From Wikipedia, the free encyclopedia
As laminopatías son un grupo de trastornos xenéticos raros causados por mutacións en xenes que codifican as proteínas que forman a lámina nuclear. Están incluídas dentro do termo xenérico máis amplo das patoloxías da envoltura nuclear (nuclear envelopathies) que se empezou a utilizar no ano 2000 para as doenzas asociadas con defectos da envoltura nuclear.[2] Desde os primeiros informes sobre laminopatías de finais da década de 1990, incrementáronse as investigacións para descubrir en detalle a función vital exercida polas proteínas da envoltura nuclear na integridade da célula e os tecidos animais.
As laminopatías e outras patoloxías da envoltura nuclear teñen síntomas clínicos moi variados, como a distrofia muscular esquelética ou cardíaca, lipodistrofia e diabetes, displasia, dermopatías ou neuropatías, leucodistrofia, e proxeria (envellecemento prematuro). A maioría destes síntomas aparecen despois do nacemento, tipicamente durante a infancia e a adolescencia. Porén, algunhas laminopatías poden orixinar unha morte temperá, e as mutacións da proteína lamina B (xene LMNB1) poden ser letais antes ou no momento do nacemento.[3]
Os pacientes con laminopatía clásica teñen mutacións no xene que codifica a lamina A/C (xene LMNA).
Máis recentemente, as mutacións na lamina B (xene LMNB2) ou os defectos xenéticos que orixinan cambios na abundancia da lamina B identificáronse como causa de laminopatías.
As mutacións implicadas noutras patoloxías da envoltura nuclear atopáronse en xenees que codificaban proteínas que se unen ás laminas, como o receptor da lamina B (xene LBR), emerina (xene EMD) e proteína 3 que contén o dominio LEM (xene LEMD3) e os encimas que procesan as prelaminas, como a metaloproteinase de zinc STE24 (xene ZMPSTE24).
As mutacións causantes de laminopatías inclúen alelos recesivos e dominantes que presentan raras mutacións de novo que xeran alelos dominantes que non permiten que os seus portadores se reproduzan antes de morreren.
A patoloxía da envoltura nuclear coa frecuencia máis alta nas poboacións humanas é a distrofia muscular de Emery-Dreifuss causada por unha mutación ligada ao X no xene EMD que codifica a emerina e afecta a 1 persoa de cada 100.000.
As laminas son proteínas citoesqueléticas de filamentos intermedios que forman o armazón da lámina nuclear situada xusto debaixo da cara nuclear da envoltura nuclear nas células animais. Están unidas á membrana da envoltura nuclear por medio de áncoras de farnesil e pola interacción coas proteínas da membrana nuclear interna como o receptor da lamina B e a emerina. A lámina nuclear parece ser unha adaptación á mobilidade nos animais, xa que os organismos sésiles como as plantas ou os fungos carecen de laminas,[4] e os síntomas de moitas laminopatías inclúen defectos musculares. As mutacións neses xenes poderían orixinar defectos na ensamblaxe dos filamentos e na súa unión á envoltura nuclear, o que pon en perigo a estabilidade da envoltura nuclear en células e tecidos con estrés físico como as fibras musculares, ósos, pel e tecido conectivo.[5]
O ARN mensaxeiro producido a partir do xene LMNA sofre splicing alternativo e é traducido ás laminas A e C. A lamina A sofre farnesilación para unir así unha áncora de membrana á proteína. Esta versión da proteína tamén se denomina prelamina A. A prelamina A farnesilada é procesada posteriormente a lamina A madura por unha metaloproteinase que retira os últimos 15 aminoácidos e a súa cisteína farnesiada. Isto permite que a lamina A se disocie da membrana da envoltura nuclear e realice a súa funcións no núcleo. As mutacións que causan laminopatías interfiren con estes procesos a diferentes niveis.
As mutacións de cambio de sentido (cambia un aminoácido) nos dominios de cola e bastón da lamina A/C son a causa dun amplo conxunto de trastornos xenéticos, que suxiren que a proteína lamina A/C contén dominios funcionais distintos que son esenciais para o mantemento e integridade de diferentes liñaxes de células. A interacción entre a lamina A e a proteína da envoltura nuclear emerina parece ser crucial nas células musculares, xa que certas mutacións na lamina que imitan mutacións na emerina causan a distrofia muscular de Emery-Dreifuss. Diferentes mutacións orixinan alelos negativos dominantes e recesivos. As mutacións no dominio bastón da lamina que causan unha incorrecta localización da lamina A e a emerina danse en pacientes con formas dominantes autosómicas de distrofia muscular e cardiomiopatías.
A maioría das mutacións na lamina B parecen ser letais, e as mutacións na lamina B1 causan a morte ao nacer en ratos.[3] En 2006, identificáronse mutacións de cambio de sentido na lamina B2 en pacientes cunha lipodistrofia parcial adquirida.[6]
A mutación máis común na lamina A/C é a substitución homocigótica Arg527His (a arxinina substitúe á histidina na posición 527) no exón 9 do xene LMNA.[7] Outras mutacións coñecidas son Ala529Val e Arg527His/Val440Met.[8] Ademais, algunhas mutacións como Arg527Cys, Lys542Asn, Arg471Cys, Thr528Met/Met540Thr, e Arg471Cys/Arg527Cys, Arg527Leu dan lugar a unha displasia mandibuloacral con características similares ás da proxeria.[9]
As mutacións que causan proxeria presentan defectos no splicing do ARNm de LMNA, polo que producen unha proteína lamina A anormal, tamén coñecida como proxerina. As mutacións activan un sitio de empalme críptico no exón 11 do xene, e dese modo causan a deleción do sitio de procesamento da prelamina A.[10] Isto ten como resultado unha acumulación de proxerina que non pode madurar a lamina A, o que produce un núcleo con forma anormal. O splicing incorrecto leva tamén a unha perda parcial ou completa do exón 11 e produce unha prelamina A truncada na dermopatía restritiva letal neonatal.[11]
Como a metaloproteinase STE24 é necesaria para procesar a prelamina A en lamina A madura, as mutacións neste xene que eliminan a actividade de protease causan defectos similares aos das laminopatías orixinados pola prelamina A con sitios de procesamento truncados. Os síntomas nos pacientes coa mutación ZMPSTE24 van desde displasia mandibuloacral, aspecto proxeroide, e lipodistrofia xeneralizada ata dermopatía restritiva letal infantil.
No caso da leucodistrofia autosómica dominante, a doenza está asociada cunha duplicación do xene da lamina B LMNB1. A dosificación exacta da lamina B nas células parece ser esencial para a integridade nuclear, xa que un incremento da expresión da lamina B causa un fenotipo dexenerativo en Drosophila e orixina unha morfoloxía nuclear anormal.[12]
Os anticorpos contra a lamina B foron implicados en doenzas autoinmunes e posiblemente están implicadas na esclerose múltiple.[12]
Actualmente, non hai curación para as laminopatías e os tratamentos son en gran medida sintomáticos e de mantemento. A terapia física e a cirurxía ortopédica correctiva poden ser de axuda para pacientes con distrofia muscular. Os problemas cardíacos que aparecen nalgunhas laminopatías poden necesitar a colocación dun marcapasos cardíaco. O tratamento das neuropatías pode incuír medicación contra os ataques epilépticos e a espasticidade.
Os recentes progresos realizados no descubrimento dos mecanismos moleculares da formación de proxerina tóxica en laminopatías que causan un envellecemento prematuro abriron un campo para o desenvolvemento de tratamentos dirixidos a unha diana molecular. A farnesilación da prelamina A e a súa forma patolóxica proxerina lévaa a cabo o encima farnesil transferase. Poden utilizarse inhibidores da farnesil transferase (FTIs) eficazmente para reducir os síntomas en dous sistemas modelo de ratos para a proxeria e para reverter a morfoloxía nuclear anormal en cultivos celulares proxeroides. Dous FTIs orais, lonafarnib e tipifarnib, xa se están a usar como medicación antitumoral en humanos e poden converterse nunha vía para tratar os nenos que padecen proxeria laminopática. Os fármacos de bisfosfato que conteñen nitróxeno usados no tratamento da osteoporose reducen a produción de farnesildifosfato e dese modo tamén a farnesilación da prelamina A. Os ensaios que se fagan con estes fármacos poderían probar que son tamén útiles contra a proxeria. O uso de oligonucleótidos antisentido para inhibir a síntese da proxerina en célula afectadas é outra posible vía a seguir nas actuais investigacións sobre o desenvolvemento de fármacos antiproxerina.[13][14]
Síndrome | OMIM ID | Síntomas | Mutación en | Identificado en |
---|---|---|---|---|
Síndrome de Werner atípica | 277700 | Proxeria cun aumento da gravidade comparada coa síndrome de Werner normal | Lamina A/C | 2003[15] |
Síndrome de Barraquer-Simons | 608709 | Lipodistrofia | Lamina B | 2006[6] |
Síndrome de Buschke-Ollendorff | 166700 | Displasia esquelética, lesións cutáneas | Proteína 3 que contén o dominio LEM (proteína de unión á lamina) | 2004[16] |
Cardiomiopatía, dilatada, con miopatía de cuadríceps | 607920 | Cardiomiopatía | Lamina A/C | 2003[18] |
Enfermidade de Charcot-Marie-Tooth, axonal, tipo 2B1 | 605588 | Neuropatía | Lamina A/C | 2002[19] |
Distrofia muscular de Emery-Dreifuss, ligada ao X (EDMD) | 310300 | Distrofia muscular esquelética e cardíaca | Emerina (proteína de unión á lamina) | 1996,[20] 2000[21] |
Distrofia muscular de Emery-Dreifuss, dominante autosómica (EDMD2) | 181350 | Distrofia muscular esquelética e cardíaca | Lamina A/C | 1999[22] |
Distrofia muscular de Emery-Dreifuss, autosómica recesiva (EDMD3) | 604929 | Distrofia muscular esquelética e cardíaca | Lamina A/C | 2000[23] |
Lipodistrofia parcial familiar de tipo Dunnigan (FPLD) | 151660 | Diabetes lipoatrófica | Lamina A/C | 2002[24] |
Displasia de Greenberg | 215140 | Displasia esquelética | Receptor da lamina B | 2003[25] |
Síndrome de proxeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) | 176670 | Proxeria | Lamina A/C | 2003[10] |
Leucodistrofia, desmielinizante, de comezo na idade adulta, dominante autosómica (ADLD) | 169500 | Trastorno de desmielinización progresiva que afecta ao sistema nervioso central | Lamina B (duplicación xénica en tándem) | 2006[12] |
Distrofia muscular da cinturas tipo 1B (LGMD1B) | 159001 | Distrofia muscular de cadeiras e ombreiros, cardiomiopatía | Lamina A/C | 2000[26] |
Lipoatrofia con diabetes, esteatose hepática, cardiomiopatía hipertrófica, e pápulas leucomelanodérmicas (LDHCP) | 608056 | Diabetes lipoatrófica, fígado graxo, cardiomiopatía hipertrófica, lesións cutáneas | Lamina A/C | 2003[27] |
Displasia mandibuloacral con lipodistrofia de tipo A (MADA) | 248370 | Displasia e lipodistrofia | Lamina A/C | 2002[7] |
Displasia mandibuloacral con lipodistrofia de tipo B (MADB) | 608612 | Displasia e lipodistrofia | Metaloprotease de zinc STE24 (encima procesador da prelamina) | 2003[28] |
Anomalía de Pelger-Huet (PHA) | 169400 | Mielodisplasia | Receptor da lamina B | 2002[29] |
Enfermidade de Pelizaeus-Merzbacher, de comezo na idade adulta, autosómica dominante | 169500 | Leucodistrofia | Lamina B | 2006[12] |
Dermopatía restritiva, letal | 275210 | Dermopatía | Lamina A/C ou metaloprotease de zinc STE24 (encima procesador da prelamina) | 2004[11] |
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.