From Wikipedia, the free encyclopedia
A monoamino oxidase A, tamén coñecida como MAOA (símbolo oficial actual[1]) e MAO-A (símbolo anterior aínda moi usado), é un encima que nos humanos está codificado no xene MAOA do cromosoma X.[2][3] Este xene é un dos dous xenes veciños dunha familia de xenes que codifican encimas mitocondriais que cataliza a desaminación oxidativa de aminas, como a dopamina, norepinefrina, e serotonina (o outro é o xene MAOB). A mutación deste xene causa a síndrome de Brunner. Este xene foi tamén asociado cunha variedade de trastornos psiquiátricos, como o comportamento antisocial. Atopáronse variantes de transcrición orixinadas por empalme alternativo que codifican múltiples isoformas.[4]
Diagrama de fitas dun monómero da MAO-A humana unida a FAD e clorxilina, orientada como se estivese unida á membrana mitocondrial externa. De PDB 2BXS. | |
Monoamino oxidase A | |
Identificadores | |
Símbolo | MAOA |
Símbolos alt. | MAO-A |
Entrez | 4128 |
HUGO | 6833 |
OMIM | |
RefSeq | NM_000240 |
UniProt | P21397 |
Outros datos | |
Locus | Cr. X p11.4-p11.3 |
O promotor do xene MAOA contén sitios de unión conservados para o factor Sp1, GATA2, e TBP.[5] Este xene está en posición adxacente a outro xene relacionado (MAOB) da febra oposta do cromosoma X.
Este xene codifica unha proteína monomérica que comparte coa MAOB un 70% de identidade de secuencia de aminoácidos, e tamén pregamentos da cadea conservados e estruturas do sitio de unión ao FAD. Porén, a MAOA ten unha cavidade monopartita de aproximadamente 550 ángstrom, en comparación coa cavidade bipartita de 290 ángstrom da MAOB. Non obstante, ambas as proteínas adoptan formas dímeras cando están unidas a membranas. O dominio C-terminal da MAOA forma colas helicoidais que son responsables da adhesión da proteína á membrana mitocondrial externa. A MAOA contén estruturas en bucle na entrada do seu sitio activo.[6]
A MAOA é un flavoencima que degrada neurotransmisores aminas, como a dopamina, norepinefrina, e serotonina, por medio dunha desaminación oxidativa. Como resultado, é un regulador clave para o funcionamento normal do cerebro. A proteína é moi expresada en células neurais e cardíacas e localízase na membrana mitocondrial externa. A súa expresión é regulada polos factores de transcrición SP1, GATA2, e TBP por medio da vía do AMPc en resposta a situacións de estrés como a isquemia e a inflamación.[5]
O xene MAOA produce unha monoamino oxidase, que é un tipo de encima que afecta á carcinoxénese. Un inhibidor da MAOA chamado Clorgyline impide a apoptose en células de melanoma, in vitro.[7] O colanxiocarcinoma suprime a expresión da MAOA, e os pacientes cunha alta expresión de MAOA teñen unha menor invasión de órganos adxacentes e un mellor prognóstico e supervivencia.[8]
A actividade da MAOA está ligada á apoptose e aos danos cardíacos durante as lesións cardíacas que seguen á reperfusión isquémica (volta do rego sanguíneo despois dun período de isquemia).[5]
Hai unha ligazón entre as formas con baixa actividade do xene MAOA e o autismo.[9] As mutacións no xene MAOA dan lugar a unha deficiencia de monoamino oxidase, ou síndrome de Brunner.[4] Outros trastornos asociados coa MAOA inclúen a enfermidade de Alzheimer, a agresión, o trastorno de pánico, o trastorno bipolar, o trastorno depresivo maior, e o trastorno por déficit de atención con hiperactividade.[5] Os efectos da educación ou crianza na autorregulación nos adolescentes parecen estar moderados por 'alelos de plasticidade', dos cales os alelos 2R e 3R do MAOA son dous exemplos, e cantos máis alelos de plasticidade portaban os machos (pero non as femias), manifestaban unha maior autorregulación baixo condicións educativas de apoio, e menor baixo condicións de non apoio.[10]
Os niveis de MAOA no cerebro medidos usando tomografía de emisión de positróns están elevados nunha media do 34% en pacientes con trastorno depresivo maior.[11] Os estudos de asociación xenética que examinaron as relacións entre as variantes do xene MAOA de alta actividade e a depresión deron lugar a resultados pouco claros, xa que algúns estudos ligaban as variantes de alta actividade á depresión maior en femias,[12] ao suicidio por depresión en machos,[13] á depresión maior e trastornos do sono en machos[14] e ao trastorno depresivo maior en machos e femias.[15]
Outros estudos non puideron atopar unha relación significativa entre as variantes de alta actividade do xene MAOA e o trastorno depresivo maior.[16][17] En pacientes con trastorno depresivo maior, os que tiñan polimorfismos G/T de MAOA (rs6323) que codificaban a forma de máis alta actividade do encima tiñan unha magnitude de resposta ao placebo significativamente menor que aqueles con outros xenotipos.[18]
En humanos, hai unha secuencia repetida de 30 bases repetida diferentes números de veces na rexión promotora do xene que codifica a MAOA. Existen as variantes 2R (dúas repeticións), 3R, 3.5R, 4R, e 5R da secuencia repetida, das que as variantes 3R e 4R son as máis comúns nos caucasianos. As variantes 3.5R e 4R teñen unha actividade máis alta que as 3R ou 5R, segundo un estudo no que non se examinou a variante 2R.[19] Atopouse unha asociación entre o alelo 2R da rexión VNTR do xene e un incremento da probabilidade de cometer un crime grave ou violencia.[19][20][21]
Encontrouse tamén unha conexión entre unha versión do xene MAOA (3R) e varios tipos de comportamento antisocial. Os nenos maltratados que tiñan xenes que causaban altos niveis de MAOA tiñan menos probabilidade de desenvolver un comportamento antisocial.[22] Unha actividade baixa da MAOA en combinación co maltrato experimentado durante a nenez orixinaba un incremento do risco de comportamento agresivo durante a idade adulta,[23] e hai probas que suxiren que os homes cun alelo de baixa actividade de MAOA son máis vulnerables xeneticamente á disciplina punitiva que lles foi aplicada polos seus pais de nenos, o que é un signo preditor de comportamento antisocial.[24] Os altos niveis de testosterona, fumar as nais durante o embarazo, os malos estándares de vida das nais, o abandono da escola, e un baixo cociente de intelixencia tamén serven para predicir un comportamento violento en homes con alelos de baixa actividade (que son fundamentalmente os alelos 3R).[25][26] Mesmo en ausencia deses factores de interacción, o alelo 3R ten un pequeno efecto sobre a agresión e o comportamento antisocial, segundo unha gran metaanálise, que non atopou ningún nesgo significativo de publicación.[27]
Os encimas “monoamino oxidases (MAOs) son encimas que están implicados na degradación de neurotransmisores como a serotonina e a dopamina e son, por tanto, capaces de influenciar os sentimentos, o estado de ánimo, e o comportamento de individuos”.[28] Segundo isto, se hai unha mutación no xene que está implicado no proceso de promover ou inhibir os encimas MAO, esta podería afectar á personalidade ou comportamento dunha persoa e podería así facelos máis proclives á agresión. Unha deficiencia no xene MAOA causa altos niveis de agresión en machos, o cal podería estimular maiores investigacións sobre este polémico asunto. Un estudo atopou que “unha deficiencia na monoamino oxidase A (MAOA) está asociada co comportamento agresivo en homes dunha familia holandesa”.[29]
A unha versión do xene da monoamino oxidase A déuselle o nome popular de xene guerreiro.[30] Atopáronse diferentes versións dese xene en moitos individuos, e a maioría dos humanos teñen un xene funcional "guerreiro", coa excepción duns poucos individuos coa síndrome de Brunner.[31] Nunha variante o alelo asociado con certos trazos de comportamento é máis curto (30 bases) e pode producir menos encima MAOA.[32] Esta variación no xene está nunha rexión reguladora promotora dunhas 1000 bases a partir do codón de inicio da rexión que codifica o encima MAOA.
En estudos realizados en Nova Zelandia atopáronse diferenzas na distribución de frecuencias das variantes do xene MAOA entre grupos étnicos:[32][33] entre os participantes no estudo, levaban o alelo 3R o 59% dos homes negros, o 54% dos homes chineses, o 56% dos homes maorís, e o 34% dos homes caucasianos, mentres que o 5,5% dos homes negros, o 0,1% dos homes caucasianos, e só o 0,00067% dos homes asiáticos levaban o alelo 2R.[21][32][33][34][35][36][37][38][39][40]
Os individuos con xene MAOA de baixa actividade, cando estaban sometidos a exclusión social ou ostracismo mostraban niveis máis altos de agresión que aqueles que tiñan o xene MAOA de alta actividade.[41] A posesión do xene MAOA de baixa actividade podía servir para predicir significativamente o comportamento agresivo nunha situación de provocación elevada, pero estaba menos asociado coa agresión nunha situación de provocación baixa. Os individuos coa variante de baixa actividade do xene MAOA tiñan a mesma probabilidade que os participantes coa variante de alta actividade de tomar represalias ou contraatacar cando as perdas eran pequenas. Porén, era máis probable que tomasen represalias e con maior forza cando as perdas eran grandes.[42]
Esta propensión xerada polo "xene guerreiro" foi utilizada nalgúns países como Estados Unidos con relativo éxito en procesos criminais para defender aos acusados que tiñan os alelos que favorecían a violencia. Por exemplo, o acusado nun xuízo en 2009 evitou a pena capital, pero non unha condena a 32 anos de prisión.[43][44]
A epixenética probablemente exerce un importante papel na expresión do xene MAOA por medio da metilación en mulleres.[45] Os estudos ligaron a metilación do xene MAOA coa dependencia á nicotina e o alcohol en mulleres.[46] Un segundo promotor VNTR de MAOA , o P2, inflúe na metilación epixenética e interacciona con ter experimentado maltrato infantil para influír nos síntomas de trastornos de personalidade antisocial, pero só en mulleres.[47] Outro estudo encontrou que a metilación epixenética de MAOA en homes era moi baixa e con pouca variabilidade en comparación coa das mulleres, aínda que tiña maior heredabilidade en homes que en mulleres.[48]
Un xene MAOA disfuncional foi correlacionado cun incremento nos niveis de agresión en ratos,[49][50] e foi correlacionado con niveis acrecentados de agresión en humanos.[51] En ratos, un xene MAOA disfuncional pode crearse por mutaxénese insercional (son os ratos ‘Tg8’).[49] A Tg8 é unha cepa de rato transxénico que carece de actividade encimática de MAOA funcional. Os ratos que carecen dun xene MAOA funcional mostran un incremento da agresión contra os ratos intrusos.[49][52]
Algúns tipos de agresión que presentaban estes ratos eran a agresión territorial, a agresión predatoria, e a agresión inducida polo illamento.[50] Os ratos deficientes en MAOA que mostraban un incremento na agresión inducida polo illamento revelan que a deficiencia en MAOA pode tamén contribuír á distorsión das interaccións sociais.[53] Fixéronse investigacións tanto en humanos coma en ratos que apoian que unha mutación puntual sen sentido no oitavo exón do xene MAOA é responsable da agresividade impulsiva debido a unha completa deficiencia de MAOA.[49][51]
Hai varios factores de transcrición que se unen ao promotor de MAOA e que regulan á alza a súa expresión. Entre estes están:
Compostos sintéticos que regulan á alza a expresión de MAOA son:
Substancias que inhiben a actividade encimática de MAOA son:
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.