Développement et recherche de médicaments contre la Covid-19

Le développement et la recherche de médicaments contre la Covid-19 visent à trouver un vaccin ou un médicament contre la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19).

L'Organisation mondiale de la santé (OMS)^[1], l'Agence européenne des médicaments (AEM)^[2], la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis^[3], le gouvernement chinois et les fabricants de médicaments^[4] se coordonnent avec les universitaires et des chercheurs de l'industrie pour accélérer le développement de vaccins, de médicaments antiviraux et de thérapies par anticorps monoclonaux^[5],[6].

Les médicaments contre ce virus se divisent en deux groupes : les médicaments ciblant le virus et les médicaments ciblant l’hôte viral. Certains peuvent cibler les deux en même temps.

Recherches

Recherche préclinique

Le terme « recherche préclinique » s'applique aux études en laboratoire in vitro et in vivo, une étape initiale pour le développement d'un vaccin, d'une thérapie par anticorps monoclonaux^[7], et consiste notamment en expériences destinées à déterminer les doses efficaces et la toxicité, avant qu'un composé candidat soit mis en avant pour l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité chez l'humain^[8],[9]. Compléter le stade préclinique du développement d'un médicament puis tester son innocuité et son efficacité chez un nombre adéquat de personnes infectées par la Covid-19 (des centaines à des milliers dans différents pays) est un processus qui nécessitera probablement un à deux ans selon plusieurs rapports publiés au début de 2020^{[5],[10],[11],[12]}. Le taux de réussite des candidats-médicaments à approbation réglementaire est de 19 % et, pour les candidats-vaccins en particulier, de seulement 11,5 %^[13].

Rationalisation du développement du médicament

Au cours de la période 2018-2020, de nouvelles initiatives visant à stimuler le développement de vaccins et de médicaments antiviraux ont inclus des partenariats entre des organisations gouvernementales et l'industrie, telles que l'« Initiative européenne en matière de médicaments innovants »^[14], la Critical Path Initiative des États-Unis pour améliorer l'innovation dans le développement de médicaments^[15] et la désignation « traitement révolutionnaire » pour accélérer le développement et l'examen réglementaire des médicaments candidats prometteurs^[16].

Médicaments approuvés ou jugés prometteurs aux États-Unis ou en Europe

Médicaments déjà approuvés aux États-Unis ou en Europe^[17]

	Type de médicament	Pouvoirs publics Date d'approbation ou d'achat gouvernemental massif	Efficacité supposée
Remdésivir Gilead Sciences	Interfère avec la reproduction du virus	FDA : 23 octobre 2020 Non recommandé par OMS	Faible : accélère la sortie de l'hôpital mais n'empêche pas les décès Source potentielle de mutation du virus
Bamlanivimab+imdevimab Eli Lilly	Se fixe sur la spicule du virus	FDA : 10 novembre 2020 (Bamlanivimab seul ou en combinaison avec imdevimab) Achat massif par l'Allemagne : 24 janvier 2021[18] Attention : A la demande de Eli Lilly, ce médicament est remplacé par le suivant de la liste, jugé plus efficace (Bamlanivimab+étesevimab)[19],[20]	Réduit de 75 % le nombre d'hospitalisés Aucune efficacité significative selon autre étude[21],[22]
Bamlanivimab+étesevimab Eli Lilly[23]		EMA : 5 mars 2021 FDA : 16 avril 2021	Réduit de 87 % les risques d'hospitalisation
Cocktail d'anticorps Casirivimab, Imdevimab (REGN-COV2 alias Ronapreve de Regeneron)		FDA : 21 novembre 2020 Achat massif par l'Allemagne : 24 janvier 2021[18] AMM Europe : 26 février 2021[24]	Essais cliniques non terminés Réduit de 57 % les visites à l'hôpital
Tocilizumab et sarilumab (Kevzara de Sanofi)	Inhibiteurs de l'Interleukine 6	MHRA (en) : 8 janvier 2021 (AMM provisoire en milieu hospitalier)[25]	Essais cliniques en cours Réduction de la mortalité hospitalière à 22 % ou à 28 % contre 36 % sans les produits[26] et réduction moyenne d'une semaine de la durée d'hospitalisation Selon d'autres essais, Tocilizumab accroit la mortalité p.r. placebo[27]
Paxlovid Pfizer	Empêche la protéase du coronavirus de se répliquer	EMA : mi-décembre 2021 FDA : 22 décembre 2021	88 % contre les formes graves, à condition d'être pris dans les 3 jours après que la maladie se déclare
Lagevrio (Molnupiravir) Merck	Crée une mutagenèse anormale de l'ADN viral	EMA : 19 novembre 2021 ; HAS France : accès précoce refusé le 10 décembre 2021 FDA : 23 décembre 2021	Environ 30 %[28]
Xevudy (Sotrovimab) GlaxoSmithKline	Anticorps monoclonal	EMA : 19 novembre 2021 ; HAS France : 7 janvier 2022 FDA : 26 mai 2021	Environ 85 % contre les formes graves ; efficace contre Omicron

Médicaments jugés prometteurs par les autorités^[17]

	Type de médicament	Pouvoirs publics	Efficacité supposée
Dexaméthasone et autres corticoïdes	anti-inflammatoires	OMS : 16 juin 2020[29]	Mortalité réduite de 20 %
Baricitinib	Inhibiteur de citokines	Autorisé par la FDA, en conjonction avec remdesivir : 19 novembre 2020	Réduction de 71 % des décès[30]
Ivermectine	Anti-parasitaire ; anti-inflammatoire ; inhibiteur de l'ADN polymérase UL42	Introduit en Slovaquie le 30 janvier 2021 ; utilisé en Inde, Égypte, Argentine, Mexique, Pérou, Uruguay, Macédoine[31]	Traitement prophylactique (85 % d'amélioration), curatif précoce (81 %), curatif tardif (43 %)[32] Pas d'efficacité selon une autre étude[22]

Autres produits les plus prometteurs^[17]

	Type de médicament	Niveau de tests	Efficacité supposée
Favipiravir Avigan FUJIFILM Toyama Chemical	Bloque la copie du virus	Tests phase 3 de mars à septembre 2020[33]	Réduit de 20 % la durée de la maladie
VIR-7831 GSK et Vir	Anticorps monoclonal	Tests phase 2/3	Réduit de 85 % les hospitalisations et décès[34],[35]
Enzyme de conversion de l'angiotensine 2	Leurres destinés à tromper le virus	Aucun test sur humain[36]	NC
Interféron	Destinés à pallier une réponse immunitaire insuffisante de l'organisme	Synairgen a réalisé des tests phase 2 d'interféron bêta inhalé	Réduction de 79 % des décès[37]

En août 2020, The American Journal of Medicine publie Pathophysiological Basis and Rationale for Early Outpatient Treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19) Infection, une méta-analyse américaine des articles étudiant toutes les molécules efficaces contre la Covid-19^[38].

Essais cliniques

Top 15 des essais cliniques pour la Covid-19 au 21 avril 2020 (parmi plus de 500 essais cliniques)

Les ovales (nœud) sont les interventions ou des groupes/types d'intervention (catégories). Les lignes entre deux ovales indiquent des comparaisons entre essais cliniques. Les chiffres sur les lignes désignent le nombre d'essais cliniques faisant la comparaison spécifique. Les flèches circulaires et les chiffres indiquent le nombre d'essais cliniques non comparatifs dans lesquels cette intervention est incluse^[39].
* Quelques essais de thérapies combinées ne figurent pas sur la figure par manque de place.
* LPV/r = lopinivir–ritonavir
* inclus les essais sur l'hydroxychloroquine et la chloroquine

Vue générale

Antiviraux à large spectre

En France, avant le début de la pandémie, les chercheurs de l’Institut de recherche en infectiologie de Montpellier (Irim) recherchaient "une molécule efficace sur un large panel de virus à ARN", en visant "les protéines cellulaires qu’ils détournent à leur profit pour se répliquer". Ils ont ainsi identifié une hélicase appelée DHX9, une protéine qui déroule les molécules d’ARN, indispensable à la réplication du VIH, du chikungunya, d’Ébola, de l’influenza ou de la dengue. Ils cherchaient quelle molécule pouvait bloquer DHX9.

Grâce à la plateforme de criblage, environ 20 000 composés de la chimiothèque nationale ont été testés, et "les chercheurs ont identifié une dizaine de molécules candidates qui pourraient être développées pour un traitement anti-Covid-19"^[40].

En moins de cinq mois, de nombreux essais cliniques, internationaux ou nationaux, ont été lancés (plus de 500 essais au 21 avril 2020^[39]), dont certains concernent la réutilisation de médicaments préexistants. Parmi les essais, on trouve notamment l'essai mondial Solidarity, l'essai européen Discovery, l'essai français Covidoc, ou l'essai britannique Recovery.

Plus de 300 essais concernent des médicaments et thérapies par exemple à base de remdésivir, d'inhibiteurs de l'interleukine (IL-6) (tocilizumab et sarilumab), la plasmothérapie (à base de plasma ou de sérum de personnes guéries), la transfusion de cellules souches, des vaccins candidats et d'autres antiviraux connus ou la médecine traditionnelle chinoise^[39].

Essais thérapeutiques labellisés « priorité nationale de recherche » en France
par le Comité ad-hoc de pilotage national des essais thérapeutiques et autres recherches sur la COVID-19 (CAPNET)
Situation au 25 février 2021^[41],[42]

Catégorie d'essais	Nom de l'essai	Organisme	Nature du traitement
Essais plateforme : évaluation de plusieurs stratégies thérapeutiques	DisCoVeRy	Inserm	différents traitements en hôpital
	CORIMUNO-19 / CORIPLASM	AP-HP	transfert de plasma de patients convalescent
	CORIMUNO-19 / CORIMUNO-TOCIDEX	AP-HP	association tocilizumab et dexaméthasone
	COVERAGE	CHU de Bordeaux	telmisartan et ciclésonide inhalé
Essais concernant les formes légères et modérées	COVIDOSE	CHRU Nancy	héparine de bas poids moléculaire contre les événements thromboemboliques veineux
	CoViTrial	CHU Angers	vitamine D chez des patients âgés
	MiR-AGE Essai abandonné[43]	Abivax	anti-inflammatoire ABX464
	MK-4482-001	MSD France	Molnupiravir (antiviral) sur patients hospitalisés
	MK-4482-002	MSD France	Molnupiravir (antiviral) sur patients traités en ambulatoire
	SPRINTER	Synairgen	Interféron bêta inhalé sur patients hospitalisés
	COV-NI	CHU Amiens-Picardie	essai de phase I/II concernant la nébulisation d’Interféron bêta
Esssais concernant les formes sévères et les stratégies de réanimation	COVIDICUS	AP-HP	dexaméthasone et stratégies d'oxygénation
	FORCE[44]	AP-HM Collabaration: Innate Pharma	avdoralimab (un anticorps anti-C5aR)
	HIGH-PRONE COVID-19	CHRU de Tours	décubitus ventral en situation d'oxygénothérapie
	MOT-C-204	Inotrem	nangibotide (en) (un inhibiteur de TREM-1)
	VT4-COVID	Hospices Civils de Lyon	ventilation avec ultra faible volume courant
	PANAMO	InflaRX	IFX-1 (un anticorps monoclonal anti-C5a) sur patients sous ventilation mécanique invasive
Essais concernant les traitements par plasma, immunoglobulines ou anticorps	Geronimo 19	CH de Versailles	immunoglobulines humaines normales (IGIV)
	PLASCOSSA	Service de Santé des Armées	plasma de patients convalescents
	POLYCOR	CHU de Nantes	anticorps polyclonaux glyco-humanisés produits par la société Xenothera
Recherche interventionnelle à risques et contraintes minimes (RIPH2) et Recherche non interventionnelle (RIPH3)	French-COVID 19	Inserm	Caractéristiques et facteurs prédictifs de gravité d'une cohorte de patients
	DEPIST COVID	AP-HP	test de dépistage rapide SARS-CoV-2
	EVANESCO	Bordeaux PharmacoEpi	surveillance active de sécurité des vaccins, intégrée à l’étude européenne ACCESS
	COROPREG	AP-HP	effets de Covid-19 sur les femmes enceintes et leurs nouveau-nés
	MONITOCOV-AGING	CHU de Lille	immunogénicité du vaccin Pfizer/BioNTech chez les patients âgés résidant en EHPAD ou en USLD
	VOC-SARSCOV-Dep	Hôpital Foch de Suresnes	analyse des composés organiques volatils dans l’air expiré et la sueur de patients, dans le but d’établir d'un dépistage rapide
	PED-COVID	AP-HP	prévalence et transmission du SARS-CoV-2 à partir de cas index pédiatriques
	COV POPART	ANRS-MIE	protocole de cohorte vaccinale pour le suivi de 10 populations de patients également atteints d’autres pathologies
	COPER	Inserm	caractériser les symptômes pouvant persister après la résolution d’une infection

Essai Recovery

L'essai clinique contrôlé et randomisé Recovery est enregistré le 19 mars 2020 dans l'EU Clinical Trials Register, en tant que EudraCT 2020-001113-21^[45].

• un essai britannique a recruté 5 000 malades sur le territoire britannique dans 165 hôpitaux du système de santé national (dénommé NHS). Plus de personnes seront traitées que lors des essais américains et européens^[46]. Au 17 avril, l'essai compte entre 500 et 900 malades dans chaque groupe et 2 000 dans le groupe de contrôle. Il teste diverses molécules, en commençant par les quatre suivantes^[47] :

1. bithérapie lopinavir/ritonavir, commercialisée sous le nom de Kaletra,
2. dexaméthasone en faible dose,
3. hydroxychloroquine ajoutée au protocole le 21 mars (620 mg initialement, 620 mg au bout de 6 heures, 310 mg au bout de 12 heures, puis 310 mg toutes les 12 heures pour un traitement de 10 jours),
4. azithromycine ajoutée au protocole le 7 avril (l'hydroxychloroquine et l'azithromycine sont testés séparément, plutôt que combinés comme le recommande Didier Raoult, par crainte d'effets indésirables sur le plan cardiaque^[48]).

Le 16 juin 2020, l'Université d'Oxford a annoncé dans le cadre de Recovery la découverte que la dexaméthasone peut éviter 35 % des décès de la Covid-19 parmi les patients mis sous assistance respiratoire et 20 % des patients sous oxygène. Aucun bénéfice pour les patients ne requérant pas d'assistance respiratoire n'a été observé^{[49],[50],[51]}. Ce corticoïde, en association avec des anticoagulants, constitue le nouveau standard de soin mondial^[52]. Il permet de limiter la mortalité « chez les patients de moins de 70 ans oxygéno-requérants »^[53].

Autres molécules :

• Antagonistes de l'interleukine 6 : ils sont cités comme d'autres produits à tester lors de cet essai, comme le tocilizumab, les anticorps de personnes guéries par l'intermédiaire du plasma de convalescents, le remdesivir…
• Chlorpromazine (CPZ) : en France, en mai 2020, un « essai thérapeutique pilote de phase III multicentrique, randomisé, contrôlé (traitement standard vs. CPZ + traitement standard) et en simple insu » démarre sur 40 malades, pour tester l'éventuelle capacité de la CPZ à enrayer l’évolution défavorable de l’infection « chez des patients oxygénorequérants sans nécessité de soins en réanimation », et aussi tester un éventuel effet de réduction de la contagiosité du SARS-CoV-2^[54]. Ce travail, qui est coordonné par le docteur Marion Plaze^[55], teste les propriétés antivirales de la chlorpromazine contre le virus de la COVID-19^[54]. Et deux équipes scientifiques (en 2014 et 2018) avaient déjà montré (sur cultures cellulaires in vitro) des effets de cette molécule contre la duplication des coronavirus du SRAS (maladie émergente apparue en 2002) puis du MERS (apparu en 2012)^[54].
  En 2020, dans plusieurs pays, les unités psyCOVID ont constaté que leurs patients semblaient développer des formes moins symptomatiques de la COVID que ce qui était statistiquement attendu.
  Cette molécule qui est largement distribuée dans l'organisme (salive, poumons et cerveau) est assez bien tolérée, s'est, en 2020, avérée, lors de travaux conduits par l'institut Pasteur, aussi freiner in vitro la duplication du SARS-CoV-2, tant en cultures de cellules animales qu'humaines ; elle a semblé, dans un service hospitalier de psychiatrie, nettement diminuer la sévérité des symptômes chez certains patients « à risque » (obésité, troubles cardiovasculaires) qui prenaient ce médicament, tant aux stades précoces que tardifs de l'infection^[56],[57].

Le 5 juin, les responsables de l'essai Recovery concluent que le traitement par l'hydroxychloroquine n'est pas un traitement efficace pour les patients atteints de Covid-19, et décident de stopper cette branche de l'essai^{[58],[48],[59]}.

Essai Discovery

Le 22 mars, sous la responsabilité de l'INSERM débute en Europe un essai thérapeutique nommé Discovery. Cet essai comporte 5 groupes de 800 malades pour tester les traitements suivants^[60] :

• soins standards (branche de référence) ;
• soins standards plus remdesivir ;
• soins standards plus lopinavir/ritonavir ;
• soins standards plus lopinavir, ritonavir et interféron bêta ;
• soins standards plus hydroxychloroquine.

Le 24 mai 2020, la branche hydroxychloroquine est arrêtée à la suite de publications observationnelles notamment celle du Lancet^[61],[62]. Lors du point d'étape du 4 juin il est décidé de poursuivre la branche hydroxychloroquine, qui est finalement arrêtée le 17 juin^[63].

Lors du pont d'étape du 4 juillet 2020, par une décision collégiale des responsables de Discovery et de l'essai de l'OMS Solidarity, les branches lopinavir/ritonavir (Kaletra), avec ou sans interféron bêta, sont interrompues^[61] sur l'absence d'efficacité sur la mortalité à 28 jours et sur la fréquence élevée d’effets indésirables graves concernant la fonction rénale dans ces deux branches « notamment chez les patients hospitalisés en réanimation »^[63].

Autres essais, en France

Covidoc : cet essai randomisé (impliquant les CHU de Montpellier, Perpignan, Narbonne, Béziers, Sète, Rodez et Nîmes) teste à partir du 10 avril 2020 l’efficacité de la bithérapie « hydroxychloroquine + azithromycine »^[64]. L'essai Hycovid est piloté par le CHU d'Angers et mené dans 33 hôpitaux français pour mesurer l'efficacité de l'hydroxychloroquine sur patients atteints de formes peu sévères de Covid-19^[65],[66]. L’essai est suspendu en mai 2020 après qu'une étude publiée dans The Lancet fait naitre des soupçons de mortalité accrue à la suite de la bithérapie. Cette étude est basée sur des données frauduleuse (voir l'article The_Lancet#LancetGate_(2020) pour plus de détails), mais lorsque ces soupçons sont dissipés, l'épidémie est en train de reculer, les volontaires sont difficiles à recruter, et l'étude ne reprend pas; les résultats ne sont pas publiés^[67].

Hydrocovid est lancée en novembre 2020, les premiers essais cliniques débutent fin janvier 2021, s'adressant à des volontaires habitant en Isère, en Drôme, en Ardèche, Savoie, Haute-Savoie et Côte-d'Or. Il est initié par le « laboratoire grenoblois des Techniques de l'Ingénierie Médicale et de la Complexité » (TIMC), affilié au CHU Grenoble-Alpes. « Le traitement consiste à boire deux fois par jour et pendant trois semaines un verre d'eau » où est dissous un comprimé de magnésium. L'eau ainsi chargée en hydrogène, puissant antioxydant, permettrait de bloquer l'emballement inflammatoire^[68].

Essai Solidarity

Solidarity Trial est un autre essai clinique, international, initié en 2020 par l'Organisation mondiale de la santé et ses partenaires pour comparer les traitements non testés contre la Covid-19^[69]. Les médicaments choisis pour les tests sont le remdesivir, la chloroquine et l'hydroxychloroquine (initialement écartés de l'étude, puis inclus après la médiatisation de ce prétendu traitement dans de nombreux pays), le ritonavir/lopinavir, et l'interféron bêta^[70].

Le 15 octobre 2020, un rapport intérim de l'essai clinique conclu que le remdesivir, l'hydroxychloroquine, le lopinavir et l'interféron n'ont pas d'effet significatif notable sur les patients hospitalisés pour la Covid-19, que ce soit au niveau de la mortalité, de l'initiation de la ventilation ou de la durée d'hospitalisation^[71].

Essai Together

En février 2021 les chercheurs à la Faculty of Health Sciences de l’Université McMaster au Canada, entreprennent une vaste étude internationale sur l’ivermectine, la metformine et la fluvoxamine dans la prévention de la progression de la COVID-19. L’essai espère identifier des médicaments, bon marché et déclarés sûrs depuis longtemps, pour ralentir la pandémie en attendant la livraison des vaccins^[72]. D'après une étude publiée en octobre 2021, le traitement aux premiers stades avec la fluvoxamine réduirait de 30 % (ITT) les risques de décès^{[73],[74],[75]} en réduisant le déclenchement des cytokines inflammatoires^[73].

Autres essais

Au Royaume-Uni est mené l'essai ELVIS (Edinburgh and Lothians Viral Intervention Study), pour tester les effets d'un gargarisme à l'eau saline, en Écosse et au Royaume-Uni^[76].

Thérapeutiques ciblant le virus

Protéines non structurales essentielles

Lopinavir-ritonavir

Chez les adultes atteints de Covid-19 sévère hospitalisés à Wuhan, en Chine, le traitement utilisant une combinaison de médicaments antiviraux lopinavir/ritonavir (thérapies contre le VIH / sida) n'a démontré aucun avantage^[77],[78].

Antiviraux en phase III

• Favipiravir : chez les personnes atteintes de Covid-19, le favipiravir (commercialisé sous le nom d'Avigan et approuvé pour une utilisation au Japon en 2014 pour plusieurs maladies virales) s'est révélé sûr et avait une efficacité préliminaire dans un essai de stade précoce à Shenzhen, en Chine^[6],[79]. L'Avigan, une version du favipiravir, est en cours d'approbation pour le traitement du coronavirus par le Japon, dans certaines conditions et à titre d'essai, ainsi que par la Chine. Sur la base de ces approbations, le gouvernement indonésien a décidé également de faire appel à l'Avigan en mars 2020^[80],[81].

• Remdesivir, antiviral du laboratoire Gilead Sciences auparavant testé sans succès contre Ebola^[82],[83] donne des résultats contradictoires^[84]. Il fait l'objet de plusieurs essais cliniques^[85]. Le 29 avril, des résultats positifs non publiés sont annoncés aux États-Unis, où une étude non publiée constate une guérison plus rapide (11 jours au lieu de 15) pour des patients présentant des symptômes graves et traités au remdesivir^[86],[84], et la FDA lui accorde une autorisation d’utilisation, permettant aux hôpitaux américains de le prescrire aux malades en réanimation^[87]. Pourtant le même jour, The Lancet publie les résultats du premier multicentrique randomisé fait en Chine, en double aveugle et contrôlé par placebo^[84] qui fait état d'absence d'avantage statistiquement représentative pour ce traitement^[88]. Des résultats préliminaires décevants de cette étude avaient été annoncés le 24 avril^[89]. Le 15 octobre 2020, le rapport intérim de l'essai Solidarity Trial conclut que le remdesivir n'a pas d'effet significatif notable sur les patients hospitalisés pour la Covid-19, que ce soit au niveau de la mortalité, de l'initiation de la ventilation ou de la durée d'hospitalisation^[90].

• ASC-09 + ritonavir (comprimé oral) : ASC-09 (produit de la société chinoise Ascletis Pharma Inc.), un inhibiteur de protéase du VIH-1 en combinaison avec le ritonavir, a été lancé dans un essai de phase III en Chine en février 2020 pour évaluer l'efficacité contre Covid-19^[91].

• L'israélien Redhill Biopharma pense que sa molécule Opaganib, développée originellement contre le virus virus Ebola « pourrait être très efficace comme antiviral et comme anti-inflammatoire, et de ce fait protégerait les poumons ». La société a obtenu en août 2020 le feu vert du Comité fédéral pour la protection contre les risques sanitaires du Mexique pour commencer une étude de phase II / III pour l’évaluation du médicament sur des patients hospitalisés pour une infection sévère au SRAS-CoV-2^[92].

Protéines structurales et protéines accessoires

Anticorps monoclonaux

Le développement d'anticorps monoclonaux spécifiques est une autre piste^[93],[94] de traitement qui a par ailleurs déjà montré son efficacité dans le cas du MERS-CoV^[95],[96]. Il doit être possible, en effet, de trouver des anticorps, par la technique phage display, ou résultant de la simulation informatique^[97],[98], neutralisant^[99],[100] ou freinant l'action du virus. Ceci, d'autant que les anticorps produits naturellement n’empêcheraient pas systématiquement les infections récidivantes chez certains patients^[101],[102]. Le principe d'action des anticorps monoclonaux est d'empêcher, tout comme le système immunitaire peut le faire, le virus d'entrer dans les cellules. Ces traitements ciblent la protéine Spike du virus, qui lui sert à se fixer sur le récepteur d'entrée de la cellule^[103]. Plusieurs études sont menées, notamment concernant le sarilumab (Sanofi et Regeneron)^[104],[105] et le léronlimab^[106].

Les mutations du virus laissent cependant penser qu'il faudra un cocktail assez large d'anticorps ou à défaut de les adapter aux variants du virus^[107],[108]. En juin 2021, une étude conclut que les anticorps monoclonaux peuvent être inefficaces contre des variants du virus. Mais l'étude montre également qu’il suffit de combiner les anticorps monoclonaux entre eux pour « accrocher le virus et l’empêcher de passer entre les mailles »^[109].

Selon l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), les anticorps monoclonaux sont le plus efficace lorsqu'ils sont administrés en début d'infection, au moment où la charge virale est la plus élevée, et avant que l'infection entre dans une phase inflammatoire. En juin 2021, l'ANSM annonce élargir l'emploi des anticorps monoclonaux, notamment pour tous les patients présentant des risques liés à des comorbidités quel que soit leur âge. Les résultats préliminaires des études de phase 3 indiquent que l’utilisation de combinaisons d’anticorps monoclonaux permet une réduction de 70 % à 87 % du risque d’hospitalisation et de décès par rapport aux patients recevant un placebo^[103].

Un frein à l'utilisation des anticorps monoclonaux est leur prix, dû à la complexité de leur production : une dose coûte entre 1 000 et 2 000 euros. De plus, leur administration demande une hospitalisation, où ils seront injectés par voie intraveineuse pendant une heure. Il faut une heure supplémentaire de surveillance, au cas où apparaîtraient des réactions d'hypersensibilité^[103]. Au début juin 2021, deux traitements bi-thérapies sont autorisés en France: casirivimab/imdevimab (Roche) et bamlanivimab/etesevimab (Lily)^[110] et plus de 1 000 patients ont pu en bénéficier. Cependant l'efficacité semble en moyenne plus menacée par certains variants^[111] que les vaccins. Quelques uns de ces traitements sont abandonnés en 2022.

• REGN-COV2 : Casirivimav et imdevimimab (Regeneron, autorisé depuis novembre 2020, US) est une association de deux anticorps monoclonaux qui d'après un rapport de veille de la Has émis en février 2021^[112] réduit de 60 % le risque d'hospitalisation des patients à haut risque de progression (personnes âgées de 65 ans ou plus ou qui souffrent de certains problèmes de santé chroniques^[113]). Or d'après le rapport de la Has le risque d'hospitalisation chez les plus de 65 ans est 653 fois plus élevé en présence d'au moins une comorbidité^[114] et les plus de 65 ans représentaient en avril 2021 70 % des hospitalisations^[115]. On peut donc estimer que les plus de 65 ans avec au moins une comorbidité représentent 0,75*0,70, soit environ 50 % des hospitalisations, et que la généralisation du traitement diminuerait les hospitalisations corrélativement de 30 % en France^[116].Le nombre d'admissions quotidien à l'hôpital étant début mai 2021 environ de 1700^[117], cela nécessiterait de traiter par mois environ 10*0,7*1700*30, soit environ 36 000 personnes avec ce traitement^[118]. On pourrait aussi dans un premier temps restreindre prioritairement le traitement parmi ces derniers patients à ceux pour lesquels un faible niveau de certaines interleukines est détecté (voir infra) ou identifiés comme davantage à risque suivant d'autres critères^{[119],[120],[121]}. Début août 2021, le traitement est autorisé comme traitement préventif des patients immunodéprimés âgés de 12 ans et plus « non-répondeurs ou faiblement répondeurs [à la vaccination] et appartenant à l’un des sous-groupes à très haut risque de forme sévère de COVID-19 »^[122],[123].
  Ce traitement expérimental composé de deux anticorps monoclonaux, développé par la société Regeneron, a été administré le 2 octobre 2020 au Président Trump^[124]. En janvier 2021 l'Allemagne a passé un contrat pour la livraison de 200 000 doses de ce traitement^[125].

• Regdanvimab, anticorps monoclonal sud-coréen de marque Celltrion ; le 11 novembre 2021, il reçoit une autorisation de mise sur le marché européen (conjointement avec le REGN-COV2)^[126]. En mars 2022 en France, le traitement en monothérapie, où "une perte totale d’activité neutralisante est constatée", est abandonné^[127].

• VIR-7831 est un anticorps monoclonal qui mi-mars 2021 n'avait pas encore d'autorisation de mise sur le marché mais réduirait les hospitalisations de 85 %^[128].

• Lilly covid (bamlanivimab) est le nom d'un anticorps monoclonal, utilisé en combinaison avec étésévimab, qui a reçu une autorisation de mise sur le marché par la Fda en février 2021 et également en France^[129]. Il réduirait les risques d'évolution des malades au stade léger à modéré de 70 %^[130]. Cependant le traitement serait nettement moins efficace avec le variant delta^[111]. En mono ou bi-thérapie le produit est abandonné en 2022.

• Lenzilumab, montre une réduction du risque de 80 % de passage en réanimation parmi les patients hospitalisés^[131],[127].

• Ruxolitinib, réduirait la mortalité des patients hospitalisés de 30 %^{[132],[133],[134]}.

• AZD7442, désigne un cocktail d'anticorps mis au point par la société AstraZeneca qui pourrait donner une protection immédiate et à plus d'un an^[135]. Un essai de phase 3 incluant plus de 6 000 participants était en cours en janvier 2021^[136]. Une commande 0,5 million de traitements a été passée par le gouvernement américain^[137]. En juin 2021, la société annonce que l'étude montre que l'objectif prioritaire, protéger des non-vaccinés ayant été exposés au virus, n'est pas atteint : la diminution du risque de développer un covid symptomatique n'est que de 33 % par rapport au placebo, un résultat non significatif^[138],[139].

• "Humanized COVID‐19 decoy" est un anticorps humanisé qui bloque la replication du virus et empêche de déclenchement des cytokines^[140].

• BDB-1 : c'est un anticorps monoclonal anti-C5a, produit par Staidson Pharmaceuticals, (Pékin) ; il fait l'objet d'un essai clinique de phase II en Chine^[91]. D'autres anticorps sont en cours de recherche^[141] ;

• Tocilizumab, commercialisé sous le nom d'Actemra. C'est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque l’action des récepteurs de l’interleukine 6, principalement utilisé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, mais qui a aussi une indication dans le « syndrome de relargage des cytokines sévère » depuis 2019 quoique avec une amélioration du service médical rendu (ASMR) V^[142]. Cette approche ne semble pas sans risque à long terme dans la mesure où l'interleukine 6 joue un rôle important pour la régulation des lymphocytes CD4 (via l'interleukine 4)^[143], alors que par ailleurs une lymphopénie est observée au stade suivant de la maladie. Dés études corrélent cependant négativement, en particulier pour les patients critiques, le niveau d'Il6, avec celui de Lymphocytes Cd4^[144]. L'excès d'Il6 pourrait être dû en effet à des co-infections bactériennes^[145], mais également, du fait de l'attaque des cellules Ace2, à la capture de l'angiotensine 2 en excès par les récepteurs AGTR1^{[146],[147],[148]}. Il a été inclus dans les directives de traitement par la Commission nationale de la santé de la Chine après une étude positive de l'université de sciences et technologie de Chine^[149],[150]. Il a pour objectif de prévenir une complication potentiellement mortelle de la maladie, le choc cytokinique pouvant conduire à un syndrome de défaillance multiviscérale^[151] chez les patients présentant des taux sanguins élevés d'indicateurs de réaction inflammatoire^[152]. Fin octobre l'AP-HP a publié les résultats d'une étude montrant que l'utilisation du tocilizumab diminue de moitié le nombre de patients admis en réanimation. Néanmoins, une étude publiée en janvier 2021 portant sur 389 patients montre que le tocilizumab a réduit la probabilité de progression vers une ventilation mécanique, mais n'a pas amélioré la survie^[153], tandis qu'une autre étude note une réduction de 14 % de la mortalité^[154]. Néanmoins le traitement fait l'objet d'études de phase 4^[155].

Divers essais prouvent que le tocilizumab ne réduit pas la mortalité après 28 jours et qu'il est inefficace contre les formes graves de la Covid-19^[156].

Le 24 juin 2021, la FDA accorde à l'actemra (tocilizumab) une autorisation en urgence pour certains patients hospitalisés^[157].

En juillet 2021, l'OMS recommande l'utilisation du tocilizumab en association avec la dexaméthasone^[158].

• 4A8 est le nom d'un anticorps monoclonal qui inhiberait de 90 à 98 % la réplication du virus^{[159],[160],[161]}.
• Camrélizumab, Nivolumab, Pembrolizumab sont des anticorps monoclonaux, repositionnés de traitements anti-cancéreux^[162],[163] pour le blocage de la voie PD-1 / PD-L1^[164],[165]. On observe en effet dans la deuxième phase de la maladie une apoptose des lymphocytes T^[166]. Cette approche serait confirmée in vitro^[167].

Une étude en prépublication le 16 décembre 2021 sur le site de bioRxiv^[168], menée par « des chercheurs de l’Institut Pasteur et du Vaccine Research Institute, en collaboration avec la KU Leuven (Leuven, Belgique), le CHR d’Orléans, l’Hôpital Européen Georges Pompidou (AP-HP), l’Inserm et le CNRS », révèle que le bamlanivimab/etesevimab, combinaison développée par Lilly, le Ronapreve, développé par Roche, regdanvimab (Regkirona, développé par Celtrion) « perdent totalement leur effet antiviral contre Omicron » ; et l'Evusheld d'AstraZeneca « est 80 fois moins efficace contre Omicron que contre Delta^[169] ».

Anticorps polyclonaux

Le XAV-19, traitement mis au point par la biotech nantaise Xenothera et le CHU de Nantes, est basé « sur une technologie unique et brevetée de production d’anticorps polyclonaux protecteurs similaires à la réponse naturelle humaine ». C'est « un anticorps polyclonal glycohumanisé conçu à partir du sérum de porc (génétiquement modifié) » qui a « l’avantage d’être efficace contre les mutations du virus et donc contre les variants »^[170],[171]. Destiné aux patients atteints de pneumonie modérée au début de l’hospitalisation, il vise à enrayer l’aggravation de la maladie et éviter la réanimation.
Le mardi 29 décembre 2020, l’ANSM autorise le démarrage de la phase 2b de l’essai clinique français Polycor, labellisé « priorité nationale de recherche », qui teste l'efficacité thérapeutique du médicament^[172],[173].

En mai 2021, la France précommande "plus de 30.000 doses pour ce traitement en développement"^[174].
En août 2021, le XAV-19 est en essais cliniques de phase III^[175].
Malgré des essais prometteurs, fin janvier 2022, l’Agence du médicament (ANSM) rejette la demande d’autorisation du Xav-19 : « À ce stade, les données fournies par le laboratoire ne permettent pas de démontrer cliniquement l’intérêt thérapeutique des anticorps polyclonaux »^[176].
Le laboratoire déclare poursuivre son "essai européen pour compléter le dossier du XAV-19 dont l’intérêt reste entier"^[177].

Immunité croisée

Bien qu'il ne s'agisse pas à ce jour d'un traitement proprement dit, cette approche pourrait déboucher sur des applications thérapeutiques, liées à l'immunothérapie comme celle d'un vaccin à base de virus inactivé.

Il a été constaté en effet que les individus déjà infectés par d'autres types de coronavirus avaient des anticorps qui semblaient les protéger contre la Covid-19^{[178],[179],[180],[181]}. L' immunité croisée, comme celle qui pourrait provenir du coronavirus humain NL63 qui utilise aussi l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) comme récepteur, pourrait être en partie freinée^[182]. Une étude montre par exemple une réduction de 40 % du risque d'avoir un test positif au SARS-CoV-2, chez les plus de 80 ans ayant déjà eu une bronchite dans les 12 derniers mois^[183]. L'excès de mesures sanitaires de précaution en freinant la diffusion des coronavirus bénins^[184] pourrait donc contribuer à renforcer à moyen terme la dangerosité du SARS-CoV-2. En effet, une autre étude montre que les lymphocytes T à réactivité croisée contre les coronavirus communs du rhume (CCCov) étaient presque totalement absents pour les malades de la COVID-19^[185] (ce qui pourrait être détecté comme facteur de risque^[186]). Par ailleurs, expérimentalement la réactivité croisée contre le SARS-CoV-2 des lymphocytes T CD4+ mémoire reconnaissant les coronavirus du rhume a été démontrée^[187].

Immunothérapie

En 2020

L'immunothérapie via divers composés d'anticorps issus de sérum de malades guéris a fait l'objet de plusieurs tests en Chine, aux États-Unis et en France selon différents protocoles^{[5],[7],[188],[189]}.

À partir de fin mars-début avril 2020 cette sérothérapie est testée aux États-Unis, et assez largement utilisée par les médecins^[190], après accord de la FDA pour cet usage dans le contexte de la Covid-19^{[191],[192],[193]}. Un article du journaliste scientifique Cormac Sheridan publié dans Nature début mai synthétise les travaux sur les usages du plasma sanguin dans le contexte de la Covid-19^[193].

En octobre 2020, le Conseil indien pour la recherche médicale (ICMR) — le principal organisme de recherche médicale du pays — dispose d'antisérums issu d'animaux, hautement purifiés, qui pourraient être « une alternative efficace au plasma de convalescence pour la prophylaxie et le traitement des patients Covid-19 »^[194].

En juin 2020, la docteure Karine Lacombe évoque des résultats encourageants hors essai clinique pour des patients immunodéficients^[195].

2021

D'après certaines études, l'immunothérapie n'aurait « aucun bénéfice clinique net pour les patients »^[196], lorsque pratiquée « à l'aveugle ».

On envisage en Chine^[197] par biomimétisme d'analyser le plasma des patients immunisés, en complément des anticorps déjà détectés pour la mise au point des tests sérologiques, pour la production d'un cocktail thérapeutique d'anticorps^[198] à administrer.

Outre un manque d'efficacité vis-à-vis des formes graves, cette approche favoriserait l'émergence (contre-productive) de virus mutants chez les patients immunodéprimés et le lien avec les anticorps, qui sont extérieurs à la cellule, s'il a été observé dans certains cas précis in vitro est statistiquement très peu probable^[199].

Fin 2021, l'anticorps monoclonal (mAb) mis au point pour la COVID-19 (d'abord autorisé en mai 2021 (sous le nom Sotrovimab) aux États-Unis pour les patients non-hospitalisées ayant des symptômes de COVID-19 légers à modérés, puis au Royaume-Uni (en décembre) alors qu'il était encore en évaluation par les régulateurs de l'UE^[200]. Mais l'OMS, sur la base des retours d'expérience apportés par les données regroupées de 16 essais contrôlés randomisés (16 236 patients non-grave, grave et critiques) déconseille finalement l'immunothérapie par plasma de convalescence, concluant qu'elle « n'améliore pas la survie ni ne réduit le besoin de ventilation mécanique, alors qu'elle a des coûts importants »^[201]. L'OMS recommande néanmoins de poursuivre les essais pour les cas sévères (« Alors que la preuve que le plasma convalescent n'a aucun avantage chez les patients non-sévères était certaine, elle l'était moins dans le cas des patients sévères et gravement malades. Ainsi, les essais cliniques randomisés pour ces sous-groupes devraient se poursuivre »)^[201],[200].

Vir Biotechnology^[202] qui a développé ce médicament avec GlaxoSmithKline, in vitro, annonce qu'il neutralise efficacement des pseudovirions (virus synthétiques) porteurs des 37 mutations de la protéine de surface de pointe du variant Omicron, et les pseudovirus porteurs des mutations individuelles de pointe Omicron^[200].

La Covid induit des anomalies des niveaux d'Interleukines^[203],[204], qui régulent le système immunitaire et en particulier l'activation ou la modération^[205] de l'inflammation. Ces déficits pourraient être en partie d'origine génétique^[206].

Dans une étude brésilienne, on a constaté une infection d'une partie des lymphocytes CD4 qui seraient amenés à produire de l'interleukine 10, ce qui conduirait à une diminution de leur nombre^[207].Cette élévation du niveau d'Interleukine-10, qui a une action anti-inflammatoire, a été constatée par ailleurs^[208], et semble lié à une inflammation importante^[209]. Pour d'autres au contraire on constate un déficit de production d'Interleukine 10 comme un signe distinctif des cas sévères^[210],[211].

Un faible niveau d'interleukine-3 est un marqueur prédictif d'une évolution vers un covid sévère^[212] ainsi que le rapport IL15/albumine qui un facteur prédictif de la mortalité^[213]. Les taux d'IL-18 est aussi un marqueur négatif^[214],[215]comme l'est aussi l'IL-10^[216],[217]et l'IL-17A^[218],[219].

L'interleukine-7 et l'interféron de type I sont essentiels pour déclencher une réponse immunitaire efficace^[220].On a constaté un déficit en Interleukine-7 dans les cas sévères^[221],[222]. Compte tenu de la similarité des symptômes de la maladie avec la septicémie^[223],[224], dans les cas critiques, on pourrait tenter de remédier à la lymphopénie par un traitement basé sur l'interleukine 7^{[225],[226],[227],[228],[229]}.

Transfert adoptif de cellules

Il doit être possible comme cela a été tenté pour le virus HIV^{[230],[231],[232]}, de produire des lymphocytes B modifiés par CRISPr-Cas9 contre le virus SARS-CoV-2, dans des thérapies de type Transfert adoptif de cellules. Cette approche permet en particulier de s'affranchir du phénomène d'immunosénescence, phénomène justifiant que les vaccins contre la grippe soient moins efficaces chez les plus de 65 ans, que dans le reste de la population, tout en étant plus utiles^[233].

Le recours aux thérapies basées sur l'utilisation de cellules T CAR est une technique en plein développement en oncologie qui pourrait être adaptée comme traitement contre le Covid à un stade avancé^[234].

En effet, un faible niveau de lymphocytes T (lymphopénie), qui pourrait aussi résulter de l'action du virus^[235] (expressions de NKG2A^[236], PD1, CD95^[237],[238] ?), est ainsi un facteur prédictif^[239] et causal d'une mauvaise réponse à l'infection^[240],[241]. Ainsi une étude de janvier 2022 met en évidence un mécanisme de réactivation de gènes d'origine rétrovirale conduisant des lymphocytes T à exprimer la protéine HERV-W Env, ce qui serait un marqueur de formes graves^[242]. On a aussi une diminution du nombre de lymphocytes sous l'action des captases^{[243][source détournée][244]}. On constate en particulier dans les cas grave un déficit en Lymphocyte T régulateur^[245]. Dans le cas du Covid on a cependant constaté un multitude de points de contrôle solubles^[246], ce qui compliquerait d'autant l'utilisation de ce type de thérapie.

La technique des récepteurs antigéniques chimériques pourrait être adaptée pour produire in vitro des lymphocytes T, ou des cellules dendritiques modifiées via l'électroporation par arn messager^[247], et reconnaissant l'antigène de la protéine S de Sars-Cov2^[248]. Les effets secondaires des thérapies car-T sont la libération massive de cytokines, qui est une caractéristique d'une phase du Covid. Ces thérapies, si elles sont utilisées, devront donc aussi prouver un bénéfice supérieur au risque. Ainsi, on peut in vitro par transfection modifier des leucocytes avec de l'Arn messager^[249] : c'est ce principe qui a été adapté in vivo dans la vaccination par arn messager.

Cependant, ces approches sont freinées par leurs coûts élevés, en particulier du fait des brevets déposés par les laboratoires pharmaceutiques^[250].

Vaccin contre la Covid-19

Peu après le début de la pandémie, et dès la publication du génome du coronavirus SARS-CoV-2, la recherche de vaccins potentiels a débuté dans plusieurs pays.

Différentes approches sont explorées pour forcer l'organisme à développer une réponse immunitaire permettant d'éliminer le virus SARS-CoV-2 : l'utilisation de formes atténuées ou inactivées du coronavirus, de virus anodins modifiés génétiquement pour exprimer une protéine du coronavirus, de protéines du coronavirus, ou d'acides nucléiques insérés dans des cellules humaines pour y produire des protéines virales^[251],[252]. En décembre 2020, selon l'OMS, 169 vaccins potentiels contre le coronavirus SARS-CoV-2, responsable de la maladie à coronavirus (Covid-19), sont à l'étude. Environ 26 d'entre eux seraient en cours d'évaluation dans des essais cliniques sur l'humain.

La Russie, la Chine et Cuba sont les premières à injecter massivement un vaccin et à le commercialiser. Le vaccin russe Spoutnik V (Gam-COVID-Vac) est le premier au monde à être homologué. La Chine aurait déjà vacciné 350 000 personnes début octobre 2020^[253].

Le 9 novembre 2020, Pfizer, qui mène la course dans l'industrie occidentale, annonce que le candidat vaccin à ARN messager contre la Covid-19 qu'il prépare en partenariat avec BioNTech est efficace à 90 %^[254]. Le 17 novembre 2020, Moderna annonce à son tour que son vaccin est efficace à 94 %. Le 2 décembre, le vaccin Pfizer-BioNTech est approuvé par le MHRA (en) pour le Royaume-Uni^[255], et la vaccination y débute le 7 décembre. Le 11 décembre 2020, ce même vaccin est autorisé aux États-Unis par la Food and Drug Administration^[256].

Cuba produit 3 vaccins^[257]. Celui du laboratoire BioCubaFarma est annoncé avoir une efficacité de 92,28 %^[258]. Le Kazakhstan produit également son propre vaccin, le QazCovid-in^[259].

Thérapeutiques ciblant l'hôte

Récepteurs cellulaires

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Les récepteurs ACE2 (voir Enzyme de conversion de l'angiotensine 2) sont à la fois le point d'entrée du virus et dans les cellules pulmonaires un des lieux de la conversion de l'angiotensine II en Angiotensine 1-7^[260]. L'entrée du virus diminue le nombre de récepteurs ACE2 à la surface des cellules ou les bloque ce qui empêche la conversion de l'Angiotensine 2, et provoque l'inflammation locale. Cette inflammation est provoquée par la capture de l'angiotensine 2, par les récepteurs AGTR1 des poumons qui provoquent le déclenchement des cytokines^[261]. Une étude teste donc un traitement sur l'effet d'un antagoniste des récepteurs AT1^{[262],[263],[264]}. Un niveau élevé d'homocystéine pourrait donc être un marqueur défavorable de la réponse à l'infection, dans la mesure où il implique un niveau d'expression élevé des récepteurs AT1^[265],[266]. Il y a, par ailleurs, plutôt moins de récepteurs ACE2 dans les poumons que dans les intestins, et pas en moyenne moins de récepteurs dans les poumons suivant l'âge^[267]. Ceci montre que c'est au niveau pulmonaire que la réaction du virus est surtout pathologique. La fibrose pulmonaire dépendrait de l'équilibre en récepteurs AT1 et AT2 : les récepteurs AT1 seraient cinq fois plus présents en cas de fibrose, qu'à la normale^[268], tandis que l'effet anti-fibrotique des récepteurs AT2^[269] pourrait difficilement s'exprimer en cas d'âge avancé^[270]. La simulation des récepteurs AT2 diminue l'inflammation^[271],[272]. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont plus ou moins d'affinité avec les récepteurs AT1 ou AT2, et un essai clinique testant ces inhibiteurs (comme pour le Losartan^[273]) devrait plutôt porter sur ceux qui ont plus d'effet sur les récepteurs AT1 comme le Valsartan (Récepteurs Angiotensine II, affinités AT1/AT2 (en)^[274] ou Antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II). En effet les récepteurs AT1 ont une action pro fibrotique et AT2 anti fibrotique^[275],[276]. Cependant le Valsartan par exemple aurait été retiré du marché^[277]. Les enfants auraient par ailleurs beaucoup moins de récepteurs AT1 que les adultes^[278],[279].

Action sur l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2

D'après certaines études, l'injection d'ACE2 circulante^[280],[281], ralentirait la pénétration du virus et protégerait les poumons. Le traitement a été essayé avec succès sur des souris^[282] dans le cas d'une fibrose pulmonaire. En effet, l'enzyme ACE2, ralentit l'inflammation^[283]. Le virus semble diminuer l'activité des récepteurs ACE2, ce qui accroîtrait l'action de l'ACE2 circulante^[284]. APN01 est le nom d'un médicament dont les essais débutent en avril, basé sur l'augmentation de l'ACE2 circulante^[285]. Cependant la conversion de l'angiotensine II serait régulée par les Prolyl endopeptidase (en) et non par l'ACE2 circulante^[286],. On constate par ailleurs un niveau plus élevé de Prolyl endopeptidase dans les poumons après exposition à la fumée de cigarette^[287]. Pour d'autres, au contraire, l'ACE2 circulante contribuerait à augmenter le nombre de récepteurs ACE2 dans les cellules, ce qui renforcerait l'action du virus^[288],[289]. Ceci semble confirmé par une corrélation positive entre le niveau d'ACE2 circulante et la gravité constatée de la maladie^[290]. Ainsi, un risque accru d'infection par SARS-CoV-2 des patients souffrant d'hypertension ou de diabète en général a été suggéré^[291], et en particulier traités par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion^[292], qui présentent un nombre accru de récepteurs de l'enzyme ACE2. Par contre il y a moins de fumeurs atteints par la Covid-19 (8,5 % parmi la proportion des patients hospitalisés, contre 25,4 % dans la population^[293], alors qu'ils sont la source par ailleurs de 75 000 décès annuels^[294]), car ils ont probablement moins en moyenne de récepteurs ACE2 pulmonaires^[295] et probablement davantage de Prolyl endopeptidase disponible. On observe ainsi un taux réduit de Prolyl endopeptidase dans les cas grave de Covid-19^[296].La bactérie B38-CAP, mise au point par une équipe japonaise, par son action de conversion de l'angiotensine 2^{[297],[298],[299]}, introduite dans la flore du poumon, pourrait contribuer à diminuer les atteintes pulmonaires^[300]. Néanmoins les approches basées sur une diminution des récepteurs ACE2 cellulaires paraissent risquées car elles pourraient altérer la fonction pulmonaire^[301]. Des approches thérapeutiques basées sur l'antigène CD147, s'il est confirmé qu'il est l'autre point^[302] d'entrée du virus, pourraient présenter des effets indésirables moindres.

L'injection d'angiotensine 1-7^[303] aux stades les plus avancés pourrait peut-être envisagé, même si paradoxalement on constate un niveau plus élevé chez les patients les plus touchés^[304], ce qui peut correspondre à une réaction normale pour essayer de contrer l'inflammation.

Des études utilisent ACE2 humaine recombinante (rhACE2), ce qui fait aussi baisser le niveau d'angiotensine 2^{[305],[306],[307]}. À l'inverse pour d'autres l'Ace2 circulante serait une des principales causes de l'inflammation par l'action des auto-anticorps^[308], et cette piste thérapeutique serait n'est serait pas une.^{[incompréhensible]}

L'herbe à pic

En février 2021, le laboratoire guadeloupéen Phytobôkaz annonce que des extraits de "zèb a pik" (Neurolaena lobata), une plante utilisée traditionnellement dans les Caraïbes et en Amérique centrale, auraient la capacité « d'inhiber la voie de biosynthèse de novo des pyrimidines, et notamment la quatrième enzyme de cette voie métabolique qui est la Dihydroorotate déshydrogénase (DHODH). Voie indispensable et obligatoire pour la réplication du virus a ARN » ^[309]. En conséquence le Virapic, complément alimentaire breveté par ce laboratoire à base d'extraits de "zèb a pik"^[310] provoque un fort engouement aux Antilles sans que l'on sache si c'est ce produit qui a été essayé pour la Covid-19. Par ailleurs, l'efficacité doit encore être validée par des études cliniques en bonne et due forme^[311].

Modulation de l'immunité

Les résultats d'une méta-analyse fin 2021 ont montré que la supplémentation en vitamine C, vitamine D et zinc à forte dose peut atténuer les complications causées par le COVID-19, notamment les marqueurs inflammatoires, l'oxygénothérapie, la durée d'hospitalisation et la mortalité^[312]. Cependant, les résultats des études étaient mitigés et il est donc nécessaire de mener des essais cliniques randomisés supplémentaires pour identifier les nutriments les plus efficaces et le dosage sûr pour combattre le SRAS-CoV-2^[312].

Interféron

À la mi-mars 2020, l'Interféron de type I, une protéine que l’organisme humain fabrique pour se défendre contre les infections respiratoires, est en cours de développement au stade précoce de la recherche en tant qu'agent antiviral post-infectieux^[6],[313].

Le 20 juillet 2020, la société Synairgen annonce qu'une étude faite en Grande-Bretagne sur 101 personnes montre que l'inhalation d'Interféron bêta-1a réduirait de 79 % les chances de développer une forme grave de la maladie^[314]. Le principe actif correspondant, AZD9412, fait l'objet d'une licence pour le développement clinique et la commercialisation d'AstraZeneca^[315] (la valorisation augmente de 540 %)^[316].

Presque au même moment, des chercheurs français estiment qu'un manque d'interférons (IFN) de type 1 dans le sang est associé à des formes graves de la Covid-19. Certains patients à risque pourraient ainsi être plus facilement repérés et des approches thérapeutiques intégrant les interférons de type 1 sont envisagées^[317]. D'autres études avaient précédemment corrélé le niveau d'interféron avec la composition du microbiote intestinal^[318],[319].

Une étude menée au centre hospitalier d'Amiens par une équipe placée sous la responsabilité d’un infectiologue, Jean-Philippe Lanoix, a subi des retards à cause de « la réticence de certains malades à servir de cobaye »^[320].

Vitamine C

D'autres coronavirus sont responsables de rhumes et d'infections respiratoires pour lesquels une supplémentation en vitamine C ne réduit pas le risque de contracter l'infection, mais semble pouvoir en réduire la durée et la gravité, y compris en cas d'évolution vers une pneumonie^[321],[322]. Des études d'éventuels effets de la vitamine C sur la Covid-19 ont donc été encouragées^[323].

Fin 2020, l'utilisation de la vitamine C comme traitement de la COVID-19 n'est pas recommandée en l'absence de preuves suffisantes sur son efficacité^[324].

Vitamine D

La vitamine D a été examinée comme l'un des facteurs pouvant affecter la gravité de la COVID-19. Il a été observé que la supplémentation en vitamine D réduit le risque de développer certaines maladies respiratoires et la forme grave de la maladie Covid-19^[325],[326] ; elle semble atténuer la réponse inflammatoire excessive (choc cytokinique) induite par le système immunitaire inné face au SARS-CoV-2^[327],[328].

Un essai, incluant dix hôpitaux et 260 patients, est mené en France^[329].

Son importance expliquerait la morbidité et la mortalité plus élevées en hiver, dans les pays nordiques et chez les personnes à peau foncée vivant dans les régions tempérées et nordiques^[330]. La disponibilité de cette vitamine dans l’organisme diminuant avec l'âge, sa carence pourrait contribuer en partie à la grande vulnérabilité des personnes âgées face à la Covid-19.

Une étude publiée en novembre 2020 s'est efforcée d'analyser le taux de vitamine D chez les patients atteints de Covid-19 et son impact sur la gravité de la maladie. L'étude incluait des patients asymptomatiques COVID-19 (groupe A) et des patients gravement malades nécessitant une admission aux soins intensifs (groupe B). La prévalence de la carence en vitamine D était de 32,96 % et 96,82 % respectivement dans le groupe A et le groupe B. Le taux sérique de marqueurs inflammatoires s'est avéré plus élevé chez les patients atteints de Covid-19 carencés en vitamine D. Le taux de mortalité était élevé en cas de carence en vitamine D (21 % vs 3,1 %). Le niveau de vitamine D est, de façon marquée, bas chez les patients atteints de Covid-19 sévère. Tout cela se traduit par une mortalité accrue chez les patients atteints de Covid-19 carencés en vitamine D. Conformément à l'approche flexible de la pandémie de la Covid-19, les auteurs de cette étude recommandent l'administration massive de suppléments de vitamine D à la population à risque de Covid-19^[331].

En 2020, « Jean-Marc Sabatier, directeur de recherches au CNRS de Marseille et docteur en biochimie, estime qu'un taux suffisant de vitamine D pourrait réduire la probabilité d'aller vers les formes graves du Covid-19 » ; fin 2020, l'Organisation mondiale de la santé ne recommandait toutefois pas cette vitamine comme traitement de la maladie^[328].

À l'inverse, une étude de janvier 2021 parue dans le British Medical Journal observe par le biais de la randomisation mendelienne (en) que la vitamine D n'est d'aucune utilité soit en prévention contre une infection au SARS-CoV-2, soit pour diminuer la gravité des symptômes de la Covid-19^[332].

Au même moment en France, 73 experts francophones et six sociétés savantes françaises préconisent, dans une tribune publiée dans La Revue du Praticien du 8 janvier 2022^[333], de supplémenter la population française en vitamine D^[329].

En octobre 2021, l'existence d'un lien causal entre carence en vitamine D et risque de Covid-19 n'était toujours pas établi^[334].

Entre avril et octobre 2021, une étude^[335] indique que le Nasafytol®, un complément alimentaire à base vitamine D, de curcuma, de quercétine^[336] semble "accélérer considérablement le rétablissement et la sortie de l'hôpital"^[337].

En février 2022, une étude israélienne ^[338] parait dans la revue Plos one. Elle a été menée par le Dr Amiel Dror au Galilee Medical Center, qui déclare au Times of Israel avoir « trouvé remarquable et particulièrement frappant de voir la différence de risque de développer une forme sévère en cas de carence en vitamine D » et observé « la capacité de la vitamine D à renforcer le système immunitaire contre les agents viraux qui ciblent le système respiratoire », cela valant « pour Omicron comme pour les variants apparus antérieurement »^[339].

Azithromycine

L'azithromycine, connue pour son action atténuatrice du choc cytokinique est envisagée, en association ou pas avec d'autres éléments comme le zinc pour lutter contre la production excessive de cytokines, une autre complication mortelle liée à la réponse exacerbée du système immunitaire inné lors de la maladie à coronavirus 2019^[340].

Le 12 mai, deux études américaines successives dont une publiée dans le New England Journal of Medicine et l'autre dans le Journal of the American Medical Association (JAMA) établissent que le traitement à l'hydroxychloroquine, à l'azithromycine, ou aux deux combinés, « n'était pas significativement associé à des différences de mortalité » par rapport aux malades qui n'avaient pas reçu ces médicaments^[62]. À nouveau, en décembre 2020, une étude relate une absence de bénéfice et une autre la présence d'effets secondaires lors de la prise d'azythromycine dans le cadre de la Covid-19^[341],[342].

Zinc

En 2021, constatant que « de faibles taux de zinc semblent favoriser la réplication virale », l'étude d'une équipe de l'Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques (IMIM) et de l'Universitat Pompeu Fabra (UPF) de Barcelone^[343] conclut que « compte-tenu des comorbidités associées à la carence en zinc et des actions immunomodulatrices et antivirales du zinc, la supplémentation en zinc pourrait être utile pour lutter contre la cise COVID-19 »^[344].

Recherches portant sur le contrôle des protéases coronavirales

Dans les années 2010, dans le cadre de la recherche de contre-mesures thérapeutiques et prophylactiques contre les virus du SARS puis du MERS, il a été proposé de cibler deux protéases coronavirales essentielles pour la réplication coronavirale : la « protéase de type papaïne » (PLpro) et la « protéase de type 3C » (3CLpro)^[345]. Quand le virus se fait répliquer dans une cellule, ces deux petites molécules protéases (PLpro et 3CLpro) traitent la polyprotéine virale de manière coordonnée, mais on a découvert que la « protéase de type papaïne » (PLpro) a une autre fonction : supprimer l'ubiquitine et l'ISG15 des protéines de la cellule hôte pour aider le coronavirus à échapper à l'immunité innée de l'hôte.

Un antiviral (encore à découvrir) ciblant PLpro pourrait donc à la fois inhiber la réplication virale, et la dérégulation des cascades de signalisation au sein des cellules infectées (phénomène entraînant la mort cellulaire de cellules voisines pas encore infectées)^[345],[346]

Contrôle de l'autophagie

L'autophagie est l'une des réponses cellulaires normales aux anomalies qui apparaissent dans une cellule.

Des autophagosomes sont chargés de transporter des organites cellulaires et notamment des protéines devenus inutiles ou dégradées ou mal conformées vers les lysosomes pour la dégradation et le recyclage ou élimination des acides aminés ou autres molécules qu'ils contiennent^[347].

La dégradation par autophagie est aussi l'une des formes de défense innée contre les virus qui sont alors emprisonnés et digérés dans la cellule même^[347].

Mais au cours de l'évolution, certains virus ont intégré un gène (ex. : nsp6 chez certains coronavirus) leur permettant de reprogrammer à leur profit la machinerie (intracellulaire) de l'autophagie : ils utilisent les autophagosomes pour acheminer et produire les protéines de réplicase^[347]. C'est le cas pour certains coronavirus tels que le virus de la bronchite infectieuse aviaire (IBV) qui est un coronavirus aviaire ; le virus de l'hépatite de la souris qui infecte des mammifères ou le virus du syndrome respiratoire aigu sévère ou SARS-CoV-1 qui infecte l'humain^[347].

Empêcher le virus d'utiliser de détourner à son profit la machinerie de l'autophagie est une piste médicamenteuse qui avait été envisagée à la suite de la pandémie de SRAS^[347], à nouveau soulevée en 2020 dans le cadre de la pandémie de COVID-19^[348],[349].

Autres molécules

• brilacidine : un antibiotique d'Innovation Pharmaceuticals Inc., fait l'objet d'un essai clinique de phase II^[91] ;

• anakinra : une première étude avait montré une efficacité sur les formes sévères de la maladie^[350]. Toutefois les essais cliniques sont suspendus après qu’une surmortalité inexpliquée a été identifiée sur un groupe d'une trentaine de patients traités au CHU de Tours^[351]. Cette molécule reste pleinement indiquée pour les traitements auxquels elle est destinée (comme la polyarthrite rhumatoïde) ; toutefois, un arbitrage médical sera nécessaire si le ou la patient(e) contracte la Covid-19^[352].

• molnupiravir : Le 3 décembre 2020, les chercheurs d'une Université de Géorgie (États-Unis) annoncent avoir avancé sur la mise au point d'un médicament à base d'une molécule (EIDD-2801), un analogue nucléosidique de la cytidine, découverte dans les années 1980. Administré par voie orale en pilule ou intraveineuse il serait, selon eux, « un formidable complément à la campagne de vaccination ». Dans un article publié sur la revue en ligne Nature, les chercheurs de l'Université Emory indiquent que cet antiviral, nommé MK-2282 / EIDD-2081 ou molnupiravir, serait une avancée majeure puisqu'il permettrait aux patients atteints de Covid-19 de devenir non infectieux dans les 24 à 36 heures^[353]. Mais cette molécule avait été abandonnée pour ses effets secondaires mutagènes^[354],[355]. En outre ce médicament sera coûteux, à 700 $ la pilule, en novembre 2021, et, avant même l'autorisation de mise sur le marché, les États-Unis commandent 1,7 million de doses pour 1,2 milliard de dollars (1,035 milliard d'euros) et la France en a acheté 50 000 doses pour 30 millions d'euros^[356].

Chloroquine et hydroxychloroquine

La pandémie de Covid-19, début 2020, a relancé l’intérêt pour la chloroquine et l'hydroxychloroquine comme antiviraux potentiels à la suite d'études plus anciennes sur le SRAS de 2002 qui indiquaient une possible efficacité in vitro^[357]. Antipaludéen très utilisé notamment par l'infectiologue français Didier Raoult^[358], l'hydroxychloroquine a bénéficié d'une large promotion sur les médias sociaux^[359], et les critiques à l'égard de son usage ont été rejetées par une partie de la classe politique française^[360] (comme Jean-Luc Mélenchon^[361] et Marine Le Pen^[362]) et internationale (comme les présidents Donald Trump^[363] aux États-Unis et Jair Bolsonaro^[364] au Brésil), emballement politique et médiatique jugé néfaste au bon déroulement des essais cliniques^[365],[366].

Encore discutée au printemps 2020^[367],[368], l'éventualité de leur efficacité in vivo contre le virus SARS-CoV-2 semblait plutôt devoir être écartée à l'été 2020^[369], avec toutefois un effet bénéfique qui reste à confirmer sur le retour à domicile des cas les moins graves^[370]. Médicament essentiel de l'OMS non dépourvu d'effets secondaires potentiellement graves, l'hydroxychloroquine a été indiquée contre la maladie à coronavirus 2019 au début de l'épidémie dans des pays tels que la Corée du Sud^[371] puis aux États-Unis, au Brésil, ainsi qu'en Inde^[372] et en Afrique^[373] (notamment au Maroc et en Algérie^[374]), avant d'être abandonnée par l'OMS^[375] à la suite des résultats négatifs de l'essai britannique Recovery^[376] et d'être officiellement écartée en Corée du Sud^[377] au profit du remdésivir et aux États-Unis^[378] en juin 2020.

Stéroïdes, corticostéroïdes

Plusieurs essais thérapeutiques (21 essais comptabilisés début septembre 2020) visent à diminuer la réponse inflammatoire excessive induite par le virus, en utilisant des stéroïdes^[379].

Les premiers résultats de l'essai clinique Recovery (prépublication^[380]) ont montré que la dexaméthasone diminuait jusqu'à 35 % le risque de mort des malades mis sous assistance respiratoire mécanique, et de 20 % chez ceux manquant d'oxygène.

Début septembre 2020, une méta-analyse^[381], commandée par l'OMS, est effectuée à partir de sept essais cliniques randomisés menés du 26 février 2020 au 9 juin 2020 dans 12 pays. Ces essais ont utilisé l'hydrocortisone, la dexaméthasone ou la méthylprednisolone. Ils ont conclu que ces corticostéroïdes peuvent limiter la tempête de cytokine et ainsi diminuer la mortalité dans les formes graves et critiques de Covid-19, « indépendamment de l'âge des patients, de leur sexe ou de l'ancienneté de leur maladie »^[382]. Sur ces bases, l'OMS a mis à jour ses recommandations^[383]. Leur efficacité semble liée à leurs puissants effets anti-inflammatoires. Étant donné leurs effets secondaires (immunodépressifs notamment), ils ne doivent être utilisés que dans les formes graves de COVID-19.

Martin Landray, lors de l’essai Recovery mené à l’université d’Oxford, a observé, qu'utilisé avec des stéroïdes, comme la dexaméthasone, le tocilizumab réduit le risque de décès chez les patients gravement malades de la Covid-19^[384].

Ivermectine

Le 3 avril 2020, le laboratoire pharmaceutique MedinCell annonce une solution abordable utilisant l'ivermectine, antiparasitaire qui est aussi un acaricide et insecticide, fondée sur les travaux des chercheurs de l'université Monash à Melbourne (Australie)^[385]. En France, les études qui ont été faites sur ce médicament sont considérées comme non probantes et fondées sur un modèle non pertinent. En outre, les études observationnelles réalisées n'ont pas été concluantes^[386],[387]. Ainsi, fin décembre 2020, près d'une trentaine de publications estiment que l'ivermectine n'a pas prouvé son effet^[388]. Une étude publiée par Ahmed Elgazzar de l'Université de Banha en novembre 2020, présentée comme étant un essai randomisé contrôlé et démontrant le bénéfice du traitement, est rétractée en juillet 2021 après la démonstration qu'elle était falsifiée^[389].

L'INSERM et la Société française de Pharmacologie et Thérapeutique rappellent en février 2021 que l'efficacité de l'ivermectine contre le Covid n'est pas scientifiquement démontrée^[390] ; une équipe d'experts mandatée par l'OMS conclut en mars 2021, après avoir examiné les résultats de 16 essais contrôlés randomisés, que « les données selon lesquelles l’ivermectine permettrait de réduire la mortalité, la nécessité d’un recours à la ventilation mécanique, la nécessité d’une hospitalisation et la durée avant une amélioration clinique chez les patients COVID-19 sont très peu fiables »^[391].

Pierre Kory, l'un des plus fervents partisans de l'utilisation de l'ivermectine contre le COVID-19^[392], publie en juin 2021, dans la revue American Journal of Therapeutics, une méta-analyse^[393] qui avait été préalablement rejetée en mars par la revue Frontiers in Pharmacology pour des problèmes de fiabilité et de conflit d'intérêts^[394] ; cette étude discutée^[395], supportant l'utilisation d'ivermectine pour la prévention et le traitement du COVID-19, ne modifie cependant pas le consensus scientifique, qui demeure défavorable à cette indication.

Le 12 juillet 2021, l’institut Pasteur publie dans la revue EMBO Molecular Medicine^[396] une étude réalisée sur le hamster montrant que « la prise de ce médicament à des doses standards permet de réduire dans un modèle animal les symptômes et la gravité de l’infection au SARS-CoV-2 », sans pour autant avoir d'impact sur la charge virale^[397].

Clofoctol

Dès le début de la pandémie, le Centre d'infection et d'immunité de Lille (CIIL) découvre une molécule prometteuse, le clofoctol, en testant sur des cultures de cellules l’activité antivirale de 1 942 molécules de leur chimiothèque^[40]. En décembre 2020, l'Institut Pasteur de Lille annonce avoir lui aussi identifié in vitro le clofoctol, « une molécule particulièrement efficace » pour lutter contre le Covid-19. Son efficacité (réduction de la charge virale) sur des souris modifiées génétiquement pour exprimer le récepteur ACE2 humain a aussi été observée^[398]. En janvier 2021 l'Institut Pasteur de Lille annonce les essais in vivo sur l'humain^[399],[400]. Divers tracas administratifs retardent les essais de phase III qui, en novembre 2021, n'ont toujours pas réellement commencé^[401]. Le 9 décembre 2021, l'Institut Pasteur de Lille annonce un arrêt des recrutements de malades afin de reconfigurer le projet pour l’adapter à l'évolution de la pandémie^[402].

Nitazoxanide

Le nitazoxanide fait partie des molécules qui présentent une activité antivirale contre le SRAS-CoV-2, selon le criblage à l'Institut Pasteur de Lille dès le début de l'épidémie de Covid-19.

Ses rapports qualité/prix et bénéfices/risques le désigne comme « meilleur que celui des anticorps monoclonaux existants ou en développement ». Son inventeur, le D^r Jean-François Rossignol souligne que ce médicament doit être pris, pour être efficace, « dans les trois premiers jours de l’infection ».

En avril 2021, une étude de phase 3 positive, est conduite aux États-Unis par le laboratoire Romark qui développe la molécule, en l'attente d'une autorisation de mise sur le marché prochaine par la FDA (Food and Drug Administration) :

"le NTZ, donné oralement sous la forme de deux comprimés à libération prolongée (NT-300) par 24 h, pendant 5 jours consécutifs, a réduit, par rapport au placebo, de 79 % le taux d’hospitalisation et de 85 % le taux de progression vers une forme grave, que les patients aient ou non des facteurs de risque associés (comorbidités")^[403].

Ruxolitinib (Jakavi)

Novartis, après une étude clinique ayant testé jusqu'en phase III, ce médicament sur des patients gravement touchés par la COVID-19^[404] a finalement conclu à l'absence d'amélioration des patients^[405].

Cellules souches

Ces cellules permettraient de contrôler l’inflammation associée au SDRA.

L'essai Stroma-Cov2 engagé début avril par l'AP-HP a pour objet d'évaluer le traitement de patients intubés-ventilés présentant un syndrome respiratoire aigu sévère causé par le SARS-CoV-2, en leur administrant des cellules stromales mésenchymateuses de cordon ombilical, dont les propriétés anti-inflammatoires, anti-fibrotiques et immunomodulatrices sont connues pour agir sur l'inflammation aigüe du tissu pulmonaire à l'origine du SDRA^[406].

Érythropoïétine (EPO)

Un article publié en décembre 2020 qui passe en revue la littérature spécialisée sur le sujet jusqu'au 14 mai 2020 suggère que l'érythropoïétine (EPO) pourrait améliorer la respiration à plusieurs niveaux, y compris les poumons, le tronc cérébral, la moelle épinière et les muscles respiratoires; contrer l'inflammation excessive causée par la « tempête de cytokines » et pourrait avoir un effet neuroprotecteur et neurorégénératif dans le cerveau et le système nerveux périphérique. Pour ces raisons, les auteurs conseillent d'effectuer un essai clinique randomisé en double aveugle contrôlé par placebo incluant des patients gravement atteints par la Covid-19^[407].

Sang de vers marins

Une transfusion d'extrait de sang de vers marins (Arenicola marina), dont les capacités de transport d'oxygène sont 40 fois plus développées que l'hémoglobine humaine a été envisagée pour aider les patients lors de la maladie^[408], mais le 9 avril, l'essai clinique mis en place avec l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP) est précipitamment interrompu après que le 8 avril, l'Agence du médicament a décidé de le « suspendre en urgence » à la suite des résultats négatifs d'une étude précédente sur des porcs, étude qui ne figurait pas dans le dossier de demande d’autorisation de l’essai clinique ; 100 % des porcs étaient morts dans le cadre de cette expérience^{[409],[410],[411]}.

Colchicine

La colchicine, anti-inflammatoire puissant mais à marge thérapeutique étroite car hautement toxique et mutagène^[412], empêcherait la libération de cytokines lors de l'orage cytokinique de la maladie à coronavirus. Trois essais cliniques sont en cours au Canada, en Italie et en Grèce pour évaluer l’efficacité de cette molécule^[413].

Un article publié en décembre 2020, précise que s'il existe une justification pour étudier la colchicine comme traitement potentiel de la COVID-19 compte tenu du grand nombre de données démontrant les effets inhibiteurs de la colchicine sur l'activité des neutrophiles, la génération de cytokines et l'interface inflammation / thrombose, ainsi que d'un manque général de preuves d'immunosuppression systémique, cette hypothèse reste spéculative tant que des preuves n'ont pas été obtenues à partir d'essais contrôlés par placebo correctement conçus et randomisés^[414].

Une étude canadienne publiée en preprint en janvier 2021 suggère avec un essai sur 4 488 participants (dont une partie recevait un placebo) que chez les patients non hospitalisés atteints de COVID-19, la colchicine ne réduit pas significativement le taux composite de décès ou d'hospitalisation^[415],[416].

Nicotine

L’observation de la population des personnes atteintes du Covid-19 aurait montré que les fumeurs sont sous représentés parmi les malades^[417]. Il est suggéré que, parmi tous les produits inhalés par les fumeurs, l'effet protecteur serait dû à la nicotine^[418]. La nicotine aurait un effet protecteur contre le virus SARS-CoV-2 en modulant indirectement l'affinité du virus avec le récepteur cellulaire ACE2^[419],[420], mais aussi en limitant les réactions inflammatoires^[421].^{[source secondaire nécessaire]}

A posteriori, une situation de conflit d'intérêts non déclaré est identifiée concernant au moins deux auteurs, liés indirectement à une société développant des liquides à vapoter nicotiniques^[422]. RFI rapporte qu'une étude à base de patch serait lancée à court terme, tout en soulignant qu'à ce jour le tabac provoque 7 millions de morts par an dans le monde, largement plus que la Covid-19^[423]. L'OMS souligne également la mortalité induite par le tabagisme, et le fait que les preuves disponibles suggèrent, au contraire, une augmentation de la gravité de la maladie et de la mortalité chez les patients de COVID-19 hospitalisés^[422]. Plusieurs médecins soulignent qu'aucun des articles n'a été publié dans une revue scientifique en bonne et due forme, et n'ont fait l'objet d'aucune relecture^[422]. Par ailleurs, ces études ont fait la comparaison entre des gens hospitalisés pour COVID-19 par rapport à la population générale interrogée en 2018 par téléphone, ce qui n'est pas comparable^[422].

Le caractère protecteur de la nicotine est donc totalement spéculatif^[422]. Ces théories sont cependant, selon Le Monde, largement reprises par « des médias libertariens », ainsi que par des proches de l'industrie du tabac^[422].

Selon une étude britannique, les fumeurs auraient en réalité plus de chance d'être infecté de manière symptomatique, et subiraient des symptômes plus sévères. Ils auraient néanmoins moins de chance d'être porteurs asymptomatiques^[424].

Évolution de la prise en charge des patients

Les traitements contre cette maladie inconnue ont évolué très vite au cours de l'année 2020. Cette évolution est due aux échanges de pratiques entre équipes, aux résultats des essais cliniques mais aussi aux demandes des patients réagissant aux informations qu'ils recevaient dans les médias :

Utilisation aux États-Unis[425]	mai	juin	évolution
dexaméthasone		2 %	croissance modérée malgré des résultats prometteurs
hydroxychloroquine		1 %	très forte diminution due à des essais décevants
azithromycine	50 %	28 %
remdésivir	15 %	1 à 2 %	Le pic de prescription était en mai.

Références

• Cet article est partiellement ou en totalité issu de l'article intitulé « SARS-CoV-2 » (voir la liste des auteurs).

1. Helen Branswell, « WHO to launch multinational trial to jumpstart search for coronavirus drugs », STAT, 18 mars 2020 (consulté le 21 mars 2020).
2. « First regulatory workshop on COVID-19 facilitates global collaboration on vaccine development », European Medicines Agency, 18 mars 2020 (consulté le 21 mars 2020).
3. « Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Continues to Facilitate Development of Treatments », US Food and Drug Administration, 19 mars 2020 (consulté le 21 mars 2020).
4. « China approves first anti-viral drug against coronavirus Covid-19 », Clinical Trials Arena, 18 février 2020 (consulté le 21 mars 2020).
5. Maggie Fox, « Drug makers are racing to develop immune therapies for Covid-19. Will they be ready in time? », STAT, 19 mars 2020 (consulté le 21 mars 2020).
6. Zhang et Liu, « Potential interventions for novel coronavirus in China: A systematic review », Journal of Medical Virology, vol. 92, n^o 5,‎ 3 mars 2020, p. 479–490 (ISSN 0146-6615, DOI 10.1002/jmv.25707).
7. Dhama, Sharun, Tiwari et Dadar, « COVID-19, an emerging coronavirus infection: advances and prospects in designing and developing vaccines, immunotherapeutics, and therapeutics », Human Vaccines and Immunotherapeutics,‎ 18 mars 2020, p. 1–7 (ISSN 2164-5515, PMID 32186952, DOI 10.1080/21645515.2020.1735227, lire en ligne)
8. « Vaccine Testing and the Approval Process », US Centers for Disease Control and Prevention, 1^er mai 2014 (consulté le 21 mars 2020).
9. « Step 2: Preclinical Research », US Food and Drug Administration, 4 janvier 2018 (consulté le 23 mars 2020).
10. Grenfell et Drew, « Here's Why It's Taking So Long to Develop a Vaccine for the New Coronavirus » [archive du 28 février 2020], ScienceAlert, 17 février 2020 (consulté le 26 février 2020).
11. Bill Gates, « Responding to Covid-19 — A Once-in-a-Century Pandemic? », New England Journal of Medicine,‎ 28 février 2020 (ISSN 0028-4793, PMID 32109012, DOI 10.1056/nejmp2003762)
12. Kaelan Deese, « Health official says coronavirus vaccine will take 'at least a year to a year and a half' to develop », The Hill, 26 février 2020 (consulté le 23 mars 2020).
13. « Clinical Development Success Rates 2006-2015 », BIO Industry Analysis, juin 2016.
14. « About the Innovative Medicines Initiative », European Innovative Medicines Initiative, 2020 (consulté le 24 janvier 2020).
15. « Critical Path Initiative », US Food and Drug Administration, 23 avril 2018 (consulté le 24 janvier 2020).
16. « Breakthrough Therapy », US Food and Drug Administration, 4 janvier 2018 (consulté le 24 janvier 2020).
17. Katherine J. Wu, Carl Zimmer et Jonathan Corum, « Coronavirus Drug and Treatment Tracker », New York Times,‎ 5 décembre 2020 (lire en ligne)
18. « https://european-biotechnology.com/up-to-date/latest-news/news/germany-orders-antibody-therapies-from-usa.html », European Biotechnology,‎ 25 janvier 2020 (lire en ligne)
19. « ELI LILLY a trouvé un cocktail plus efficace contre les variants », 16 avril 2021.
20. « Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Revokes Emergency Use Authorization for Monoclonal Antibody Bamlanivimab », sur FDA, 16 avril 2021.
21. « Effect of Bamlanivimab as Monotherapy or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate COVID-19A Randomized Clinical Trial », 21 janvier 2021.
22. « Covid-19 : quelles sont les pistes les plus sérieuses en matière de thérapies ? », The Conversation,‎ 10 mars 2021 (lire en ligne)
23. Enrique Moreira, « Covid : le traitement d'Eli Lilly à base d'anticorps monoclonaux serait très efficace », Les Échos,‎ 10 mars 2021 (lire en ligne)
24. « Covid-19: le régulateur européen autorise le traitement à base d'anticorps utilisé sur Trump », BFM TV,‎ 26 février 2021 (lire en ligne)
25. « CMO Messaging ».
26. « Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19 – Preliminary report », medRxiv,‎ 7 janvier 2021 (lire en ligne)
27. « Covid-19: le tocilizumab n'est pas efficace contre les formes graves », 21 janvoer 2021.
28. « LAGEVRIO (molnupiravir) », sur HAS-SANTE.
29. « L’OMS se réjouit des résultats préliminaires de l’utilisation de la dexaméthasone pour le traitement des patients COVID-19 gravement malades », 16 juin 2020.
30. « Covid-19 : un médicament contre la polyarthrite rhumatoïde réduirait les risques de décès de 71 % ».
31. (en-US) Pierre Kory, Gianfranco Umberto Meduri, Joseph Varon et Jose Iglesias, « Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19 », American Journal of Therapeutics, vol. 28, n^o 3,‎ may jun 2021, e299 (ISSN 1075-2765, DOI 10.1097/MJT.0000000000001377, lire en ligne, consulté le 5 mai 2021)
32. « Ivermectin is effective for COVID-19: real-time meta analysis of 53 studies », 5 mai 2021.
33. « Anti-influenza drug Avigan® Tablet Meets Primary Endpoint in Phase III Clinical Trial in Japan for COVID-19 patients », 16 juin 2020.
34. « VIR-7831 for the Early Treatment of COVID-19 in Outpatients (COMET-ICE) ».
35. « L’anticorps monoclonal de Vir et GSK est d’une « grande efficacité » face au Covid-19 », Ouest France,‎ 11 mars 2021 (lire en ligne)
36. « Inhibition of SARS-CoV-2 Infections in Engineered Human Tissues Using Clinical-Grade Soluble Human ACE2 ».
37. « Inhalation d’interféron contre la Covid-19 : enthousiasme et interrogations ».
38. Pathophysiological Basis and Rationale for Early Outpatient Treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19) Infection - The American Journal of Medicine
39. Kristian Thorlund, Louis Dron, Jay Park et Grace Hsu, « A real-time dashboard of clinical trials for COVID-19 », The Lancet Digital Health,‎ avril 2020 (ISSN 2589-7500, DOI 10.1016/s2589-7500(20)30086-8, lire en ligne, consulté le 27 avril 2020)
40. « Traitements contre le Covid-19 : les scientifiques affûtent leurs armes », sur CNRS Le journal (consulté le 4 juillet 2022).
41. « Covid-19 : la recherche française mobilisée », 23 décembre 2020.
42. « Etudes cliniques labellisées « priorité nationale de recherche » sur la COVID-19 ».
43. « Médicament anti-Covid: la biotech française Abivax arrête son essai clinique », sur Challenges (consulté le 8 mars 2021).
44. « FORCE (FOR COVID-19 Elimination) », 27 décembre 2020.
45. « EU Clinical Trials Register », 19 mars 2020.
46. (en-GB) Sarah Boseley Health editor, « Coronavirus: world's biggest trial of drug to treat Covid-19 begins in UK », The Guardian,‎ 17 avril 2020 (ISSN 0261-3077, lire en ligne, consulté le 17 avril 2020)
47. « Welcome — RECOVERY Trial », sur recoverytrial.net (consulté le 17 avril 2020).
48. « Covid-19 : l’hydroxychloroquine n’a « pas d’effet bénéfique », selon l’essai clinique Recovery », Le Monde,‎ 5 juin 2020 (lire en ligne, consulté le 5 juin 2020)
49. (en) Michelle Roberts, « Life-saving coronavirus drug 'major breakthrough' », sur bbc.co.uk, BBC News, 16 juin 2020 (consulté le 28 juin 2020).
50. (en) « Dexamethasone reduces death in hospitalised patients with severe respiratory complications of COVID-19 | University of Oxford », sur ox.ac.uk (consulté le 19 juin 2020).
51. Nicolas Martin, « La dexaméthasone, un remède miracle… encore ? », sur France Culture (consulté le 19 juin 2020).
52. « Tocilizumab et Covid-19: un nouvel espoir à confirmer », sur LEFIGARO (consulté le 3 janvier 2021).
53. Haute Autorité de Santé, « Veille sur les médicaments de la COVID-19 », Haute Autorité de Santé,‎ 23 septembre 2020 (lire en ligne, consulté le 4 janvier 2021).
54. Mario Plaze, David Attali, Anne-Cécile Petit et Michael Blatzer, « Repositionnement de la chlorpromazine dans le traitement du COVID-19: étude reCoVery », L'Encéphale,‎ avril 2020, S0013700620300798 (PMCID PMC7188634, DOI 10.1016/j.encep.2020.04.010, lire en ligne, consulté le 5 mai 2020)
55. psychiatre et cheffe de service à l'hôpital Sainte-Anne à Paris (GHU PARIS Psychiatrie & Neurosciences)
56. communiqué publié ce lundi 4 mai 2020.
57. « Traitement contre le Covid-19 : les effets d’un antipsychotique prometteurs, une première étude sur l’humain lancée en France », sur Franceinfo, 4 mai 2020 (consulté le 5 mai 2020).
58. « No clinical benefit from use of hydroxychloroquine in hospitalised patients with COVID-19 — RECOVERY Trial », sur recoverytrial.net (consulté le 5 juin 2020).
59. (en-GB) Sarah Boseley, « Hydroxychloroquine does not cure Covid-19, say drug trial chiefs », The Guardian,‎ 5 juin 2020 (ISSN 0261-3077, lire en ligne, consulté le 6 juin 2020)
60. Communiqué de l'INSERM : Lancement d’un essai clinique européen contre le Covid-9
61. « Covid-19 : deux pistes thérapeutiques abandonnées par l’OMS », Le Monde.fr,‎ 6 juillet 2020 (lire en ligne, consulté le 6 juillet 2020)
62. Par David Opoczynski à 17h28, « Covid-19 : à New York, des traitements à l’hydroxychloroquine et l’azithromycine restent sans effet », sur leparisien.fr, 12 mai 2020 (consulté le 15 mai 2020).
63. « Covid-19 : Essai Discovery », 7 juillet 2020
64. Florian Gouthière, « Est-il vrai que l'essai clinique Discovery ne permet pas de tester le protocole du professeur Raoult ? », sur Libération.fr, 10 avril 2020 (consulté le 10 avril 2020).
65. Ramon MAITA, « CHU-ANGERS - Etude Hycovid – Foire Aux Questions (FAQ) », sur CHU-ANGERS (consulté le 11 avril 2020).
66. « Covid-19 : le CHU d’Angers lance une étude d’envergure nationale sur l'hydroxychloroquine », sur lequotidiendumedecin.fr, 31 mars 2020
67. Hervé Seitz, « Hydroxychloroquine et Covid-19 : résumé d’un an de controverse », hal,‎ 20 mai 2021 (lire en ligne)
68. « Des scientifiques grenoblois cherchent des volontaires pour tester un traitement contre la Covid-19 », sur ici, par France Bleu et France 3, 11 février 2021 (consulté le 4 juillet 2022).
69. (en) « UN health chief announces global 'solidarity trial' to jumpstart search for COVID-19 treatment », UN News, 18 mars 2020 (consulté le 2 avril 2020).
70. (en) Kai Kupferschmidt et Jon CohenMar. 22, « WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments », sur sciencemag.org, 22 mars 2020 (consulté le 9 avril 2020).
71. (en) WHO Solidarity Trial Consortium, Hongchao Pan, Richard Peto et Quarraisha Abdool Karim, « Repurposed antiviral drugs for COVID-19; interim WHO SOLIDARITY trial results », medRxiv,‎ 15 octobre 2020, p. 2020.10.15.20209817 (DOI 10.1101/2020.10.15.20209817, lire en ligne, consulté le 16 octobre 2020)
72. (en) « New study to test drugs for early COVID-19 infection », sur le site de la faculté des sciences de l'université McMaster, 9 février 2021.
73. Pour La Science, « Un antidépresseur courant réduit le risque de décès lié au Covid-19 », sur Pourlascience.fr (consulté le 4 janvier 2022).
74. (en) Gilmar Reis, Eduardo Augusto dos Santos Moreira-Silva, Daniela Carla Medeiros Silva et Lehana Thabane, « Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care and hospitalisation among patients with COVID-19: the TOGETHER randomised, platform clinical trial », The Lancet Global Health, vol. 10, n^o 1,‎ 1^er janvier 2022, e42–e51 (ISSN 2214-109X, DOI 10.1016/S2214-109X(21)00448-4, lire en ligne, consulté le 5 janvier 2022)
75. (en) Gilmar Reis, Eduardo Augusto dos Santos Moreira-Silva, Daniela Carla Medeiros Silva et Lehana Thabane, « Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care and hospitalisation among patients with COVID-19: the TOGETHER randomised, platform clinical trial », The Lancet Global Health, vol. 10, n^o 1,‎ 1^er janvier 2022, e42–e51 (ISSN 2214-109X, PMID 34717820, DOI 10.1016/S2214-109X(21)00448-4, lire en ligne, consulté le 4 janvier 2022)
76. Sophie Raffin, Journaliste santé, « L’eau salée pourrait aider à traiter le COVID-19 », sur Medisite.fr, 28 juin 2020 (consulté le 3 juillet 2020).
77. Cao, Wang, Wen et Liu, « A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19 », New England Journal of Medicine,‎ 18 mars 2020 (ISSN 0028-4793, PMID 32187464, DOI 10.1056/nejmoa2001282)
78. (en) Lindsey R. Baden et Eric J. Rubin, « Covid-19 — The Search for Effective Therapy », New England Journal of Medicine,‎ 18 mars 2020, NEJMe2005477 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, PMID 32187463, PMCID PMC7121446, DOI 10.1056/NEJMe2005477, lire en ligne, consulté le 19 avril 2020)
79. « Coronavirus: Japanese anti-viral drug effective in treating patients, Chinese official says », The Independant,‎ 18 mars 2020 (lire en ligne, consulté le 19 mars 2020)
80. (en) MITSURU OBE, « Avigan coronavirus hope puts Fujifilm's health care in focus », sur Nikkei.com, Nikkei Asian Review, 19 mars 2020 (consulté le 1^er août 2020).
81. (en) Staff Writer, « Abe says Japan aims to approve Avigan as coronavirus treatment », sur Nikkei.com, Nikkei Asian Review, 28 mars 2020 (consulté le 1^er août 2020).
82. « Coronavirus : des chercheurs estiment le coût de certains traitements potentiels à 1 dollar par jour », Le Monde.fr,‎ 10 avril 2020 (lire en ligne, consulté le 10 avril 2020)
83. « Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT) | NIH: National Institute of Allergy and Infectious Diseases », sur niaid.nih.gov (consulté le 10 avril 2020).
84. « Covid-19 : résultats contradictoires pour l’antiviral remdesivir », Le Monde,‎ 30 avril 2020 (lire en ligne, consulté le 1^er mai 2020)
85. « Information for clinicians on therapeutic options for COVID-19 patients »^{(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?)}, US Centers for Disease Control and Prevention, 21 mars 2020 (consulté le 22 mars 2020).
86. « Coronavirus : le médicament "remdesivir" vanté aux Etats-Unis est-il vraiment efficace ? », sur RTBF Info, 30 avril 2020 (consulté le 30 avril 2020).
87. « Coronavirus dans le monde : déconfinement à des rythmes variés aux Etats-Unis, qui misent sur le remdesivir », Le Monde.fr,‎ 2 mai 2020 (lire en ligne, consulté le 2 mai 2020)
88. (en) Yeming Wang, Dingyu Zhang, Guanhua Du et Ronghui Du, « Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial », The Lancet,‎ avril 2020, S0140673620310229 (DOI 10.1016/S0140-6736(20)31022-9, lire en ligne, consulté le 30 avril 2020)
89. « Coronavirus Covid-19 : le remdesivir inefficace selon les résultats d'un essai clinique », sur Sciences et Avenir (consulté le 30 avril 2020).
90. « Traitements du Covid-19 : résultats négatifs pour l’essai Solidarity, confirmant l’inefficacité du Remdesivir et de l’hydroxychloroquine », Le Monde.fr,‎ 16 octobre 2020 (lire en ligne, consulté le 17 octobre 2020)
91. Karen Carey, « Increasing number of biopharma drugs target COVID-19 as virus spreads », BioWorld, 26 février 2020 (consulté le 1^er mars 2020).
92. Shoshanna Solomon, « L’israélien RedHill espère que son médicament change la donne contre la CoVid-19 », sur The Times of Israel, 24 août 2020.
93. (en) Lin Li, Ting Sun, Yufei He et Wendong Li, « Epitope-based peptide vaccine design and target site characterization against novel coronavirus disease caused by SARS-CoV-2 », bioRxiv,‎ 27 février 2020, p. 2020.02.25.965434 (DOI 10.1101/2020.02.25.965434, lire en ligne, consulté le 3 mars 2020).
94. (en) « Vir Biotechnology discovers two antibodies against new coronavirus » (consulté le 5 mars 2020).
95. (en) Anurodh Shankar Agrawal, Tianlei Ying, Xinrong Tao et Tania Garron, « Passive Transfer of A Germline-like Neutralizing Human Monoclonal Antibody Protects Transgenic Mice Against Lethal Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Infection », Scientific Reports, vol. 6, n^o 1,‎ 19 août 2016, p. 1–8 (ISSN 2045-2322, DOI 10.1038/srep31629, lire en ligne, consulté le 2 mars 2020).
96. (en) Jia Liu, Xin Zheng, Qiaoxia Tong et Wei Li, « Overlapping and discrete aspects of the pathology and pathogenesis of the emerging human pathogenic coronaviruses SARS-CoV, MERS-CoV, and 2019-nCoV », Journal of Medical Virology,‎ 2020 (ISSN 1096-9071, DOI 10.1002/jmv.25709, lire en ligne, consulté le 5 mars 2020).
97. (en) « COVID-19 Docking Server: An interactive server for docking small molecules, peptides and antibodies against potential targets of COVID-19 », Cornell University,‎ 29 février 2020 (lire en ligne)
98. (en) « Cloud Immunity: Analyzing Billions of Antibodies for Next Generation Monoclonal », Youtube,‎ 5 avril 2019 (lire en ligne)
99. (en) « Virus neutralization by antibodies », Virology.ws,‎ 24 juillet 2009 (lire en ligne)
100. (en) « A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection », biorxiv.org,‎ 11 mars 2020 (lire en ligne)
101. (en) « People can get the coronavirus more than once, experts warn — recovering does not necessarily make you immune », sur Business Insider France (consulté le 2 mars 2020).
102. (en) Lan Lan, Dan Xu, Guangming Ye et Chen Xia, « Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19 », JAMA,‎ 27 février 2020 (DOI 10.1001/jama.2020.2783, lire en ligne, consulté le 15 mars 2020)
103. « Contre les formes graves de Covid-19, l’accès aux bithérapies d’anticorps monoclonaux est élargi », Le Monde.fr,‎ 8 juin 2021 (lire en ligne, consulté le 16 juillet 2021)
104. (en) « Choc cytokinique : les essais thérapeutiques en cours dans la COVID-19 », Vidal,‎ 1^er avril 2020 (lire en ligne)
105. Damian Garde, « An updated guide to the coronavirus drugs and vaccines in development », STAT, 19 mars 2020 (consulté le 21 mars 2020).
106. (en) « Un effet sur l'orage cytokinique:Le léronlimab », Le Quotidien du medecin,‎ 10 avril 2020 (lire en ligne)
107. Ewen Callaway, « Covid-19 : les nouveaux variants du coronavirus SARS-CoV-2 compromettent-ils l’efficacité des vaccins ? », sur Pourlascience.fr (consulté le 15 janvier 2021).
108. conseil scientifique, « VARIANT «SUD-AFRICAIN»501Y.V2 ET DEPARTEMENTS DE L’EST DE LA FRANCE », Avis du conseil scientifique,‎ 12 février 2015, p7/15 (lire en ligne)
109. « Covid-19 : combiner les anticorps permet de mieux lutter contre les variants », sur Sciences et Avenir, 25 juin 2021 (consulté le 16 juillet 2021).
110. « Anticorps monoclonaux et Covid : dès 12 ans en France, c'est quoi ? », sur sante.journaldesfemmes.fr (consulté le 26 juillet 2021).
111. (en) Delphine Planas, David Veyer, Artem Baidaliuk et Isabelle Staropoli, « Reduced sensitivity of SARS-CoV-2 variant Delta to antibody neutralization », Nature,‎ 8 juillet 2021, p. 1–7 (ISSN 1476-4687, DOI 10.1038/s41586-021-03777-9, lire en ligne, consulté le 26 juillet 2021)
112. « Veille sur les médicaments de la COVID-19 », has avis,‎ 25 février 2021, p 13/18 (lire en ligne)
113. (en) Office of the Commissioner, « Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Monoclonal Antibodies for Treatment of COVID-19 », sur FDA, 23 novembre 2020 (consulté le 28 avril 2021).
114. « Stratégie de vaccination contre le Sars-Cov-2 », Has,‎ 1^er mars 2021, p 48/113 (lire en ligne)
115. « Victimes du Covid en France : nombre, âge, profil, personnalités », sur sante.journaldesfemmes.fr (consulté le 28 avril 2021).
116. (en) « Regeneron Antibody Cocktail May Reduce COVID-19 Hospitalization by 70% », sur Healthline, 24 mars 2021 (consulté le 28 avril 2021).
117. « CovidTracker - France », sur CovidTracker (consulté le 29 avril 2021).
118. « Covid-19 - La Suisse commande 3000 doses du médicament de Roche », Le Matin,‎ 20 avril 2021 (ISSN 1018-3736, lire en ligne, consulté le 29 avril 2021)
119. (en) Pablo Jose Antunez Muiños, Diego López Otero, Ignacio J. Amat-Santos et Javier López País, « The COVID-19 lab score: an accurate dynamic tool to predict in-hospital outcomes in COVID-19 patients », Scientific Reports, vol. 11, n^o 1,‎ 30 avril 2021, p. 9361 (ISSN 2045-2322, DOI 10.1038/s41598-021-88679-6, lire en ligne, consulté le 16 mai 2021)
120. (en) David J. Altschul, Santiago R. Unda, Joshua Benton et Rafael de la Garza Ramos, « A novel severity score to predict inpatient mortality in COVID-19 patients », Scientific Reports, vol. 10, n^o 1,‎ 7 octobre 2020, p. 16726 (ISSN 2045-2322, DOI 10.1038/s41598-020-73962-9, lire en ligne, consulté le 16 mai 2021)
121. (en) Carolina Lucas, Jon Klein, Maria E. Sundaram et Feimei Liu, « Delayed production of neutralizing antibodies correlates with fatal COVID-19 », Nature Medicine,‎ 5 mai 2021, p. 1–9 (ISSN 1546-170X, DOI 10.1038/s41591-021-01355-0, lire en ligne, consulté le 28 mai 2021)
122. « Covid : feu vert au Ronapreve en traitement préventif pour les immunodéprimés », sur le quotidien du medecin, 6 août 2021.
123. Haute Autorité de Santé - RONAPREVE (casirivimab-imdevimab) (prophylaxie post-exposition de l’infection à SARS-CoV-2)
124. France Info — États-Unis : un traitement expérimental contre le Covid-19 a été administré à Donald Trump.
125. « Covid-19 dans le monde : l’Allemagne va utiliser le traitement vanté par Trump », Le Monde.fr,‎ 24 janvier 2021 (lire en ligne, consulté le 24 janvier 2021)
126. « Covid-19: deux traitements par anticorps validés par l’agence européenne des médicaments », sur L'Union, 12 novembre 2021 (consulté le 13 novembre 2021).
127. "Mise à jour des informations relatives à l’utilisation des anticorps monoclonaux et des autres traitements en lien avec l’évolution de l’épidémie de COVID-19 liée au SARS-CoV-2 : impact de la diffusion du variant Omicron", DGS-URGENT N°2022-03
128. « Covid-19 : GSK et Vir annoncent une "grande efficacité" pour leur traitement par anticorps monoclonaux », sur Franceinfo, 11 mars 2021 (consulté le 12 mars 2021).
129. « https://www.lequotidiendumedecin.fr/actus-medicales/recos-pratique/covid-19-un-premier-anticorps-monoclonal-autorise-en-france-pour-les-patients-avec-un-deficit-de », sur Le quotidien du medecin, 25 février 2021.
130. (en-US) « Eli Lilly and AbCellera - Bamlanivimab (LY-CoV555) », sur GEN - Genetic Engineering and Biotechnology News, 18 mai 2020 (consulté le 12 février 2021).
131. (en) « An update to monoclonal antibody as therapeutic option against COVID-19 », Biosafety and Health,‎ 10 février 2021 (ISSN 2590-0536, DOI 10.1016/j.bsheal.2021.02.001, lire en ligne, consulté le 7 avril 2021)
132. (en) A. D’Alessio, P. Del Poggio, F. Bracchi et G. Cesana, « Low-dose ruxolitinib plus steroid in severe SARS-CoV-2 pneumonia », Leukemia, vol. 35, n^o 2,‎ février 2021, p. 635–638 (ISSN 1476-5551, DOI 10.1038/s41375-020-01087-z, lire en ligne, consulté le 8 avril 2021)
133. (en) Valentina Giudice, Pasquale Pagliano, Alessandro Vatrella et Alfonso Masullo, « Combination of Ruxolitinib and Eculizumab for Treatment of Severe SARS-CoV-2-Related Acute Respiratory Distress Syndrome: A Controlled Study », Frontiers in Pharmacology, vol. 11,‎ 2020 (ISSN 1663-9812, DOI 10.3389/fphar.2020.00857, lire en ligne, consulté le 8 avril 2021)
134. (en) « Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, single-blind, randomized controlled trial », Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 146, n^o 1,‎ 1^er juillet 2020, p. 137–146.e3 (ISSN 0091-6749, DOI 10.1016/j.jaci.2020.05.019, lire en ligne, consulté le 8 avril 2021)
135. « Covid-19 : un cocktail d’anticorps à l’étude promet une immunité immédiate », sur Sciencepost, 27 décembre 2020 (consulté le 28 décembre 2020).
136. (en) « Essai phase 3 », Pharma-shoots,‎ janvier 2021 (lire en ligne)
137. (en) « AstraZeneca to supply the US with up to half a million additional doses of the potential COVID-19 antibody treatment AZD7442 », sur astrazeneca.com (consulté le 7 avril 2021).
138. « Revers pour AstraZeneca dans le développement d'un traitement anti-Covid », sur bfmtv.com, 15 juin 2021 (consulté le 23 juillet 2021).
139. « AstraZeneca antibody cocktail fails to prevent COVID-19 in large trial », sur Reuters, 15 juin 2021 (consulté le 23 juillet 2021).
140. Kuo-Yen Huang, Ming-Shiu Lin, Ting-Chun Kuo et Ci-Ling Chen, « Humanized COVID-19 decoy antibody effectively blocks viral entry and prevents SARS-CoV-2 infection », EMBO Molecular Medicine, vol. n/a, n^o n/a,‎ 6 novembre 2020, e12828 (ISSN 1757-4676, DOI 10.15252/emmm.202012828, lire en ligne, consulté le 28 décembre 2020)
141. « Vancouver biotech identifying antibodies for COVID-19 », BIV,‎ 23 mars 2020 (lire en ligne, consulté le 24 mars 2020).
142. Commission de la transparence HAS
143. (en) Petra Roll, Khalid Muhammad, Mathias Schumann et Stefan Kleinert, « In vivo effects of the anti–interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab on the B cell compartment », Arthritis & Rheumatism, vol. 63, n^o 5,‎ 2011, p. 1255–1264 (ISSN 1529-0131, DOI 10.1002/art.30242, lire en ligne, consulté le 24 avril 2021)
144. (en) Yangli Liu, Weiping Tan, Haihong Chen et Ying Zhu, « Dynamic changes in lymphocyte subsets and parallel cytokine levels in patients with severe and critical COVID-19 », BMC Infectious Diseases, vol. 21, n^o 1,‎ 18 janvier 2021, p. 79 (ISSN 1471-2334, PMID 33461503, PMCID PMC7812569, DOI 10.1186/s12879-021-05792-7, lire en ligne, consulté le 24 avril 2021)
145. László Földvári-Nagy, Tamás Schnabel, Gabriella Dörnyei et Tamás Korcsmáros, « On the role of bacterial metalloproteases in COVID-19 associated cytokine storm », Cell Communication and Signaling, vol. 19, n^o 1,‎ 13 janvier 2021, p. 7 (ISSN 1478-811X, PMID 33441142, PMCID PMC7805260, DOI 10.1186/s12964-020-00699-3, lire en ligne, consulté le 21 avril 2021)
146. (en) « From Angiotensin II to Cyclic Peptides and Angiotensin Receptor Blockers (ARBs): Perspectives of ARBs in COVID-19 Therapy », Mdpi,‎ décembre 2020, p12/16 (lire en ligne)
147. B. Schieffer, E. Schieffer, D. Hilfiker-Kleiner et A. Hilfiker, « Expression of angiotensin II and interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential implications for inflammation and plaque instability », Circulation, vol. 101, n^o 12,‎ 28 mars 2000, p. 1372–1378 (ISSN 1524-4539, PMID 10736279, DOI 10.1161/01.cir.101.12.1372, lire en ligne, consulté le 22 avril 2021)
148. (en) Jennifer H. Martin et Richard Head, « A pharmacological framework for integrating treating the host, drug repurposing and the damage response framework in COVID-19 », British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 87, n^o 3,‎ 2021, p. 875–885 (ISSN 1365-2125, PMID 32959913, PMCID PMC7646655, DOI 10.1111/bcp.14551, lire en ligne, consulté le 23 avril 2021)
149. (en) « Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab », sur ChinaXiv.org (consulté le 14 mars 2020).
150. (en) « China approves use of Roche drug in battle against coronavirus complications », sur Reuters (consulté le 14 mars 2020).
151. (en) « How doctors can potentially significantly reduce the number of deaths from Covid-19 », sur Vox (consulté le 14 mars 2020).
152. Ruan Qiurong, « Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China », Intensive Care Medicine (en),‎ 3 mars 2020 (DOI 10.1007/s00134-020-05991-x, lire en ligne, consulté le 3 mars 2020).
153. (en) Carlos Salama et al., Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia, The New England Journal of Medecine, 2021; 384:20-30, 7 janvier 2021 DOI: 10.1056/NEJMoa2030340
154. « https://www.lequotidiendumedecin.fr/specialites/infectiologie/le-tocilizumab-reduit-la-mortalite-des-patients-hospitalises-pour-covid-19-selon-lessai-britannique », le quotidien du medecin,‎ 12 février 21 (lire en ligne)
155. (en) « Recent updates in the clinical trials of therapeutic monoclonal antibodies targeting cytokine storm for the management of COVID-19 », Heliyon, vol. 7, n^o 2,‎ 1^er février 2021, e06158 (ISSN 2405-8440, DOI 10.1016/j.heliyon.2021.e06158, lire en ligne, consulté le 8 avril 2021)
156. https://www.futura-sciences.com/sante/actualites/coronavirus-tocilizumab-nest-pas-efficace-formes-graves-covid-19-80784/
157. « La FDA autorise l'Actemra pour traiter les formes sévères du COVID-19 », 25 juin 2021.
158. Le tocilizumab, deuxième médicament conseillé par l'OMS pour le Covid-19, restera inabordable et inaccessible pour la majeure partie du monde | Médecins Sans Frontières (MSF)
159. « Covid-19 : un nouvel anticorps se fixe sur une zone inattendue du virus ! », sur Sciencepost, 10 juillet 2020 (consulté le 16 août 2020).
160. (en) Xiangyang Chi, Renhong Yan, Jun Zhang et Guanying Zhang, « A neutralizing human antibody binds to the N-terminal domain of the Spike protein of SARS-CoV-2 », Science, vol. 369, n^o 6504,‎ 7 août 2020, p. 650–655 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, PMID 32571838, DOI 10.1126/science.abc6952, lire en ligne, consulté le 13 septembre 2020).
161. (en) Tracie White, « Researchers test antibody drug as treatment for COVID-19 », sur News Center (consulté le 27 septembre 2020).
162. (en) « Repurposing anticancer drugs for the management of COVID-19 », European Journal of Cancer, vol. 141,‎ 1^er décembre 2020, p. 40–61 (ISSN 0959-8049, DOI 10.1016/j.ejca.2020.09.014, lire en ligne, consulté le 20 décembre 2020)
163. (en) « Inhibiteurs du point de contrôle immunitaire du cancer au COVID-19: une voie prometteuse pour le traitement des patients atteints de COVID-19 », Journal of Oncology,‎ 14 décembre (lire en ligne)
164. « Cancer immunotherapy | The PD-L1 pathway », sur youtube.com (consulté le 21 décembre 2020).
165. (en) « The expression of PDCD1 and CD274 in T cells and macrophages correlated positively with COVID-19 severity », biorxiv.org,‎ 18 novembre 2020 (lire en ligne)
166. (en) José Avendaño-Ortiz, Roberto Lozano-Rodríguez, Alejandro Martín-Quirós et Charbel Maroun-Eid, « Proteins from SARS-CoV-2 reduce T cell proliferation: A mirror image of sepsis », Heliyon, vol. 6, n^o 12,‎ 1^er décembre 2020 (ISSN 2405-8440, PMID 33283062, DOI 10.1016/j.heliyon.2020.e05635, lire en ligne, consulté le 18 décembre 2020)
167. (en) José Avendaño-Ortiz, Roberto Lozano-Rodríguez, Alejandro Martín-Quirós et Charbel Maroun-Eid, « Proteins from SARS-CoV-2 reduce T cell proliferation: A mirror image of sepsis », Heliyon, vol. 6, n^o 12,‎ 1^er décembre 2020 (ISSN 2405-8440, PMID 33283062, DOI 10.1016/j.heliyon.2020.e05635, lire en ligne, consulté le 31 décembre 2020)
168. (en) Delphine Planas, Nell Saunders, Piet Maes et Florence Guivel-Benhassine, Considerable escape of SARS-CoV-2 variant Omicron to antibody neutralization, 15 décembre 2021, 2021.12.14.472630 (DOI 10.1101/2021.12.14.472630v1, lire en ligne)
169. « Omicron: les médicaments disponibles sont-ils efficaces ? », sur Medscape (consulté le 30 juin 2022).
170. « Covid-19. La biotech nantaise Xenothera en quête de précommandes pour ses anticorps », sur tours.maville.com (consulté le 30 juin 2022).
171. « Odile Duvaux, anti-Covid », sur Les Echos, 29 juin 2021 (consulté le 30 juin 2022).
172. https://www.ouest-france.fr/sante/virus/coronavirus/covid-19-nouvelle-etape-pour-le-traitement-de-xenothera-et-du-chu-de-nantes-7103545
173. « COVID-19 - Nantes : XAV-19, le candidat médicament de Xenothera en bonne voie de validation par les autorités de santé », sur France 3 Pays de la Loire (consulté le 30 juin 2022).
174. « Covid-19 : le médicament de l'entreprise française Xenothera pas autorisé, malgré les précommandes », sur Capital.fr, 28 janvier 2022 (consulté le 30 juin 2022).
175. Zeliha Chaffin, « Contre le Covid-19, la course aux traitements s’accélère », sur Le Monde, 18 août 2021 (consulté le 26 août 2021).
176. « Covid-19 : le traitement de la société française Xenothera recalé par l’Agence du médicament en France », sur leparisien.fr, 28 janvier 2022 (consulté le 30 juin 2022).
177. « Covid 19 : à Nantes, le laboratoire Xenothera annonce poursuivre ses recherches sur son traitement XAV-19 », sur France 3 Pays de la Loire (consulté le 30 juin 2022).
178. (en-US) The Francis Crick Institute, « Some People – Mainly Children – Have Pre-existing Coronavirus Antibodies That Could Help Protect Against COVID-19 », sur SciTechDaily, 6 novembre 2020 (consulté le 29 décembre 2020).
179. (en) Marc Lipsitch, Yonatan H. Grad, Alessandro Sette et Shane Crotty, « Cross-reactive memory T cells and herd immunity to SARS-CoV-2 », Nature Reviews Immunology, vol. 20, n^o 11,‎ novembre 2020, p. 709–713 (ISSN 1474-1741, DOI 10.1038/s41577-020-00460-4, lire en ligne, consulté le 4 février 2021)
180. (en) Angkana T. Huang, Bernardo Garcia-Carreras, Matt D. T. Hitchings et Bingyi Yang, « A systematic review of antibody mediated immunity to coronaviruses: kinetics, correlates of protection, and association with severity », Nature Communications, vol. 11, n^o 1,‎ 17 septembre 2020, p. 4704 (ISSN 2041-1723, DOI 10.1038/s41467-020-18450-4, lire en ligne, consulté le 4 février 2021)
181. (en) Alba Grifoni, Daniela Weiskopf, Sydney I. Ramirez et Jose Mateus, « Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals », Cell, vol. 181, n^o 7,‎ 25 juin 2020, p. 1489–1501.e15 (ISSN 0092-8674 et 1097-4172, PMID 32473127, DOI 10.1016/j.cell.2020.05.015, lire en ligne, consulté le 6 février 2021)
182. (en) Alberto Beretta, Martin Cranage et Donato Zipeto, « Is Cross-Reactive Immunity Triggering COVID-19 Immunopathogenesis? », Frontiers in Immunology, vol. 11,‎ 2020 (ISSN 1664-3224, DOI 10.3389/fimmu.2020.567710, lire en ligne, consulté le 4 février 2021)
183. (en) Dvir Aran, Daniel C. Beachler, Stephan Lanes et J. Marc Overhage, « Prior presumed coronavirus infection reduces COVID-19 risk: A cohort study », Journal of Infection, vol. 81, n^o 6,‎ 1^er décembre 2020, p. 923–930 (ISSN 0163-4453 et 1532-2742, PMID 33127456, DOI 10.1016/j.jinf.2020.10.023, lire en ligne, consulté le 6 février 2021)
184. « Grippe, gastro, bronchite : les mesures anti-Covid-19 ont permis d’éviter les épidémies saisonnières », Le Monde.fr,‎ 7 février 2021 (lire en ligne, consulté le 7 février 2021)
185. (en) Petra Bacher, Elisa Rosati, Daniela Esser et Gabriela Rios Martini, « Low-Avidity CD4+ T Cell Responses to SARS-CoV-2 in Unexposed Individuals and Humans with Severe COVID-19 », Immunity, vol. 53, n^o 6,‎ 15 décembre 2020, p. 1258–1271.e5 (ISSN 1074-7613, PMID 33296686, DOI 10.1016/j.immuni.2020.11.016, lire en ligne, consulté le 31 décembre 2020)
186. (en) Alessandro Sette et Shane Crotty, « Pre-existing immunity to SARS-CoV-2: the knowns and unknowns », Nature Reviews Immunology, vol. 20, n^o 8,‎ août 2020, p. 457–458 (ISSN 1474-1741, DOI 10.1038/s41577-020-0389-z, lire en ligne, consulté le 11 février 2021)
187. (en) Jose Mateus, Alba Grifoni, Alison Tarke et John Sidney, « Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans », Science, vol. 370, n^o 6512,‎ 2 octobre 2020, p. 89–94 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, PMID 32753554, DOI 10.1126/science.abd3871, lire en ligne, consulté le 11 février 2021)
188. « Government of Canada funds 49 additional COVID-19 research projects – Details of the funded projects », Government of Canada, 20 mars 2020 (consulté le 23 mars 2020).
189. Amy Maxmen, « Le sang des patients guéris du Covid-19 pourrait sauver des vies », sur Pourlascience.fr (consulté le 29 avril 2020).
190. (en) Rita Rubin, « Testing an Old Therapy Against a New Disease: Convalescent Plasma for COVID-19 », JAMA,‎ 30 avril 2020 (DOI 10.1001/jama.2020.7456, lire en ligne, consulté le 12 mai 2020)
191. (en) « New York Center First to Collect Plasma From COVID-19 Patients as Possible Treatment », sur Time (consulté le 12 mai 2020).
192. (en-US) Amy Dockser Marcus, « Convalescent Plasma Is Safe to Treat Covid-19, National Study Shows », Wall Street Journal,‎ 14 mai 2020 (ISSN 0099-9660, lire en ligne, consulté le 15 mai 2020)
193. (en) Cormac Sheridan, « Convalescent serum lines up as first-choice treatment for coronavirus », Nature Biotechnology,‎ 7 mai 2020 (DOI 10.1038/d41587-020-00011-1, lire en ligne, consulté le 15 mai 2020)
194. (en-US) « COVID-19: ‘Antisera’ An Efficient Alternative To Convalescent Plasma, Says Indian Council for Medical Research », sur NDTV-Dettol Banega Swasth Swachh India, 5 octobre 2020 (consulté le 30 juin 2022).
195. Danielle Messager, « Du plasma de malades du Covid guéris, utilisé avec succès pour traiter des malades à Paris », sur franceinter.fr, 10 juin 2020 (consulté le 20 juin 2020).
196. J. Cl, « Covid-19 : le plasma de patients guéris ne fait pas de miracles », sur leparisien.fr, 23 octobre 2020 (consulté le 30 juin 2022).
197. « Coronavirus : Des chercheurs chinois ont identifié des anticorps prometteurs », LaTribune,‎ 1^er avril 2019 (lire en ligne)
198. (en) « Analysis of a Therapeutic Antibody Cocktail Reveals Determinants for Cooperative and Broad Ebolavirus Neutralization. », Nbci,‎ 18 février 2020 (lire en ligne)
199. Céline Deluzarche, « Coronavirus : le plasma convalescent augmente le risque de mutation », sur futura-sciences.com (consulté le 30 juin 2022).
200. (en) « News at a glance: Tackling U.S. plastic waste, targeting Omicron with an antibody, and new AI institute », science,‎ 9 décembre 2021 (lire en ligne, consulté le 12 décembre 2021).
201. (en) « WHO recommends against the use of convalescent plasma to treat COVID-19 (This seventh version of the WHO living guideline now contains 11 recommendations, including two new recommendations regarding convalescent plasma) », sur who.int (consulté le 12 décembre 2021).
202. (en) Andrea L. Cathcart, Colin Havenar-Daughton, Florian A. Lempp et Daphne Ma, The dual function monoclonal antibodies VIR-7831 and VIR-7832 demonstrate potent in vitro and in vivo activity against SARS-CoV-2, 7 décembre 2021, 2021.03.09.434607 (DOI 10.1101/2021.03.09.434607v9, lire en ligne).
203. (en) Ariel Munitz, L. Edry-Botzer, M. Itan et R. Tur-Kaspa, « Rapid seroconversion and persistent functional IgG antibodies in severe COVID-19 patients correlates with an IL-12p70 and IL-33 signature », Scientific Reports, vol. 11, n^o 1,‎ 10 février 2021, p. 3461 (ISSN 2045-2322, DOI 10.1038/s41598-021-83019-0, lire en ligne, consulté le 4 mai 2021).
204. (en) « Une signature immunitaire dynamique du COVID-19 comprend des associations avec un mauvais pronostic », Nature review,‎ aout 2020, Fig3 (lire en ligne)
205. « Helper T Cells: TH1 cells, TH2 cells, TH17 cells, TFH cells and Treg cells (FL-Immuno/32) » (consulté le 4 mai 2021).
206. « Une faille génétique contre le Covid-19 nous protège contre le VIH », sur Sciences et Avenir, 21 février 2022 (consulté le 22 février 2022).
207. (en) « SARS-CoV-2 Uses CD4 to Infect T Helper Lymphocytes », medxiv,‎ 2020 (lire en ligne)
208. (en) « Décryptage de la tempête de cytokines COVID-19: revue systématique et méta-analyse », European journal of clinical investigation,‎ octobre 2020 (lire en ligne)
209. « High ratios of circulating pro-inflammatory cytokines to anti-inflammatory IL-10 correlate ... » (consulté le 4 mai 2021).
210. (en) « Cytokine Profiles Before and After Immune Modulation in Hospitalized Patients with COVID-19 », Journal of Clinical Immunology,‎ janvier 2021, FIG 2 (lire en ligne)
211. (en) Oliver J. McElvaney, Brian D. Hobbs, Dandi Qiao et Oisín F. McElvaney, « A linear prognostic score based on the ratio of interleukin-6 to interleukin-10 predicts outcomes in COVID-19 », EBioMedicine, vol. 61,‎ 1^er novembre 2020 (ISSN 2352-3964, PMID 33039714, DOI 10.1016/j.ebiom.2020.103026, lire en ligne, consulté le 2 mai 2021)
212. (en) Alan Bénard, Anne Jacobsen, Maximilian Brunner et Christian Krautz, « Interleukin-3 is a predictive marker for severity and outcome during SARS-CoV-2 infections », Nature Communications, vol. 12, n^o 1,‎ 18 février 2021, p. 1112 (ISSN 2041-1723, DOI 10.1038/s41467-021-21310-4, lire en ligne, consulté le 16 mai 2021).
213. (en) Salma A. Rizo-Téllez, Lucia A. Méndez-García, Ana C. Rivera-Rugeles et Marcela Miranda-García, « The Combined Use of Cytokine Serum Values with Laboratory Parameters Improves Mortality Prediction of COVID-19 Patients: The Interleukin-15-to-Albumin Ratio », Microorganisms, vol. 9, n^o 10,‎ octobre 2021, p. 2159 (DOI 10.3390/microorganisms9102159, lire en ligne, consulté le 4 décembre 2021)
214. (en) Hasan Satış, Hasan Selçuk Özger, Pınar Aysert Yıldız et Kenan Hızel, « Prognostic value of interleukin-18 and its association with other inflammatory markers and disease severity in COVID-19 », Cytokine, vol. 137,‎ 1^er janvier 2021, p. 155302 (ISSN 1043-4666, DOI 10.1016/j.cyto.2020.155302, lire en ligne, consulté le 4 décembre 2021)
215. Lili Li, Jie Li, Meiling Gao et Huimin Fan, « Interleukin-8 as a Biomarker for Disease Prognosis of Coronavirus Disease-2019 Patients », Frontiers in Immunology, vol. 11,‎ 2021, p. 3432 (ISSN 1664-3224, DOI 10.3389/fimmu.2020.602395, lire en ligne, consulté le 4 décembre 2021)
216. (en) Ligong Lu, Hui Zhang, Danielle J. Dauphars et You-Wen He, « A Potential Role of Interleukin 10 in COVID-19 Pathogenesis », Trends in Immunology, vol. 42, n^o 1,‎ 1^er janvier 2021, p. 3–5 (ISSN 1471-4906, DOI 10.1016/j.it.2020.10.012, lire en ligne, consulté le 4 décembre 2021)
217. (en) Brandon Michael Henry, Stefanie W. Benoit, Jens Vikse et Brandon A. Berger, « The anti-inflammatory cytokine response characterized by elevated interleukin-10 is a stronger predictor of severe disease and poor outcomes than the pro-inflammatory cytokine response in coronavirus disease 2019 (COVID-19) », Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM), vol. 59, n^o 3,‎ 1^er février 2021, p. 599–607 (ISSN 1437-4331, DOI 10.1515/cclm-2020-1284, lire en ligne, consulté le 4 décembre 2021)
218. (en) Francesco Maione, Gian Marco Casillo, Federica Raucci et Cristian Salvatore, « Interleukin-17A (IL-17A): A silent amplifier of COVID-19 », Biomedicine & Pharmacotherapy, vol. 142,‎ 1^er octobre 2021, p. 111980 (ISSN 0753-3322, DOI 10.1016/j.biopha.2021.111980, lire en ligne, consulté le 4 décembre 2021)
219. (en) Edison Jahaj, Alice G. Vassiliou, Chrysi Keskinidou et Parisis Gallos, « Evaluating the Role of the Interleukin-23/17 Axis in Critically Ill COVID-19 Patients », Journal of Personalized Medicine, vol. 11, n^o 9,‎ septembre 2021, p. 891 (DOI 10.3390/jpm11090891, lire en ligne, consulté le 4 décembre 2021)
220. (en) Patrick Couvreur et Daniel Louvard, « COVID-19 and drugs: pathophysiology and therapeutic approaches », Comptes Rendus. Biologies,‎ 24 février 2021, p. 1–16 (DOI 10.5802/crbiol.38, lire en ligne, consulté le 2 mai 2021)
221. « UNE RÉACTIVATION DU THYMUS AMÉLIORE LE PRONOSTIC VITAL DES PATIENTS COVID-19 EN RÉANIMATION », Institut Cochin,‎ janvier 2021 (lire en ligne)
222. (en) Hatice Güneş, Serpil Dinçer, Can Acıpayam et Sadık Yurttutan, « What chances do children have against COVID-19? Is the answer hidden within the thymus? », European Journal of Pediatrics, vol. 180, n^o 3,‎ 1^er mars 2021, p. 983–986 (ISSN 1432-1076, PMID 33047161, PMCID PMC7550201, DOI 10.1007/s00431-020-03841-y, lire en ligne, consulté le 13 mai 2021)
223. Yuki Nakamori, Eun Jeong Park et Motomu Shimaoka, « Immune Deregulation in Sepsis and Septic Shock: Reversing Immune Paralysis by Targeting PD-1/PD-L1 Pathway », Frontiers in Immunology, vol. 11,‎ 17 février 2021 (ISSN 1664-3224, PMID 33679715, PMCID 7925640, DOI 10.3389/fimmu.2020.624279, lire en ligne, consulté le 29 avril 2021)
224. Jennifer G. Wilson, Laura J. Simpson, Anne-Maud Ferreira et Arjun Rustagi, « Cytokine profile in plasma of severe COVID-19 does not differ from ARDS and sepsis », JCI insight, vol. 5, n^o 17,‎ 3 septembre 2020 (ISSN 2379-3708, PMID 32706339, PMCID 7526438, DOI 10.1172/jci.insight.140289, lire en ligne, consulté le 4 mai 2021)
225. Bruno Francois, Robin Jeannet, Thomas Daix et Andrew H. Walton, « Interleukin-7 restores lymphocytes in septic shock: the IRIS-7 randomized clinical trial », JCI Insight, vol. 3, n^o 5,‎ 8 mars 2018 (ISSN 2379-3708, PMID 29515037, PMCID 5922293, DOI 10.1172/jci.insight.98960, lire en ligne, consulté le 29 avril 2021)
226. « Une protéine pour renforcer l'immunité des patients lourdement atteints de Covid-19 », sur L'Echo, 24 juillet 2020 (consulté le 29 avril 2021).
227. Guillaume Monneret, Astrid Villars-Méchin, Julie Demaret et Anne-Perrine Foray, « L’interleukine-7 comme thérapeutique immuno-adjuvante dans le traitement du choc septique », médecine/sciences, vol. 30, n^o 02,‎ 1^er février 2014, p. 160–165 (ISSN 0767-0974 et 1958-5381, DOI 10.1051/medsci/20143002013, lire en ligne, consulté le 29 avril 2021)
228. Pierre Francois Laterre, Bruno François, Christine Collienne et Philippe Hantson, « Association of Interleukin 7 Immunotherapy With Lymphocyte Counts Among Patients With Severe Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) », JAMA Network Open, vol. 3, n^o 7,‎ 22 juillet 2020, e2016485–e2016485 (ISSN 2574-3805, DOI 10.1001/jamanetworkopen.2020.16485, lire en ligne, consulté le 16 mai 2021).
229. « Clinical trial of IL-7 in septic patients » (consulté le 30 avril 2021).
230. Hugo Mouquet, « Ingénierie de lymphocytes B humains produisant des anticorps neutralisant le virus VIH-1 par édition génique CRISPR-Cas9 », huffingtonpost,‎ 6 janvier 2020 (lire en ligne).
231. (en) « Antigen-specific humoral immune responses by CRISPR/Cas9-edited B cells », biorxiv,‎ 26 janvier 2019 (lire en ligne).
232. (en) « CRISPR/Cas9-Based Antiviral Strategy: Current Status and the Potential Challenge », Nbci,‎ 5 avril 2019 (lire en ligne).
233. (en) « Efficacité de la vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes âgées et les professionnels de santé, p17/40 », Haut conseil de la santé publique,‎ 2014 (lire en ligne).
234. (en) « Application of CAR-T Cell Therapy beyond Oncology: Autoimmune Diseases and Viral Infections », biomedicines,‎ décenmbre 2020, p. 7/20 (lire en ligne).
235. (en) « Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients », Nature,‎ 19 mars 2020 (lire en ligne).
236. (en) Meijuan Zheng, Yong Gao, Gang Wang et Guobin Song, « Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients », Cellular & Molecular Immunology, vol. 17, n^o 5,‎ mai 2020, p. 533–535 (ISSN 2042-0226, DOI 10.1038/s41423-020-0402-2, lire en ligne, consulté le 20 avril 2021)
237. (en) Silvia Bellesi, Elisabetta Metafuni, Stefan Hohaus et Elena Maiolo, « Increased CD95 (Fas) and PD-1 expression in peripheral blood T lymphocytes in COVID-19 patients », British Journal of Haematology, vol. 191, n^o 2,‎ 2020, p. 207–211 (ISSN 1365-2141, PMID 32679621, PMCID PMC7405050, DOI 10.1111/bjh.17034, lire en ligne, consulté le 21 avril 2021)
238. (en) Zeyu Chen et E. John Wherry, « T cell responses in patients with COVID-19 », Nature Reviews Immunology, vol. 20, n^o 9,‎ septembre 2020, p. 529–536 (ISSN 1474-1741, DOI 10.1038/s41577-020-0402-6, lire en ligne, consulté le 24 avril 2021)
239. « Les lymphocytes T non conventionnels chez les patients atteints de formes sévères de Covid-19 sont prédictifs de l’évolution de la maladie », sur presse.inserm.fr, 21 septembre 2020 (consulté le 20 avril 2021).
240. (en) « Decreased Counts of T Lymphocyte Subsets Predict Prognosis in SARS-CoV-2-Infected Pneumonia in Wuhan, China: a Retrospective Study », researchsquare,‎ 2020 (lire en ligne).
241. (en) « La dynamique de la réponse immunitaire chez les patients atteints de COVID-19 avec une gravité de maladie différente », Journal of Medical Virology,‎ septembre 2020, Fig3 (lire en ligne)
242. Julie Kern, « Le SARS-CoV-2 réveille des rétrovirus endogènes endormis dans notre génome », sur Futura (consulté le 28 janvier 2022).
243. « Covid-19 : le coronavirus entraine le suicide des lymphocytes », sur Sciences et Avenir, 1^er février 2022 (consulté le 4 février 2022).
244. « Covid-19 sévère : des anticorps à la fois protecteurs et complices », sur Sciences et Avenir, 6 avril 2022 (consulté le 6 avril 2022).
245. Huan Wang, Zhao Wang, Wen Cao et Qianqian Wu, « Regulatory T cells in COVID-19 », Aging and Disease, vol. 12, n^o 7,‎ 1^er octobre 2021, p. 1545–1553 (ISSN 2152-5250, PMID 34631206, PMCID 8460308, DOI 10.14336/AD.2021.0709, lire en ligne, consulté le 21 novembre 2021)
246. (en) Yaxian Kong, Yu Wang, Xueying Wu et Junyan Han, « Storm of soluble immune checkpoints associated with disease severity of COVID-19 », Signal Transduction and Targeted Therapy, vol. 5, n^o 1,‎ 7 septembre 2020, p. 1–3 (ISSN 2059-3635, DOI 10.1038/s41392-020-00308-2, lire en ligne, consulté le 24 avril 2021)
247. (en) « An Overview on the Development of mRNA-Based Vaccines and Their Formulation Strategies for Improved Antigen Expression In Vivo », Mdpi,‎ janvier 2021, p 11/20 (lire en ligne)
248. Kyle K.L. Phua, David Boczkowski, Jens Dannull et Scott Pruitt, « Whole Blood Cells Loaded With Messenger RNA As An Anti-Tumor Vaccine », Advanced healthcare materials, vol. 3, n^o 6,‎ juin 2014, p. 837–842 (ISSN 2192-2640, PMID 24339387, PMCID 4053491, DOI 10.1002/adhm.201300512, lire en ligne, consulté le 28 janvier 2021)
249. (en) R. Teufel, J.-P. Carralot, B. Scheel et J. Probst, « Human peripheral blood monuclear cells transfected with messenger RNA stimulate antigen-specific cytotoxic T-lymphocytes in vitro », Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, vol. 62, n^o 15,‎ 1^er août 2005, p. 1755–1762 (ISSN 1420-9071, DOI 10.1007/s00018-005-5067-6, lire en ligne, consulté le 28 janvier 2021)
250. « Médecins du Monde s’oppose au brevet sur les CART-cells », Roseup assocation,‎ 4 juillet 2019 (lire en ligne).
251. Nicolas Martin, « Peut-on vraiment espérer un vaccin ? », sur France Culture (consulté le 1^er mai 2020).
252. (en) Ewen Callaway, « The race for coronavirus vaccines: a graphical guide », Nature, vol. 580,‎ 28 avril 2020, p. 576–577 (DOI 10.1038/d41586-020-01221-y, lire en ligne, consulté le 1^er mai 2020)
253. David Culver et Ben Westcott, CNN, « People are traveling across China in the hopes of getting an experimental Covid-19 vaccine shot », 24 octobre 2020.
254. « Covid-19 : un vaccin « efficace à 90 % », selon des résultats préliminaires », Le Point,‎ 9 novembre 2020 (lire en ligne)
255. Cécile Ducourtieux, « Le Royaume-Uni devient le premier pays au monde à autoriser le vaccin Pfizer-BioNTech », Le Monde,‎ 2 décembre 2020 (lire en ligne )
256. (en) Susie Neilson, « The co-founder of BioNTech designed the coronavirus vaccine it made with Pfizer in just a few hours over a single day », sur Business Insider France, 12 décembre 2020 (consulté le 14 décembre 2020).
257. « Covid-19 : le premier candidat vaccin cubain est efficace à 92 % », sur Franceinfo, 24 juin 2021 (consulté le 28 juin 2021).
258. « Covid-19 : le vaccin cubain serait efficace à plus de 92% », sur Capital.fr, 22 juin 2021 (consulté le 28 juin 2021).
259. « QazVac, l’inattendu vaccin du Kazakhstan contre le Covid-19 », Le Monde.fr,‎ 28 avril 2021 (lire en ligne , consulté le 28 juin 2021)
260. (en) en, « Three key proteases – angiotensin-I-converting enzyme (ACE), ACE2 and renin – within and beyond the renin-angiotensin system », Ncbi,‎ juin 2012 (lire en ligne)
261. (en) « The Role of Angiotensin II in the Process of Atherosclerosis, 1min17 », Youtube,‎ 2 novembre 2012 (lire en ligne)
262. (en) « COVID-19: The role of Angiotensin-2 Receptor in Transmission Process »^{(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?)}, Journal of Regenerative Biology and Medicine, 31 mars 2020
263. (en) « Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) mediates influenza H7N9 virus-induced acute lung injury », Nature,‎ 13 novembre 2014 (lire en ligne)
264. (en) « Renin-angiotensin system inhibitors improve the clinical outcomes of COVID-19 patients with hypertension », Emerging Microbes & Infections,‎ 30 mars 2020 (lire en ligne)
265. (en) « Homocysteine directly interacts and activates the angiotensin II type I receptor to aggravate vascular injury », Nature,‎ 2 juin 2018 (lire en ligne)
266. (en) « Predictors for imaging progression on chest CT from coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients. », Europe Pmc,‎ 10 avril 2020 (PMID 32275643, DOI 10.18632/aging.102999, lire en ligne)
267. (en) Harlan Barker et Seppo Parkkila, « Bioinformatic characterization of angiotensin-converting enzyme 2,the entry receptor for SARS-CoV-2 », Journal of Regenerative Biology and Medicine,‎ 2020 (lire en ligne)
268. (en) G.R. Bullock GR, I. Steyaert, G. Bilbe, R.M. Carey, J. Kips, B. De Paepe, R. Pauwels, M. Praet, H.M. Siragy et M. de Gasparo, « Distribution of type-1 and type-2 angiotensin receptors in the normal human lung and in lungs from patients with chronic obstructive pulmonary disease. », Nbci,‎ 2020 (lire en ligne)
269. (en) Melanie Königshoff, Anke Wilhelm, Andreas Jahn, Daniel Sedding, Oana Veronica Amarie, Bastian Eul, Werner Seeger, Ludger Fink, Andreas Günther, Oliver Eickelberg et Frank Rose, « The Angiotensin II Receptor 2 Is Expressed and MediatesAngiotensin II Signaling in Lung Fibrosis », Resp Cell Mol Biol,‎ 2007 (lire en ligne)
270. (en) Changfu Yao, Xiangrong Guan, Gianni Carraro, Tanyalak Parimon, Xue Liu, Harmik J. Soukiasian, Gregory David, Stephen S. Weigt, John A. Belperio, Peter Chen, Dianhua Jiang, Paul W. Noble et Barry R. Stripp, « Senescence of Alveolar Stem Cells Drives Progressive Pulmonary Fibrosis », Cell press,‎ 16 août 2019 (lire en ligne)
271. (en) « Angiotensin II type 2 receptor agonist Compound 21 attenuates pulmonary inflammation in a model of acute lung injury », NCbi,‎ 1^er mai 2018 (lire en ligne)
272. (en) « Anti-fibrotic Potential of AT2 Receptor Agonists », frontiersin,‎ 31 août 2017 (lire en ligne)
273. (en) « Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) mediates influenza H7N9 virus-induced acute lung injury », Nature,‎ 13 novembre 2014 (lire en ligne)
274. (en) Hoda Mojiri Forushani, Ali Asghar Hemmati, Ali Khodadadi, Mohammad-Ali Assarehzadegan et Mohammad Rashno, « Protective Effect of Valsartan on Beleomycine-Induced Fibrosis »^{(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?)}, JUNDISHAPUR JOURNAL OF NATURAL PHARMACEUTICAL PRODUCTS, 2016
275. Marc de Gasparo, « Les récepteurs AT1 et AT2 de l’angiotensine II », Drugs, vol. 61, n^o Hors série 1,‎ janvier 2002 (lire en ligne)
276. Marc de Gasparo, « Angiotensin converting enzyme defects in shock: implications for future therapy, Fig 2B », SpringerLink, vol. 61, n^o Hors série 1,‎ 28 octobre 2018 (lire en ligne)
277. « Un traitement de l'hypertension potentiellement cancérigène », journal des femmes,‎ 7 mai 2019 (lire en ligne)
278. (en) Stefan Bittmann*, « COVID-19: The role of Angiotensin-2 Receptor in Transmission Process »^{(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?)}, Journal of Regenerative Biology and Medicine, 2020
279. (en) Stefan Bittmann*, « Age-Associated Changes in the Vascular Renin-Angiotensin System in Mice, Fig 7 », Oxid Med Cell Longev,‎ 20 avril 2016 (PMID 27200147, PMCID PMC4855022, DOI 10.1155/2016/6731093, lire en ligne)
280. (en) Haibo Zhang et all, « Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target », SpringerLink,‎ 3 mars 2020 (lire en ligne)
281. (en) « ESR Connect with Josef Penninger: ACE2 – a rational frontline therapy for COVID-19 », Youtube,‎ 2012 (lire en ligne).
282. (en) « Angiotensin 1-7 a comprehensive review, p137 », SpringerLink,‎ 2019 (lire en ligne)
283. (en) « The Anti-Inflammatory Potential of ACE2/Angiotensin-(1-7)/Mas Receptor Axis: Evidence from Basic and Clinical Research. », Ncbi,‎ 2017 (lire en ligne)
284. (en) « Angiotensin-Converting Enzyme 2: The First Decade, p7/13 », International Journal of Hypertension,‎ 2012 (lire en ligne)
285. (en) « Experimental drug APN01 prevents COVID-19 infection in the lab », News Medical,‎ 23 mars 2020 (lire en ligne)
286. (en) « Ang II (Angiotensin II) Conversion to Angiotensin-(1-7) in the Circulation Is POP (Prolyloligopeptidase)-Dependent and ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2)-Independent », Hypertension,‎ 2020 (lire en ligne)
287. (en) « Cigarette smoke-induced lung emphysema in mice is associated with prolyl endopeptidase, an enzyme involved in collagen breakdown, Fig 5 », American Journal of Physiology,‎ 2011 (lire en ligne)
288. (en) « Expression of Human ACE2 in Lactobacillus and Beneficial Effects in Diabetic Retinopathy in Mice », Cell review,‎ 2019 (lire en ligne)
289. (en) « Circulating ACE2 activity is increased in patients with type 1 diabetes and vascular complications », Review of Hypertension,‎ 2012 (lire en ligne)
290. (en) « Men have high levels of enzyme that helps COVID-19 infect cells: Study », Gulf News,‎ 11 mai 2020 (lire en ligne)
291. « Les autorités clarifient la liste des personnes à risque face au coronavirus », Le Figaro,‎ 20 mars 2020 (lire en ligne).
292. (en) « Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? », Lancet,‎ 11 mars 2020 (lire en ligne).
293. « Coronavirus : la proportion de fumeurs parmi les personnes atteintes du Covid-19 est faible », Le Monde,‎ 22 avril 2020 (lire en ligne)
294. « D'où sort le chiffre de 75 000 morts par an dues au tabac en France ? », Libération,‎ 1^er juin 2019 (lire en ligne)
295. « Nicotine and the renin-angiotensin system », Ncbi,‎ 8 août 2018 (lire en ligne)
296. (en) Kristina Schlicht, Nathalie Rohmann, Corinna Geisler et Tim Hollstein, « Circulating levels of soluble Dipeptidylpeptidase-4 are reduced in human subjects hospitalized for severe COVID-19 infections », nternational Journal of Obesity volume,‎ novembre 2020, p. 2335–2338 (DOI 10.1038/s41366-020-00689-y, lire en ligne, consulté le 26 décembre 2020)
297. (en) et all, « ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP protects from SARS-CoV-2-induced lung injury », researchGate,‎ décembre 2020 (lire en ligne)
298. « B38-CAP is a bacteria-derived ACE2-like enzyme that suppresses hypertension and cardiac dysfunction », Nature,‎ 26 février 2020 (lire en ligne)
299. (en) « La carboxypeptidase B38-CAP de type ACE2 protège des lésions pulmonaires induites par le SRAS-CoV-2 », research square,‎ 2020 (lire en ligne)
300. « A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus–induced lung injury », Nature,‎ 2020 (lire en ligne)
301. (en) « Two Promising SARS-CoV-2 Blocking Compounds Undergo Testing », Genegnews,‎ 19 mars 2020 (lire en ligne)
302. (en) Ke Wang, Wei Chen, Yu-Sen Zhou et Jian-Qi Lian, « SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein », bioRxiv, Microbiology,‎ 14 mars 2020 (DOI 10.1101/2020.03.14.988345, lire en ligne, consulté le 1^er avril 2020)
303. (en) Patrícia Passaglia, Felipe de Lima Faim, Marcelo Eduardo Batalhão et Angelita Maria Stabile, « Central Administration of Angiotensin-(1-7) Improves Vasopressin Impairment and Hypotensive Response in Experimental Endotoxemia », Cells, vol. 10, n^o 1,‎ janvier 2021, p. 105 (DOI 10.3390/cells10010105, lire en ligne, consulté le 24 avril 2021)
304. (en) Ana Luiza Valle Martins, Filipe Alex da Silva, Lucas Bolais-Ramos et Gisele Capanema de Oliveira, « Increased circulating levels of angiotensin-(1-7) in severely ill COVID-19 patients », medRxiv,‎ 3 février 2021, p. 2021.02.01.20232785 (DOI 10.1101/2021.02.01.20232785, lire en ligne, consulté le 24 avril 2021)
305. (en) Amer Harky, Cheryl Yan Ting Chor, Henry Nixon et Milad Jeilani, « The controversy of using angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in COVID-19 patients », Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System, vol. 22, n^o 1,‎ 1^er janvier 2021, p. 1470320320987118 (ISSN 1470-3203, PMID 33412991, PMCID PMC7797594, DOI 10.1177/1470320320987118, lire en ligne, consulté le 26 avril 2021)
306. (en) « A dramatic rise in serum ACE2 activity in a critically ill COVID-19 patient », International Journal of Infectious Diseases, vol. 103,‎ 1^er février 2021, p. 412–414 (ISSN 1201-9712, DOI 10.1016/j.ijid.2020.11.184, lire en ligne, consulté le 26 avril 2021)
307. Hongpeng Jia, Enid Neptune et Honggang Cui, « Targeting ACE2 for COVID-19 Therapy: Opportunities and Challenges », American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, vol. 64, n^o 4,‎ 9 décembre 2020, p. 416–425 (ISSN 1044-1549, PMID 33296619, PMCID PMC8008810, DOI 10.1165/rcmb.2020-0322PS, lire en ligne, consulté le 26 avril 2021)
308. (en) « COVID-19 - Une théorie de l'auto-immunité contre ACE-2 expliquée », frontiers-in science,‎ mars 2021 (lire en ligne)
309. « Le laboratoire guadeloupéen Phytobôkaz à l'origine d'une importante découverte dans la lutte contre le Coronavirus », sur Guadeloupe la 1ère (consulté le 2 avril 2021).
310. « L'annonce des vertus anti-covid de l'herbe à pik, une plante peu connue en Guyane, suscite un fort engouement », sur Guyane la 1ère (consulté le 2 avril 2021).
311. « Santé. Plante anti-Covid : attention, pour l'instant, son efficacité n'est pas démontrée », sur ledauphine.com (consulté le 2 avril 2021).
312. Parisa Jandaghi, Zeinab Hosseini, Philip Chilibeck et Anthony J. Hanley, « The Role of Immunomodulatory Nutrients in Alleviating Complications Related to SARS-CoV-2: A Scoping Review », Advances in Nutrition (Bethesda, Md.), vol. 13, n^o 2,‎ 21 décembre 2021, p. 424–438 (ISSN 2156-5376, PMID 34932789, PMCID 8970839, DOI 10.1093/advances/nmab128, lire en ligne, consulté le 17 janvier 2023)
313. Dong, Hu et Gao, « Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19) », Drug Discoveries and Therapeutics, vol. 14, n^o 1,‎ 29 février 2020, p. 58–60 (ISSN 1881-7831, PMID 32147628, DOI 10.5582/ddt.2020.01012, lire en ligne)
314. Arnaud Bélier, « Un traitement contre le Covid-19 jugé prometteur au Royaume-Uni », Ouest France,‎ 20 juillet 2020 (lire en ligne, consulté le 20 juillet 2020).
315. Synairgen, sur ZoneBourse
316. « 'Major' breakthrough in Covid-19 drug makes UK professors millionaires », The Guardian,‎ 24 juillet 2020 (lire en ligne, consulté le 1^er août 2020).
317. Luc Ruidant, « Covid-19 : découverte d'un indicateur sanguin prédictif de formes graves », Le journal du médecin,‎ 27 juillet 2020 (lire en ligne, consulté le 30 juillet 2020)
318. « Grippe et intestin irritable : 2 nouvelles découvertes », sur max-mag.fr.
319. (en) « Intestinal Flora as a Potential Strategy to Fight SARS-CoV-2 Infection », frontiers in microbiology,‎ juillet 2020 (lire en ligne)
320. Coronavirus dans les Hauts-de-France : La recherche d’un traitement anti-Covid continue de se heurter à des difficultés
321. (en) Harri Hemilä, « Vitamin C intake and susceptibility to pneumonia: », The Pediatric Infectious Disease Journal, vol. 16, n^o 9,‎ septembre 1997, p. 836–837 (ISSN 0891-3668, DOI 10.1097/00006454-199709000-00003, résumé)
322. (en) Harri Hemilä, « Vitamin C Supplementation and Respiratory Infections: a Systematic Review », Military Medicine, vol. 169, n^o 11,‎ novembre 2004, p. 920–925 (ISSN 0026-4075 et 1930-613X, DOI 10.7205/MILMED.169.11.920, résumé)
323. Anitra C. Carr, « A new clinical trial to test high-dose vitamin C in patients with COVID-19 », Critical Care, vol. 24, n^o 1,‎ 7 avril 2020, p. 133 (ISSN 1364-8535, PMID 32264963, PMCID PMC7137406, DOI 10.1186/s13054-020-02851-4, lire en ligne, consulté le 13 avril 2020)
324. « Covid-19 : les vitamines A, C, D, E, les oligo-éléments et les acides gras ont-ils un intérêt ? », sur Sciences et Avenir (consulté le 31 décembre 2020).
325. (en) William B. Grant et al, « Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths », Nutrients, vol. 12, n^o 4,‎ 2 avril 2020, p. 988-1007 (DOI 10.3390/nu12040988, lire en ligne)
326. (en) Alba Panarese et Endrit Shahini, « Covid-19, and vitamin D », Aliment Pharmacology and Therapeutics, vol. 2020, n^o 00,‎ 12 avril 2020, p. 1-3 (DOI 10.1111/apt.15752, lire en ligne)
327. (en) Chaolin Huang, Yeming Wang, Xingwang Li et Lili Ren, « Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China », The Lancet, vol. 395, n^o 10223,‎ février 2020, p. 497–506 (PMID 31986264, PMCID PMC7159299, DOI 10.1016/S0140-6736(20)30183-5, lire en ligne, consulté le 21 mai 2020)
328. « Covid 19 : la vitamine D peut-elle éviter les formes graves de la maladie ? », sur France 3 Provence-Alpes-Côte d'Azur, 14 novembre 2020.
329. Véronique Julia, « Covid-19 : 73 experts lancent un appel pour qu'on donne de la vitamine D à la population française », sur France Inter, 19 janvier 2021 (consulté le 22 janvier 2021).
330. Agnès Duperrin, « Alimentation : vitamine D essentielle pour mieux résister au covid-19 », sur notretemps.com, 7 mai 2020 (consulté le 23 mai 2020) ; l'article de Notre Temps fait référence à une publication de l'ANSES d'avril 2020 :
     « Confinement : Assurer un apport suffisant en vitamine D grâce à l’alimentation », 17 avril 2020 (consulté le 23 mai 2020)
331. (en) Anshul Jain, Rachna Chaurasia, Narendra Singh Sengar et al., Analysis of vitamin D level among asymptomatic and critically ill COVID-19 patients and its correlation with inflammatory markers, Scientific Reports, volume 10, Article numéro: 20191 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-77093-z
332. (en) Hasnat A Amin et Fotios Drenos, « No evidence that vitamin D is able to prevent or affect the severity of COVID-19 in individuals with European ancestry: a Mendelian randomisation study of open data », BMJ Nutrition, Prevention & Health,‎ 7 janvier 2021 (DOI 10.1136/bmjnph-2020-000151, lire en ligne, consulté le 21 janvier 2021).
333. https://francais.medscape.com/voirarticle/3606803
334. "À ce jour, malgré des associations solides entre Covid-19 et statut en VitD, il est impossible de conclure que le déficit en VitD est un facteur de risque du Covid-19 et non une conséquence", Camille Despland, Morgane Gilliand et Corinne Schaub, « Carence en vitamine D et immunité sous-optimale : un défi en période de Covid », Revue médicale suisse, 6 octobre 2021.
335. Tilman S.A., « A Comparative Randomized Clinical Trial on Covid-19 Positive Hospitalized Patients Treated With NASAFYTOL », clinical trials, clinicaltrials.gov, n^o NCT04844658,‎ 28 mars 2022 (lire en ligne, consulté le 10 mai 2022)
336. « Essais cliniques sur Infection par coronavirus: NASAFYTOL®, FULTIUM®-D3 800 - Registre des essais cliniques - ICH GCP », sur ichgcp.net (consulté le 11 mai 2022).
337. Kari Van Hoorick, « Un complément alimentaire semble efficace pour lutter contre le Covid », sur Site-Plusmagazine-FR, 5 avril 2022 (consulté le 2 juillet 2022).
338. (en) Amiel A. Dror, Nicole Morozov, Amani Daoud et Yoav Namir, « Pre-infection 25-hydroxyvitamin D3 levels and association with severity of COVID-19 illness », PLOS ONE, vol. 17, n^o 2,‎ 3 février 2022, e0263069 (ISSN 1932-6203, PMID 35113901, PMCID PMC8812897, DOI 10.1371/journal.pone.0263069, lire en ligne, consulté le 4 juillet 2022)
339. « Le déficit en vitamine D est un facteur de risque de COVID sévère », sur Medscape (consulté le 4 juillet 2022).
340. (en) Magali Meyer, François Huaux, Ximena Gavilanes et Sybille van den Brûle, « Azithromycin Reduces Exaggerated Cytokine Production by M1 Alveolar Macrophages in Cystic Fibrosis », American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, vol. 41, n^o 5,‎ novembre 2009, p. 590–602 (ISSN 1044-1549 et 1535-4989, DOI 10.1165/rcmb.2008-0155OC, lire en ligne, consulté le 14 mai 2020).
341. « RECOVERY trial finds no benefit from azithromycin in patients hospitalised with COVID-19 — RECOVERY Trial », sur recoverytrial.net (consulté le 4 juillet 2022).
342. Julien Hernandez, « Azithromycine et Covid-19 : quels bénéfices et quels effets secondaires ? », sur Futura (consulté le 4 juillet 2022).
343. (en) Marina Vogel-González, Marc Talló-Parra, Víctor Herrera-Fernández et Gemma Pérez-Vilaró, « Low Zinc Levels at Admission Associates with Poor Clinical Outcomes in SARS-CoV-2 Infection », Nutrients, vol. 13, n^o 2,‎ février 2021, p. 562 (ISSN 2072-6643, DOI 10.3390/nu13020562, lire en ligne, consulté le 4 juillet 2022)
344. « COVID-19 : Quels effets d’une supplémentation en zinc ? », sur santelog.com, 13 février 2022 (consulté le 4 juillet 2022).
345. (en) Yahira M. Báez-Santos et Sarah E. St. John, « The SARS-coronavirus papain-like protease: Structure, function and inhibition by designed antiviral compounds », sur Antiviral Research, mars 2015 (PMID 25554382, PMCID PMC5896749, DOI 10.1016/j.antiviral.2014.12.015, consulté le 22 mai 2020), p. 21–38.
346. Julien Hernandez, « Coronavirus : une autre piste thérapeutique pour prévenir l'infection », sur Futura, 28 décembre 2020 (consulté le 1^er janvier 2021).
347. (en) Eleanor M. Cottam et Helena J. Maier, « Coronavirus nsp6 proteins generate autophagosomes from the endoplasmic reticulum via an omegasome intermediate », sur Autophagy, novembre 2011 (ISSN 1554-8627, PMID 21799305, PMCID PMC3242798, DOI 10.4161/auto.7.11.16642, consulté le 22 mai 2020), p. 1335–1347.
348. (en) Yang N et Shen Hm, « Targeting the Endocytic Pathway and Autophagy Process as a Novel Therapeutic Strategy in COVID-19 », sur International journal of biological sciences, 15 mars 2020 (PMID 32226290, PMCID PMC7098027, DOI 10.7150/ijbs.45498, consulté le 22 mai 2020).
349. Didac Carmona-Gutierrez et Maria A. Bauer, « Digesting the crisis: autophagy and coronaviruses »^{(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?)}, sur Microbial Cell, 4 mai 2020 (PMID 32391393, PMCID PMC7199282, DOI 10.15698/mic2020.05.715, consulté le 22 mai 2020), p. 119–128.
350. « INFOGRAPHIE. Coronavirus : un nouveau traitement à l'étude au CHRU de Tours », sur France 3 Centre-Val de Loire (consulté le 3 janvier 2021).
351. « Covid-19 : les essais sur le médicament anakinra suspendus, ceux sur le vaccin d’Oxford reprennent », sur pourquoidocteur.fr (consulté le 3 janvier 2021).
352. https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Suspension-des-inclusions-en-France-dans-les-essais-clinique-evaluant-l-anakinra-dans-la-prise-en-charge-de-la-COVID-19-Point-d-information
353. « Le molnupiravir, ce médicament qui stoppe la propagation du coronavirus en 24 heures », sur L'indépendant, 6 décembre 2020 (consulté le 7 décembre 2020).
354. https://www.normalesup.org/~adanchin/populus/presse.html
355. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7366595/
356. « 600 € la pilule de molnupiravir : pourquoi la France en achète pour 30 millions d'euros ? », sur centrepresseaveyron.fr (consulté le 4 juillet 2022).
357. (en) Colson P, Rolain JM, Lagier JC, Brouqui P et Raoult D, « Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19 », Int. J. Antimicrob. Agents,‎ 2020, p. 105932 (PMID 32145363, DOI 10.1016/j.ijantimicag.2020.105932)
358. « Didier Raoult : «Pour traiter le Covid-19, tout le monde utilisera la chloroquine» », Le Parisien, 22 mars 2020 (consulté le 28 juin 2020).
359. « ÉTUDE INA. Comment Didier Raoult et la chloroquine ont surgi dans le traitement médiatique du coronavirus », INA, 31 mars 2020 (consulté le 28 juin 2020).
360. (en) « Macron calls for clinical trials of controversial coronavirus 'cure' », The Guardian, 15 avril 2020 (consulté le 28 juin 2020).
361. « Coronavirus : Jean-Luc Mélenchon s'est entretenu par téléphone avec l'infectiologue Didier Raoult », Le Figaro, 27 mars 2020 (consulté le 28 juin 2020).
362. « Coronavirus. Marine Le Pen veut que les médecins de ville puissent prescrire la chloroquine », Ouest-France, 30 mars 2020 (consulté le 28 juin 2020).
363. (en) « Trump is taking hydroxychloroquine, White House confirms », The Guardian, 19 mai 2020 (consulté le 28 juin 2020).
364. « Au Brésil, l'utilisation de la chloroquine encouragée par Bolsonaro, contre les avis scientifiques », France Inter, 31 mai 2020 (consulté le 28 juin 2020).
365. (en) Alex John London et Jonathan Kimmelman, « Against pandemic research exceptionalism », Science,‎ 23 avril 2020 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, PMID 32327600, DOI 10.1126/science.abc1731, lire en ligne, consulté le 28 avril 2020) :

     « As of this writing, more than 18 clinical trials enrolling more than 75,000 patients have been registered in North America for testing various hydroxychloroquine regimens for COVID-19. This massive commitment concentrates resources on nearly identical clinical hypotheses, creates competition for recruitment, and neglects opportunities to test other clinical hypotheses. »

366. (en) Heidi Ledford, « Chloroquine hype is derailing the search for coronavirus treatments », Nature,‎ 24 avril 2020 (DOI 10.1038/d41586-020-01165-3, lire en ligne, consulté le 28 avril 2020) :

     « So far, there is very little data backing the idea that hydroxychloroquine works against coronavirus infection, yet the fervour surrounding it has created drug shortages and affected enrolment in clinical trials for other potential treatments. »

367. « Coronavirus : la chloroquine, une piste pour lutter contre l’épidémie », Le Monde, 17 mars 2020 (consulté le 28 juin 2020).
368. (en) Franck Touret et Xavier de Lamballerie, « Of chloroquine and COVID-19 », Antiviral Research, vol. 177,‎ mai 2020, article n^o 104762 (PMID 32147496, PMCID 7132364, DOI 10.1016/j.antiviral.2020.104762, lire en ligne)
369. (en) « Hydroxychloroquine does not cure Covid-19, say drug trial chiefs », The Guardian, 5 juin 2020 (consulté le 28 juin 2020).
370. « Hydroxychloroquine: effet positif sur le retour à domicile, pas sur la mortalité, selon une étude », Le Figaro, 22 juin 2020 (consulté le 28 juin 2020).
371. (en) « Physicians work out treatment guidelines for coronavirus », Korean Biomedical Review, 13 février 2020 (consulté le 28 juin 2020).
372. (en) « India expands use of controversial drug for coronavirus despite safety concerns », Nature, 3 juin 2020 (consulté le 28 juin 2020).
373. « L’hydroxychloroquine toujours plébiscitée en Afrique, malgré les controverses », Jeune Afrique, 30 mai 2020 (consulté le 28 juin 2020).
374. « Hydroxychloroquine: le débat continue », Le Figaro, 2 juin 2020 (consulté le 28 juin 2020).
375. (en) « Hydroxychloroquine Halted in WHO-Sponsored Covid-19 Trials », Bloomberg News, 17 juin 2020 (consulté le 28 juin 2020).
376. (en) « No clinical benefit from use of hydroxychloroquine in hospitalised patients with COVID-19 », Essai clinique Recovery, 5 juin 2020 (consulté le 28 juin 2020).
377. (en) « South Korea backs remdesivir for COVID-19, urges caution with dexamethasone », Reuters, 26 juin 2020 (consulté le 28 juin 2020).
378. (en) « Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Revokes Emergency Use Authorization for Chloroquine and Hydroxychloroquine », FDA, 15 juin 2020 (consulté le 28 juin 2020).
379. (en) Cassius Iyad Ochoa Chaar et Robert Makuch, « Emergency Use Authorization for Remdesivir and Its Potential Implications », Therapeutic Innovation & Regulatory Science,‎ 3 septembre 2020 (ISSN 2168-4790 et 2168-4804, PMID 32880853, PMCID PMC7471551, DOI 10.1007/s43441-020-00212-5, lire en ligne, consulté le 9 septembre 2020)
380. (en) Peter Horby, Wei Shen Lim, Jonathan Emberson et Marion Mafham, « Effect of Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary Report », MedRxiv, Infectious Diseases (except HIV/AIDS),‎ 22 juin 2020 (DOI 10.1101/2020.06.22.20137273, lire en ligne, consulté le 9 septembre 2020)
381. (en) The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Jonathan A. C. Sterne, Srinivas Murthy et Janet V. Diaz, « Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis », JAMA,‎ 2 septembre 2020 (ISSN 0098-7484, DOI 10.1001/jama.2020.17023, lire en ligne, consulté le 9 septembre 2020)
382. Luc Ruidant, « Covid-19 : efficacité confirmée des corticostéroïdes pour les formes graves », Le journal du médecin,‎ 7 septembre 2020 (lire en ligne, consulté le 9 septembre 2020)
383. (en) « WHO updates clinical care guidance with corticosteroid recommendations » (consulté le 9 septembre 2020).
384. « Traitement. Covid-19 : un médicament contre l’arthrite sauverait la vie de certains patients », sur Courrier international, 12 février 2021 (consulté le 4 juillet 2022).
385. (en) Leon Caly, Julian D. Druce, Mike G. Catton et David A. Jans, « The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro », Antiviral Research, vol. 178,‎ 1^er juin 2020, p. 104787 (ISSN 0166-3542, PMID 32251768, PMCID PMC7129059, DOI 10.1016/j.antiviral.2020.104787, lire en ligne, consulté le 27 avril 2020)
386. « Non, l’ivermectine n’est pas « très efficace » contre le Covid-19 », sur 20minutes.fr (consulté le 31 décembre 2020).
387. Florian Gouthière, « L’ivermectine a-t-elle fait ses preuves contre le Covid-19 ? », sur Libération.fr, 23 décembre 2020 (consulté le 1^er janvier 2021).
388. « Lutte contre le Covid-19 : en Amérique du Sud, le succès problématique d'un traitement à l'efficacité non prouvée », sur Franceinfo, 26 octobre 2020 (consulté le 1^er janvier 2021).
389. (en) « Huge study supporting ivermectin as Covid treatment withdrawn over ethical concerns », sur the Guardian, 15 juillet 2021 (consulté le 20 juillet 2021).
390. Attention, ces "alternatives thérapeutiques" contre le Covid-19 n'ont pas été validées scientifiquement AFP factuel
391. « L’OMS déconseille d’utiliser l’ivermectine pour traiter la COVID-19 en dehors des essais cliniques », sur who.int (consulté le 17 juillet 2021).
392. (en) Béatrice Dupuy, « No evidence ivermectin is a miracle drug against COVID-19 »^{(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?)}, sur apnews.com, Associated Press, 11 décembre 2020 (consulté le 24 juillet 2021).
393. (en) Pierre Kory, Gianfranco Umberto Meduri, Joseph Varon, Jose Iglesias et Paul E. Marik, « Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19 », American Journal of Therapeutics, vol. 28, n^o 3,‎ mai-juin 2021, e299-e318 (PMCID 8088823, DOI 10.1097/MJT.0000000000001377, lire en ligne)
394. (en) Catherine Offord, « Frontiers Removes Controversial Ivermectin Paper Pre-Publication », sur the-scientist.com, The Scientist, 2 mars 2021 (consulté le 24 juillet 2021) :

     « a series of strong, unsupported claims based on studies with insufficient statistical significance, and at times, without the use of control groups. »

     « Further, the authors promoted their own specific ivermectin-based treatment which is inappropriate for a review article and against our editorial policies. In our view, this paper does not offer an objective nor balanced scientific contribution to the evaluation of ivermectin as a potential treatment for COVID-19. »

     .
395. (en) David Gorski, « Ivermectin is the new hydroxychloroquine, take 2 », sur sciencebasedmedicine.org, Science-Based Medicine (en), 21 juin 2021 (consulté le 24 juillet 2021).
396. (en) Guilherme Dias de Melo, Françoise Lazarini, Florence Larrous, Lena Feige, Etienne Kornobis, Sylvain Levallois, Agnès Marchio, Lauriane Kergoat, David Hardy, Thomas Cokelaer, Pascal Pineau, Marc Lecuit, Pierre-Marie Lledo, Jean-Pierre Changeux et Hervé Bourhy, « Attenuation of clinical and immunological outcomes during SARS-CoV-2 infection by ivermectin », EMBO Molecular Medicine,‎ 12 juillet 2021, article n^o e14122 (PMID 34170074, DOI 10.15252/emmm.202114122, lire en ligne)
397. « L’ivermectine atténue les symptômes de la Covid-19 dans un modèle animal », sur pasteur.fr, Institut Pasteur, 12 juillet 2021 (consulté le 24 juillet 2021).
398. (en) Sandrine Belouzard, Arnaud Machelart, Valentin Sencio et Thibaut Vausselin, « Large scale screening discovers clofoctol as an inhibitor of SARS-CoV-2 replication that reduces COVID-19-like pathology », Biorxiv,‎ 30 juin 2021, p. 2021.06.30.450483 (DOI 10.1101/2021.06.30.450483v1, lire en ligne , consulté le 10 avril 2022)
399. Olivier Lascar, Molécule anti-Covid-19 : l'Institut Pasteur de Lille espère des résultats à partir de mai 2021, sciencesetavenir.fr, 2 décembre 2020
400. Covid-19. Le traitement de l'Institut Pasteur de Lille pourrait être testé sur l’Homme dès février, ouest-france.fr, 7 janvier 2021
401. https://www.mediacites.fr/portrait/lille/2021/11/05/traitement-anti-covid-benoit-deprez-defenseur-tenace-de-lessai-du-clofoctol/
402. « L’Institut Pasteur de Lille arrête l’essai de son médicament contre le Covid-19 », sur La voix du nord, 9 décembre 2021 (consulté le 14 décembre 2021).
403. « Covid-19: la nitazoxanide, un premier médicament préventif autorisé à la commercialisation ? », sur parismatch.com (consulté le 4 juillet 2022).
404. « Novartis prévoit de tester son Jakavi sur des patients Covid-19 », sur Bilan (consulté le 3 janvier 2021).
405. la rédaction, « Echec du ruxolitinib pour les cas sévères de Covid-19 », Le journal du médecin,‎ 14 décembre 2020 (lire en ligne, consulté le 14 décembre 2020)
406. Le Quotidien du Médecin, Covid-19 : avec l'essai Stroma-CoV-2, l’AP-HP mise sur les cellules stromales mésenchymateuses de sang de cordon pour contrôler le syndrome de détresse respiratoire aigu, 3 avril 2020
407. (en) Hannelore Ehrenreich, Martin Begemann et al., Erythropoietin as candidate for supportive treatment of severe COVID-19, Molecular Medicine, 26 (1), décembre 2020, doi: 10.1186/s10020-020-00186-y
408. « Potentiel remède contre le Covid-19, le sang de ver marin passe à l’essai », sur pourquoidocteur.fr (consulté le 17 avril 2020).
409. « Covid-19 : l'essai clinique avec le sang de ver marin a été précipitamment interrompu », sur Sciences et Avenir (consulté le 17 avril 2020).
410. « L'essai clinique avec du sang de vers marins pour les malades du Covid-19 suspendu "en urgence" », sur Le Huffington Post, 9 avril 2020 (consulté le 11 avril 2020).
411. « Covid-19 : un point sur les traitements » [audio], sur France Culture, 16 avril 2020 (consulté le 17 avril 2020).
412. « Risques de surdosage grave de la colchicine - Rappel des règles de bon usage - Point d'Information - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé », sur ansm.sante.fr (consulté le 17 avril 2020).
413. « COVID-19 : pourquoi envisager la colchicine ? », sur Medscape (consulté le 17 avril 2020).
414. (en) Aaron Z Reyes et al., Anti-inflammatory therapy for COVID-19 infection: the case for colchicine, Annals of the Rheumatic Diseases, 8 décembre 2020, doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-219174
415. « Trop tôt pour utiliser la colchicine contre la COVID-19, selon l'INESSS | Coronavirus », sur Radio-Canada.ca (consulté le 20 mars 2021).
416. (en) Jean-Claude Tardif, Nadia Bouabdallaoui, Philippe L. L’Allier et Daniel Gaudet, « Efficacy of Colchicine in Non-Hospitalized Patients with COVID-19 », medRxiv,‎ 27 janvier 2021, p. 2021.01.26.21250494 (DOI 10.1101/2021.01.26.21250494, lire en ligne, consulté le 1^er mars 2021)
417. (en) Makoto Miyara, Florence Tubach, Valérie Pourcher et Capucine Morelot-Panzini, « Low incidence of daily active tobacco smoking in patients with symptomatic COVID-19 », Qeios,‎ 21 avril 2020 (ISSN 2632-3834, DOI 10.32388/WPP19W.3, lire en ligne, consulté le 22 avril 2020)
418. (en) Jean-Pierre Changeux, Zahir Amoura, Felix Rey et Makoto Miyara, « A nicotinic hypothesis for Covid-19 with preventive and therapeutic implications », Qeios,‎ 21 avril 2020 (ISSN 2632-3834, DOI 10.32388/FXGQSB, lire en ligne, consulté le 22 avril 2020)
419. (en) Yanwei Li, Wei Zhou, Li Yang et Ran You, « Physiological and pathological regulation of ACE2, the SARS-CoV-2 receptor », Pharmacological Research,‎ 14 avril 2020, p. 104833 (ISSN 1043-6618, DOI 10.1016/j.phrs.2020.104833, lire en ligne, consulté le 22 avril 2020)
420. Outi Saijonmaa, Tuulikki Nyman et Frej Fyhrquist, « Regulation of angiotensin-converting enzyme production by nicotine in human endothelial cells », American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, vol. 289, n^o 5,‎ 1^er novembre 2005, H2000–H2004 (ISSN 0363-6135, DOI 10.1152/ajpheart.01238.2004, lire en ligne, consulté le 22 avril 2020)
421. (en) Jesus Gonzalez-Rubio, « Cytokine release syndrome (CRS) and nicotine in COVID-19 patients: trying to calm the storm », sur osf.io, OSF Preprints, 26 avril 2020 (DOI 10.31219/osf.io/chd2k, consulté le 29 avril 2020).
422. « Petites ficelles et grandes manœuvres de l’industrie du tabac pour réhabiliter la nicotine », Le Monde.fr,‎ 19 décembre 2020 (lire en ligne, consulté le 1^er janvier 2021)
423. « Coronavirus: la nicotine, une alliée potentielle contre le Covid-19? », sur RFI, 22 avril 2020 (consulté le 29 avril 2020).
424. Savinien de Rivet, « Face au Covid-19, finalement, il serait plus risqué d'être fumeur », sur Libération.fr, 8 janvier 2021 (consulté le 9 janvier 2021).
425. (en) « Coronavirus tracker: Tesla signs up to produce CureVac's shot; Quest, LabCorp test results delayed as demand surges », sur FiercePharma (consulté le 2 juillet 2020).

Articles connexes

• Solidarity Trial
• Discovery (essai clinique)
• Recovery (essai clinique)
• Recherche sur le repositionnement des médicaments COVID-19
• Vaccin contre la Covid-19

Liens externes

• COVID-19 (Questions & Réponses) par l'Organisation mondiale de la santé (OMS)
• Covid-19 living data, soutenu par l'OMS et Cochrane
• COVID-19 (Q&A) par les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États - Unis
• Coronavirus par l'Institut national américain des allergies et des maladies infectieuses
• COVID-19 (Q&A) par le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies
• COVID-19 par la Commission nationale chinoise de la santé
• Site de la base de données de ClinicalTrials
• « COVID-19 : une étude pour tester trois médicaments », sur Technologie Média (Biologie), 15 février 2021.

• Portail de la maladie à coronavirus 2019
• Portail de la pharmacie