Tay–Sachsova bolest je genetički poremećaj koji rezultira uništavanjem nervnih ćelija u mozgu i kičmenoj moždini.[1] Najčešći oblik je infantilna Tay-Sachsova bolest koja postaje očigledna u dobi od oko tri do šest mjeseci , pri čemu beba gubi sposobnost da se prevrne, sjedi ili puzi.[1] Nakon toga slijeda napadi, gubitak sluha i nemogućnost kretanja, pri čemu se smrt obično događa u dobi od tri do pet godina.[1][2] Manje često, bolest se moće pojaviti u kasnom djetinjstvu ili kod odraslih (mladalačka ili sa kasnim početkom).[1] Ovi oblici imaju tendenciju da budu manje teški,[1], ali maloljetnički oblik obično rezultira smrću do 15. godine.[3]
| Tay–Sachsova bolest | |
|---|---|
| Drugi nazivi | Gangliozidoza GM2, nedostatak heksoaminidaze A |
 | |
| Trenšnjastocrvena pjega na mrežnjači kod Tay-Sachsove bolesti. Središte fovea centralis izgleda jarkocrveno jer je okruženo bjeljim područjem od uobičajenog. | |
| Specijalnost | Medicinska genetika |
| Simptomi | Početni: Smanjena sposobnost prevrtanja, sjedenja ili puzanja Kasnije: Napadi, gubitak sluha, nemogućnost kretanja |
| Uobičajeno pojavljivanje | Tri do šest mjeseci starosti |
| Trajanje | Dugoročno |
| Vrste | Novorođenački, mladalački, kasni početak |
| Uzroci | Genetički (autosomno recesivni) |
| Dijagnostička metoda | Testiranje nivoa heksosaminidaze A u krvi, genetičko testiranje |
| Diferencijalna dijagnoza | Sandhoffova bolest, Leighov sindrom, neuronska ceroidna lipofuscinoza |
| Tretman | Njega podrške, psihosocijalna podrška |
| Prognoza | Smrt se često javlja u ranom djetinjstvu |
| Frekvencija | Rijetka u općoj populaciji |
Uzrok i dijagnoza
Tay-Sachsova bolest je uzrokovana genetičkom mutacijom u genu "HEXA" na hromosomu 15, koji kodira podjedinicu u enzimu heksosaminidaza, poznatom kao heksosaminidaza A. Naslijeđena je od nečijih roditelja na autosomno recesivni način. Mutacija remeti aktivnost enzima, što dovodi do nagomilavanja molekula GM2-gangliozida unutar ćelija, uzrokujući i toksičnosti. Dijagnoza se može potkrijepiti mjerenjem nivoa heksosaminidaze A u krvi ili genetičkim testiranjem. Tay–Sachsova bolest je tip GM2-gangliozidoze i sfingolipidoza.[4]
Znakovi i simptomi
Tay-Sachsova bolest obično se prvi put uočava kod novorođenčadi u obi oko 6 mjeseci koja pokazuju nenormalno jak odgovor na iznenadne zvukove ili druge stimulanse, poznat kao "reakcija strepnje". Može doći i do bezvoljnosti ili ukočenosti mišića (hipertonija). Bolest je klasifikovana u nekoliko oblika, koji se razlikuju na osnovu dobi početka nervnih simptoma.[5][6]
Dojenačka
Dojenčad sa Tay-Sachsovom bolešću razvijaju se normalno prvih šest mjeseci nakon rođenja. Zatim, kako se neuroni rastežu sa GM2-gangliozidima, počinje nemilosrdno propadanje mentalnih i fizičkih sposobnosti. Dijete može postati slijepo, gluho, nesposobno za gutanje, atrofirano i paralizirano. Smrt se obično javlja prije četvrte godine.[5]
Maloljetnička
Maloljetnička tay-Sachsova bolest rjeđa je od drugih oblika Tay-Sachsove bolesti i obično se u početku javlja kod djeceuzrasta između dvije i deset godina. Osobe s Tay-Sachsovom bolešću doživljavaju pogoršanje kognitivne i motornih vještina, dobijaju disartriju, disfagiju, ataksiju i grčenje.[7] Death usually occurs between the ages of five and fifteen years.[3]
Kasni početak
Rijetka forma ove bolesti, poznata kao Tay-Sachsova bolest s početkom u odrasloj dobi, obično ima prve simptome tokom 30-ih ili 40-ih godina. Za razliku od drugih oblika, Tay-Sachsova bolest s kasnim početkom obično nije fatalna jer posljedice mogu prestati napredovati. Često se pogrešno dijagnostikuje. Karakterizira je nestabilnost hodanja i progresivno neurološko pogoršanje. Simptomi kasnog početka Tay-Sachs ove bolesti– koji se obično počinju viđati u adolescenciji ili ranoj dobi odraslih uključuju govor i poteškoće pri gutanju, nestabilnost hoda, spazme, kognitivni pad i psihijatrijske bolesti, posebno shizofrenije psihoze.[8]
Sve do 1970-ih i 1980-ih, kada je postala poznata molekulska genetika bolesti, oblici u mladalačkoj dobi i kod odraslih nisu uvijek bili prepoznati kao varijante Tay-Sachsove bolesti. Postmladalalka Tay-Sachsova bolest često je pogrešno dijagnosticiran kao još jedan neurološki poremećaj, kao što je Friedreichova ataksija.[9]
Genetika
Tay-Sachsova bolest je autosomno recesivni genetički poremećaj, što znači da kada su oba roditelja nositelji, postoji 25% rizik od rođenja oboljelog djeteta sa svakom trudnoćom. Zahvaćeno dijete bi dobilo mutiranu kopiju gena od svakog roditelja.[5] Ako jedan roditelj ima ovaj genetički poremećaj i prenese se na dijete, tada dijete postaje nositelj.[10]
Tay–Sachsova bolest posljedica je mutacije u genu HEXA na hromosomu 15, koji kodira alfa-podjedinicu beta-N-acetilheksosaminidaza A, lizosom alni enzim. Do 2000. godine identifikovano je više od 100 različitih mutacija u ljudskom "HEXA" genu.[11] Ove mutacije su uključivale insercije i delecije jedne baze, mutacije na mjestu prerade, misens mutacije i druge složenije obrasce. Svaka od ovih mutacija mijenja genski proteinski proizvod (tj. enzim), ponekad ozbiljno inhibirajući njegovu funkciju.[12] Poslednjih godina, populacijske studije i analiza rodoslova pokazale su kako takve mutacije nastaju i šire se unutar malih populacija. Prvo istraživanje je bilo fokusirano na nekoliko takvih populacija:
- Aškenazi Jevreji. Insercija četiri bazna para u egzon 11 (1278insTATC) rezultira izmijenjenim OTR-om za gen "HEXA". Ova mutacija je najrasprostranjenija mutacija u jevrejskoj populaciji Aškenaza i dovodi do dojenačkog oblika Tay-Sachsove bolesti.[13]
- Kadžuni. Ista 1278insTATC mutacija, koja je pronađena među Aškenazi Jevrejima javlja se u populaciji Kajuna u južnoj Luizijani. Istraživači su pratili porijeklo nositelja iz lujzijanskih porodica do jednog para osnivača – za koje se ne zna da su Jevreji – koji su živjeli u Francuskoj u 18. stoljeću.[14]
- Francuski Kanađani: Dvije mutacije, koje nisu povezane s mutacijom Ashkenazi/Kajun, odsutne su u Francuskoj, ali su uobičajene među određenim francusko-kanadskim zajednicama koje žive u jugoistočnom Quebecu i Akađanima iz provincije New Brunswick. Analiza pedigrea sugerira da su mutacije bile neuobičajene prije kasnog 17. stoljeća.[15][16]
U 1960-im i ranim 1970-im, kada je nađena biohemijska osnova Tay-Sachsove bolesti prvi put postala poznata, nijedna mutacija nije sekvencirana direktno za genetičke bolesti. Istraživači tog doba još nisu znali koliko će se polimorfizmi pokazati čestim. "Hipoteza o jevrejskom trgovcu krznom", sa svojim implikacijama da se jedna mutacija morala proširiti iz jedne populacije u drugu, odražavala je tadašnje znanje.[17] Kasnija istraživanja su, međutim, dokazala da veliki broj različitih HEXA mutacija može uzrokovati bolest. Budući da je Tay-Sachsova bila jedan od prvih genetičkih poremećaja za koje je bio moguć široko rasprostranjen genetički skrining, to je jedan od prvih genetičkih poremećaja kod kojih je dokazana prevalencija heterozigotnosti spoja.[18]
Složena heterozigotnost na kraju objašnjava varijabilnost bolesti, uključujući kasne oblike. Bolest potencijalno može biti posljedica nasljeđivanja dvije nepovezane mutacije u genu "HEXA", po jednu kod svakog roditelja. Klasična dojenačka Tay-Sachsova bolest nastaje kada je dijete naslijedilo mutacije od oba roditelja, a koje potpuno zaustavljaju biorazgradnju gangliozida. Oblici kasnog početka javljaju se zbog raznolike baze mutacija – ljudi s Tay-Sachsovom bolešću tehnički mogu biti heterozigoti, s dvije različite HEXA-mutacije koje obje inaktiviraju, mijenjaju ili inhibiraju aktivnost enzima. Kada pacijent ima barem jednu "HEXA" kopiju koja još uvijek omogućava određeni nivo aktivnosti heksosaminidaze A, javlja se kasniji oblik bolesti. Kada se bolest pojavi zbog dvije nepovezane mutacije, tada je pacijent složeni heterozigot.[19]
Heterozigotni nositelji (koji naslijede jedan mutantni alel) pokazuju abnormalnu aktivnost enzima, ali nemaju simptome bolesti. Ovaj fenomen naziva se dominacija; biohemijski razlog za dominaciju alela divljeg tipa nad nefunkcionalnim mutantnim alelima u urođenim greškama metabolizma dolazi od načina na koji enzimi funkcionišu. Enzimi su proteinski katalizatori za hemijske reakcije; kao katalizatori, oni ubrzavaju reakcije, a da se pritom ne troše u procesu, tako da su potrebne samo male količine enzima za izvođenje reakcije. Neko ko je homozigot za nefunkcionalnu mutaciju u genu koji kodira enzim ima malu ili nikakvu aktivnost enzima, pa će manifestovati abnormalni fenotip. Heterozigot (heterozigotna osoba) ima najmanje polovinu normalnog nivoa aktivnosti enzima, zbog ekspresije alela divljeg tipa. Ovaj nivo je dovoljan da omogući normalnu funkciju i na taj način spriječi fenotipsku ekspresiju.[20]
Patofiziologija
Tay-Sachsova bolest uzrokovana je nedovoljnom aktivnošću enzima heksosaminidaza A. Heksosaminidaza A je vitalni hidrolitiski enzim, koji se nalazi u lizosomima, gdje razgrađuje sfingolipide. Kada heksosaminidaza A više ne funkcionira ispravno, lipidi se akumuliraju u mozgu i ometaju normalne biološke procese. Heksosaminidaza A posebno razgrađuje derivate masnih kiselina zvane gangliozidi; oni se stvaraju i biološki razgrađuju brzo u ranom životu kako se mozak razvija.Pacijenti sa Tay-Sachsovom bolešću i nositelji mogu se identificirati jednostavnim testom krvi koji mjeri aktivnost heksosaminidaze A.[5] Hidroliza GM2-gangliozida zahtijeva tri proteina. Dva od njih su podjedinice heksosaminidaze A; treći je mali glikolipidni transportni protein, protein aktivator GM2 (GM2A), koji djeluje kao supstrat-specifičan kofaktor za enzim. Nedostatak bilo kojeg od ovih proteina dovodi do skladištenja gangliozida, prvenstveno u lizosom ima neurona. Tay–Sachsova bolest (zajedno sa AB-varijantom GM2-gangliozidoza i Sandhoffova bolest) nastaju jer mutacija naslijeđena od oba roditelja deaktivira ili inhibira ovaj proces. Većina Tay–Sachsovih mutacija vjerovatno ne utiče direktno na funkcionalne elemente proteina (npr. aktivno mjesto). Umjesto toga, oni uzrokuju pogrešno svijanje (ometaju funkciju) ili onemogućuju unutarćelijski transport.[21]
Dijagnoza
Kod pacijenata sa kliničkom sumnjom na Tay-Sachsovu bolest, u bilo kojoj dobi od početka, početno testiranje uključuje enzimski test za mjerenje aktivnosti heksosaminidaze u serumu, fibroblastima ili leukocitima. Ukupna aktivnost enzima heksosaminidaze smanjena je kod osoba s Tay-Sachsovim učinkom kao i postotak heksosaminidaze A. Nakon potvrde smanjene aktivnosti enzima , može se tražiti potvrda molekulskom analizom.[22] Svi pacijenti s dojenačkim početkom Tay-Sachsove bolesti imaju "trešnja crvenu" makulu u retini, koju ljekar lahko može uočiti pomoću oftalmoskopa.[5][23] Ova crvena pjega je područje mrežnjače koje izgleda crveno zbog gangliozida u njenim okolnim ganglijskim ćelijama. Rožnjačna cirkulacija ispoljava se kroz "crvenilo" u ovoj foveinoj regiji, gdje su sve mrežnjačne ganglijske ćelije potisnute u stranu da bi se povećala oštrina vida. Dakle, ova trešnjastocrvena mrlja je jedini normalni dio mrežnjače; pojavljuje se u suprotnosti s ostatkom mrežnjače. Mikroskopska analiza neurona retine pokazuje da su oni prošireni zbog viška skladištenja gangliozida.[24] Za razliku od drugih lizosomnih bolesti skladištenja (npr. Gaucherova bolest, Niemann-Pickova bolest i Sandhoffova bolest), hepatosplenomegalija (povećanje jetre i slezene) kod Tay-a Sachsove se ne vidi.[25]
Prevencija
Za prevenciju ili smanjenje incidencije Tay-Sachsa korištena su tri glavna pristupa:
- Prenativna dijagnoza: Ako su oba roditelja identificirana kao nositelji, prenatalno genetičko testiranje može utvrditi da li je fetus naslijedio defektnu gensku kopiju od oba roditelja.[26] Uzorkovanje horionskih resica (CVS), najčešći oblik prenatalne dijagnoze, može se obaviti između 10. i 14. sedmice gestacije. Amniocenteza se obično radi u dobi od 15-18 sedmici. Ove procedure imaju rizik od pobačaja od 1% ili manje.[27][28]
- Preimplantacijska genetička dijagnoza: Uzimanjem jajnih ćelija majke za in vitro oplodnju, moguće je testirati embrion na poremećaj prije implantacije. Zdravi embrioni se zatim biraju i prenose u majčinu utrobu, dok se nezdravi embrioni odbacuju. Pored Tay-Sachsove bolesti, genetička dijagnoza prije implantacije korištena je za prevenciju cistaste fibroze i anemije srpastih eritrocita među ostalim genetičkim poremećajima.[29]
- Izbor partnera: U ortodoksnim jevrejskim krugovima, organizacija Dor Yeshorim sprovodi anonimni program skrininga kako bi nosioci gena Tay-Sachsove bolesti i drugih genetičkih poremećaja mogli izbjeći jedni druge.[30]
Upravljanje
Do 2010. godine nije postojao tretman koji bi se bavio uzrokom Tay-Sachsove bolesti ili bi mogao usporiti njeno napredovanje; ljudi primaju potpornu njegu kako bi olakšali simptome i produžili život, smanjujući mogućnost zaraze.[31] Infants are given feeding tubes when they can no longer swallow.[32] Kod Tay-Sachsove bolesti s kasnim početkom, lijekovi (npr. litij za depresiju) ponekad mogu kontrolisati psihijatrijske simptome i napade, iako su neki lijekovi (npr. triciklički antidepresivi, fenotiazin i, haloperidol i risperidon) povezani sa značajnim neželjenim efektima.[19][33]
Ishodi
Od 2010. godine, čak i uz najbolju negu, pogođena djeca sa dojenačkom Tay-Sachsovom bolešću obično umiru do 4. godine.[31]
Epidemiologija
Aškenazi Jevreji imaju visoku incidencu Tay-Sachsove i drugih bolesti skladištenja lipida. U Sjedinjenim Državama, otprilike 1 od 27 do 1 od 30 Aškenazi Jevreja su recesivni nositelji. Među Aškenazi Jevrejima, incidencija bolesti je oko 1/ 3.500 novorođenčadi.[34] Francuski Kanađani i kajunska zajednica u Lujzijani imaju pojavu sličnu Aškenazima. Irski Amerikanci imaju šanse 1/50 da budu nositelji.[35] U općoj populaciji, incidencija nositelja kao heterozigota je oko 1/300.[6] Incidencija je otprilike 1/320.000 novorođenčadi u opštoj populaciji u Sjedinjenim Državama.[36]
Predložene su tri opšte klase teorija koje objašnjavaju visoku učestalost Tay-Sachsovih nositelja u jevrejskoj populaciji Aškenaza:
- Prednost heterozigota.[37] Kada se primijeni na određeni alel, ova teorija tvrdi da nositelji mutacije imaju selektivnu prednost, možda u određenom okruženju.[38]
- Reproduktivna kompenzacija: Roditelji koji izgube dijete zbog bolesti imaju tendenciju da "nadoknade" tako što imaju dodatnu djecu nakon gubitka. Ovaj fenomen može održati, a možda čak i povećati učestalost autosomno recesivnih bolesti.[39]
- Efekt osnivača: Ova hipoteza kaže da je visoka incidencija 1278insTATC hromosoma[38] rezultat povišene frekvencije alea [37] koja je slučajno postojala u populaciji ranih osnivača.[38]
Tay-Sachsova bolest bila je jedan od prvih genetičkih poremećaja za koje je epidemiologija proučavana korištenjem molekulskih podataka. Studije Tay-Sachsovih mutacija korištenjem novih tehnika kao što su neravnoteža veze i koalescencijsk analiza donijele su konsenzus među istraživačima koji podržavaju teoriju efekta osnivača.[38][40][41]
Reference
Vanjski linkovi
Wikiwand in your browser!
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
