese á IGFBP-3 nunha razón molar de 1:1.
En experimentos con ratas a cantidade de ARNm de IGF-1 presente no fígado foi asociado positivamente coa caseína da dieta e negativamente coa proteína libre da dieta.[5]
Recentemente, desenvolveuse un sistema que produce IGF-1 humano recombinante activo (rhIGF-I) en grans de arroz transxénico.[6]
Modo de acción
A súa acción principal está mediada pola unión co seu receptor específico, o receptor de IGF-1, abreviadamente IGF1R, presente en moitos tipos celulares de moitos tecidos. A unión ao IGF1R, que é unha receptor tirosina quinase, inicia a sinalización intracellular; o IGF-1 é un dos activadores naturais máis potentes da vía de transdución de sinais AKT, un estimulador do crecemento celular e da proliferación, e un potente inhibidor da morte celular programada.
O IGF-1 é un mediador primario dos efectos da hormona do crecemento (GH). A hormona do crecemento prodúcese na adenohipófise ou pituitaria anterior, libérase na circulación sanguínea, e estimula ao fígado a producir IGF-1. O IGF-1 despois estimula o crecemento corporal sistémico, e ten efectos promotores do crecemento en case todas as células do corpo, especialmente no músculo esquelético, cartilaxe, óso, fígado, riles, nervios, pel, células hematopoéticas, e pulmóns. Ademais dos efectos similares aos da insulina, o IGF-1 pode tamén regular o crecemento celular e o desenvolvemento, especialmente nas células nerviosas, e a síntese de ADN nas células.
A deficiencia de hormona do crecemento ou de IGF-1 orixina unha menor estatura. Aos nenos deficientes en GH adminístraselles GH recombinante para aumentar a súa estatura. As persoas deficientes en IGF-1, diagnosticadas de síndrome de Laron, ou ananismo de Laron, trátanse con IGF-1 recombinante. No gando vacún, as concentracións circulantes de IGF-I están relacionadas co rendemento reprodutivo.[7]
O receptor do factor de crecemento similar á insulina tipo 1 (IGF-1R) e outros receptores de factor de crecemento de tirosina quinase transducen sinais a través de múltiples vías. Unha vía chave é regulada pola fosfatidilinositol-3 quinase (PI3K) e a diana de mamíferos da rapamicina (mTOR). As rapamicinas forman complexos con FKBPP12 para inhibir o complexo mTORC1. O mTORC2 non é afectado e responde activando a Akt, dirixindo sinais por medio do mTORC1 inhibido. A fosforilación do factor de iniciación eucariótico 4e (eif-4E) [4EBP] polo mTOR inhibe a capacidade do 4EBP de inhibir o eif-4E e fai máis lento o metabolismo.
Receptores
O IGF-1 únese polo menos a dous receptores da superficie celular: o receptor de IGF-1 (IGF1R), e o receptor da insulina. O receptor de IGF-1 parece ser o receptor "fisiolóxico", e o IGF-1 lígase a el cunha afinidade significativamente maior ca coa que se une ao receptor da insulina. Igual que o receptor da insulina, o receptor de IGF-1 é un receptor de tirosina quinase, o que significa que sinaliza ao causar a adición dunha molécula de fosfato en determinadas tirosinas. O IGF-1 activa o receptor da insulina con aproximadamente a décima parte da potencia da insulina. Parte desta sinalización pode facerse por medio dos heterodímeros IGF1R/receptor da insulina (a razón da confusión é que os estudos de unión de moléculas mostraban que o IGF1 se fixa ao receptor da insulina 100 veces peor ca a propia insulina, aínda que non se correlaciona coa potencia real do IGF1 in vivo en inducir a fosforilación do receptor da insulina, e a hipoglicemia).
O IGF-1 prodúcese durante toda a vida. Os maiores graos de produción de IGF-1 ocorren durante o crecemento puberal. Os niveis máis baixos danse na infancia e vellez.
Outras IGFBPs son inhibitorias. Por exemplo, a IGFBP-2 e a IGFBP-5 fixan o IGF-1 con maior afinidade ca o seu propio receptor. Por tanto, os aumentos no soro sanguíneo destas dúas IGFBPs orixinan un descenso na actividade do IGF-1.
Factores de crecemento relacionados
O IGF-1 está estreitamente relacionado cunha segunda proteína chamada "factor de crecemento similar á insulina tipo 2" (IGF-2). O IGF-2 tamén se une ao receptor de IGF-1. Porén, o IGF-2 ten tamén un receptor exclusivo chamado "receptor de IGF-2" (tamén denominado receptor de manosa 6-fosfato). O receptor do IGF-2 (IGF2R) non ten capacidade de transducir sinais, e o seu principal papel é actuar como un sumidoiro que secuestra o IGF-2 e faino menos dispoñible para que se fixe aos receptores de IGF-1. Como implica o nome de "factor de crecemento similar á insulina tipo 1", o IGF-1 está relacionado estruturalmente coa insulina, e mesmo pode unirse ao receptor da insulina, aínda que cunha afinidade menor ca a insulina.
Contribución ao envellecemento
Está amplamente aceptado que a sinalización pola vía do receptor da insulina/receptor similar ao IGF-1 contribúe significativamente ao proceso de envellecemento en moitos organismos. Esta liña de investigación empezou a facerse importante cos traballos de Cynthia Kenyon, que demostrou que as mutacións no xene daf-2 podían duplicar a duración da vida do verme Caenorhabditis elegans.[8] O daf-2 codifica o receptor unificado insulina/receptor similar ao IGF-1 do verme.
A sinalización insulina/IGF-1 está conservada desde os vermes aos humanos. In vitro os experimentos indican que as mutacións que reducen a sinalización insulina/IGF-1 deceleran o proceso de envellecemento dexenerativo e aumentan a duración da vida en moitos organismos, como Drosophila melanogaster, rato,[9] e posiblemente os humanos.[10][11][12][13] Tamén se pensa que a redución da sinalización de IGF-1 contribúe aos efectos "antienvellecemento" da restrición de calorías.[14]
Porén, a situación in vivo nos seres humanos é completamente diferente, e, de feito, a deficiencia de IGF-1 está asociada con enfermidades neurodexenerativas,[15] cardiovasculares, insuficiencia cardíaca e acurtamento da vida.[16][17]
Factores que inflúen nos niveis de IGF-1 circulante
Os factores que causan variacións nos niveis da hormona do crecemento (GH) e do IGF-1 circulantes son: características xenéticas, a hora do día, idade, sexo, exercicio, niveis de estrés, nivel de nutrición e índice de masa corporal, estado de saúde, raza, nivel de esrtróxenos e consumo de xenobióticos (substancias alleas ao organismo).[18] A inclusión final dos xenobióticos como factor que inflúe no estado da GH-IGF salienta o feito de que o eixe GH-IGF é unha diana potencial para certos perturbadores químicos endócrinos.
Enfermidades de deficiencia e resistencia
A deficiencia de IGF-I está asociada con doenzas neurodexenerativas,[15] cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, e acurtamento da vida.[16][17]
Doenzas raras caracterizadas pola incapacidade de fabricar ou responder ao IGF-1 producen un tipo distintivo de insuficiencia de crecemento denominado ananismo de Laron, que non responde a ningún tratamento con hormona do crecemento debido á ausencia de receptores de GH. A FDA denomina todos estes trastornos co termo deficiencia de IGF primaria grave. Os pacientes con esta deficiencia presentan tipicamente niveis de normais a altos de GH, peso por debaixo de -3 desviacións estándar, e niveis de IGF-1 por debaixo de -3 desviacións estándar. A deficiencia de IGF primaria grave afecta a pacientes con mutacións no receptor de GH, mutacións post-receptor ou mutacións no IGF, o que explica que non respondan ao tratamento con GH.
A vía de sinalización de IGF parece xogar un papel crucial no cáncer. Varios estudos mostraron que o aumento nos niveis de IGF leva a un incremento do risco de cáncer.[19] Estudos feitos en células de cáncer de pulmón mostran que os fármacos que inhiben dita sinalización poden ter un potencial interese na terapia contra o cáncer.[20]
Uso como proba de diagnóstico
Os niveis de IGF-1 poden medirse no sangue en cantidades de 10-1000 ng/mL. Como os niveis non flutúan moito ao longo do día nun individuo, o IGF-1 utilízase polos médicos como unha proba de exame da deficiencia en hormona do crecemento e exceso en casos de acromegalia e xigantismo.
A interpretación dos niveis de IGF-1 é complicada polos amplos rangos normais que presenta, e polas variacións debidas á idade, sexo, e estado puberal. Condicións clinicamente significativas e cambios nos niveis poden verse enmascarados pola amplitude dos rangos normais. Adoita a ser útil un seguimento secuencial no tempo para o tratamento de varios tipos de enfermidades hipofisarias, subnutrición, e problemas de crecemento.
Uso como axente terapéutico
O Mecasermin (nome comercial Increlex) é un análogo sintético da IGF-1 que está aprobado para o tratamento da insuficiencia de crecemento.[22] O IGF-1 recombinante prodúcese a grande escala utilizando lévedos ou a bacteria E. coli.
Varias compañías avaliaron o IGF-1 en ensaios clínicos para o tratamento de diversas doenzas, como a diabetes tipo 1 e 2, esclerose lateral amiotrófica,[15] queimaduras graves e distrofia muscular miotónica (MMD). Na diabetes tipo 1 e 2 os resultados foron prometedores, pero producía retinopatía, polo que non se continuou investigando. Os resultados sobre a esclerose lateral amiotrófica foron equívocos e o fármaco non foi aprobado [23][24][25].
Porén, nos últimos anos outras compañías realizaron novos ensaios, que fixeron que a FDA aprobase nos Estados Unidos en 2005 o fármaco de IGF-1 Increlex como terapia de reemprazamento para a deficiencia de IGF-1 primaria grave, e tamén o fármaco Iplex (un complexo IGF-1/IGFBP-3).[26][27]
Investigouse tamén en ensaios clínicos o composto MK-677, que eleva os niveis de IGF-1, en pacientes de Alzheimer, pero non supuxo unha melloría.[28]
A IGFBP-3 é un transportador do IGF-1, o que significa que o IGF-1 se une á IGFBP-3, creando un complexo cuxo peso molecular combinado e afinidade de unión permite que o factor de crecemento teña unha vida media moito maior no soro sanguíneo. Se non se une á IGFBP-3, o IGF-1é eliminado rapidamente polos riles, debido ao seu baixo peso molecular. Pero cando está ligado ao IGFBP-3, o IGF-1 evita a súa eliminación renal. Ademais, como a IGFBP-3 ten unha afinidade menor polo IGF-1 ca a que ten o IGF-1 polo seu receptor IGF1R, a súa unión non interfire coa función do IGF-1. Por estas razóns, unha combinación de IGF-1/IGFBP-3 podería ser de utilidade para o tratamento, pero as investigacións están paradas por litixios de patentes.
O IGF-1 combinado con eritropoetina tamén mostrou ser efectivo en modelos animais con accidente cerebrovascular.[29]
Interaccións
o IGF-1 únese e interacciona con todas as proteínas que se unen ao IGF-1 (IGFBPs), das cales existen seis (IGFBP1-6).
As que máis referencias específicas teñen son as interaccións co IGFBP3,[30][31][32][33][34][35] IGFBP4,[36][37] e IGFBP7.[38][39]
Notas
Véxase tamén
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.