Retikulonski receptor 4

Receptor retikulona 4 (RTN4R), znan i kao receptor Nogo-66 (NgR) ili receptor Nogo 1), jest protein koji je kod ljudi kodiran genom RTN4R sa hromosoma 22.^[5] Ovaj gen kodira receptor za retikulon 4, oligodendrocitomijelinnski glikoprotein i glikoprotein povezan s mijelinom. Ovaj receptor posreduje u inhibiciji rasta aksona i može imati ulogu u regulaciji regeneracije i plastičnosti aksona u centralnom nervnom sistemu odraslih.^[5]

Retikulonski receptor 4
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 1OZN, 1P8T
Identifikatori
Aliasi	RTN4R
Vanjski ID-jevi	OMIM: 605566 MGI: 2136886 HomoloGene: 11299 GeneCards: RTN4R
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 22 (čovjek)[1] Bend 22q11.21 Početak 20,241,415 bp[1] Kraj 20,283,246 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 16 (miš)[2] Bend 16|16 A3 Početak 17,945,506 bp[2] Kraj 17,970,272 bp[2]
Ontologija gena Molekularna funkcija • neuregulin receptor activity • protein kinase inhibitor activity • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • heparin binding • chondroitin sulfate binding • ganglioside GM1 binding • ganglioside GT1b binding • lipid binding • signaling receptor activity • GO:0032403 protein-containing complex binding Ćelijska komponenta • citoplazma • membrana • growth cone • ćelijska membrana • axonal growth cone • integral component of plasma membrane • neuronal cell body • Endoplazmatski retikulum • anchored component of membrane • neuron projection • Egzosom • cell surface • anchored component of external side of plasma membrane • dendritic shaft • Lipidni splav • Akson • dendrit • projekcija ćelije • perikaryon • presynapse • glutamatergic synapse Biološki proces • negative regulation of protein kinase activity • cytokine-mediated signaling pathway • neuronal signal transduction • GO:0032320, GO:0032321, GO:0032855, GO:0043089, GO:0032854 positive regulation of GTPase activity • negative regulation of axonogenesis • negative regulation of axon extension • negative regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT • negative regulation of neuron projection development • negative regulation of axon regeneration • cell surface receptor signaling pathway • axonogenesis • corpus callosum development • positive regulation of Rho protein signal transduction Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	65078	65079
Ensembl	ENSG00000040608	ENSMUSG00000043811
UniProt	Q9BZR6	Q99PI8
RefSeq (mRNK)	NM_023004	NM_022982
RefSeq (bjelančevina)	NP_075380	NP_075358
Lokacija (UCSC)	Chr 22: 20.24 – 20.28 Mb	Chr 16: 17.95 – 17.97 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 473 aminokiseline, a molekulska težina 50.708 Da.^[5] jest protein koji je kod ljudi kodiran genom sa hromosoma 22.

• C: Cistein
• D: Asparaginska kiselina
• E: Glutaminska kiselina
• F: Fenilalanin
• G: Glicin
• H: Histidin
• I: Izoleucin
• K: Lizin
• L: Leucin
• M: Metionin
• N: Asparagin
• P: Prolin
• Q: Glutamin
• R: Arginin
• S: Serin
• T: Treonin
• V: Valin
• W: Triptofan
• Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MKRASAGGSR		LLAWVLWLQA		WQVAAPCPGA		CVCYNEPKVT		TSCPQQGLQA
VPVGIPAASQ		RIFLHGNRIS		HVPAASFRAC		RNLTILWLHS		NVLARIDAAA
FTGLALLEQL		DLSDNAQLRS		VDPATFHGLG		RLHTLHLDRC		GLQELGPGLF
RGLAALQYLY		LQDNALQALP		DDTFRDLGNL		THLFLHGNRI		SSVPERAFRG
LHSLDRLLLH		QNRVAHVHPH		AFRDLGRLMT		LYLFANNLSA		LPTEALAPLR
ALQYLRLNDN		PWVCDCRARP		LWAWLQKFRG		SSSEVPCSLP		QRLAGRDLKR
LAANDLQGCA		VATGPYHPIW		TGRATDEEPL		GLPKCCQPDA		ADKASVLEPG
RPASAGNALK		GRVPPGDSPP		GNGSGPRHIN		DSPFGTLPGS		AEPPLTAVRP
EGSEPPGFPT		SGPRRRPGCS		RKNRTRSHCR		LGQAGSGGGG		TGDSEGSGAL
PSLTCSLTPL		GLALVLWTVL		GPC

Funkcija

Receptor Nogo-66 (NgR) je receptor visokog afiniteta koji se vezuje za regiju Nogo, proteina povezanog sa mijelinom koji inhibira rast aksona. NgR su identifikovali Strittmatter et al^[6] koristeći strategiju kloniranja izraza.

NgR je uključen u neuronsku plastičnost i regeneraciju. Njegova relativna važnost u posredovanju inhibicije mijelina in vitro i in vivo je trenutno pod intenzivnim istraživanjem, budući da bi ovaj protein mogao biti dobra meta lijeka za liječenje različitih neuroloških stanja kao što su ozljede kičmene moždine i moždani udar.

Nogo put: rho kinaza

Iako cijeli put nije u potpunosti shvaćen, odnos između NgR i rasta neurona je razjašnjen. NgR je membranski protein koji, kada je vezan za inhibitor rasta neurita (Nogo), inhibira rast ćelija aktivacijom rho kinaza (ROCK).

NgR aktivacija p75

Bilo je poznato da su NgR, Nogo i drugi membranski receptori zvani p75 uključeni u inhibiciju rasta neurita. Putem različitih eksperimentalnih procedura Wang et al.^[7] uspjeli su identificirati biohemijski odnos između NgR i p75. Prvo, uočeno je da kada je p75 nokautiran kod miševa, inhibicija rasta više nije viđena. Završni testovi vezivanja i ko-imunoprecipitacije otkrili su da p75 i NgR nisu vezani jedan za drugog preko ćelijskih membrana. Međutim, mutiranje p75 ili NgR rezultiralo je skraćenim proteinom koji bi pomogao u otkrivanju interakcija vezivanja. Kada su uklonjeni vanćelijski domeni receptora, nije uočena inhibicija rasta. To bi sugeriralo da receptori interraguju vanćelijski. Nadalje, potvrđeno je da Nogo i mijelin-vezani glikoprotein (MAG) vezuju NgR, a ne p75. Receptoru p75 nedostaje vezni domen za bilo koji od ovih proteina.

Aktivacija proteina rho

Rad Kaplana i Millera^[8] pokazuje da postoji interakcija između p75/NgR receptora i Rho GDP inhibitora disocijacije (Rho-GDI). Kaplan i Miller pokazuju da kada je Nogo vezan za NgR, Rho-GDI je povezan sa p75. Kada se Rho-GDI povuče na p75, više nije vezan za Rho-GDP. Ovo omogućava da se GTP zamijeni za GDP-aktivirajući Rho protein. Rho-GTP, Rho GTPaza, zatim aktivira ROCK koji fosforilizira druge proteine koji inhibiraju rast neurita. Kada Nogo nije vezan za NgR, p75 se ne aktivira i Rho-GDI ostaje vezan za Rho-GDP. Rho protein ostaje vezan za BDP i ostaje neaktivan. ROCK se stoga ne aktivira i ne može promijeniti obrasce transkripcije kako bi inhibirao rast neurona.

Terapijska inhibicija

Razumno je da bi inhibicija gore navedenog mehanizma mogla pomoći oporavku onih koji pate od ozljeda kičmene moždine. Jedna takva terapija je u kliničkim ispitivanjima. Lijek, nazvan Cethrin, proizvodi grupa pod nazivom Alseres. Cethrin je inhibitor ROCK i stoga djeluje na gornji put kako bi spriječio aktivaciju ROCK, tako da može doći do izrastanja neurita.^[9][10] Cethrin se nanosi kao pasta na mjesto ozljede tokom dekompresijske operacije.

Regulacija plastičnosti vizuelnog korteksa

Receptor Nogo-66 (NgR) ograničava vizuelni korteks vođen iskustvom plastičnosti.^[11] Kod mutantnih miševa, nefunkcionalni NgR je rezultirao poboljšanjem neuroplastičnosti vidnog korteksa nakon kritičnog perioda u odraslo doba, tako da je plastičnost odraslih kod mutantnih miševa ličila na normalnu vizuelnu plastičnost u mozgu madih miševa.^[12] Ova funkcija NgR-a je od posebnog interesa za proučavanje poremećaja vida koji mogu biti rezultat neuravnoteženog unosa tokom kritičnog perioda, kao što je ambliopija.^[11]

Također pogledajte

• Retikulon 4

Reference

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000040608 - Ensembl, maj 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000043811 - Ensembl, maj 2017
3. "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
4. "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
5. "Entrez Gene: RTN4R reticulon 4 receptor".
6. Fournier AE, GrandPre T, Strittmatter SM (januar 2001). "Identification of a receptor mediating Nogo-66 inhibition of axonal regeneration". Nature. 409 (6818): 341–6. Bibcode:2001Natur.409..341F. doi:10.1038/35053072. PMID 11201742. S2CID 4404627.
7. Wang KC, Kim JA, Sivasankaran R, Segal R, He Z (novembar 2002). "P75 interacts with the Nogo receptor as a co-receptor for Nogo, MAG and OMgp". Nature. 420 (6911): 74–8. Bibcode:2002Natur.420...74W. doi:10.1038/nature01176. PMID 12422217. S2CID 4421741.
8. Kaplan DR, Miller FD (maj 2003). "Axon growth inhibition: signals from the p75 neurotrophin receptor". Nat. Neurosci. 6 (5): 435–6. doi:10.1038/nn0503-435. PMID 12715005.
9. Baptiste DC, Fehlings MG (2006). "Pharmacological approaches to repair the injured spinal cord". J. Neurotrauma. 23 (3–4): 318–34. doi:10.1089/neu.2006.23.318. PMID 16629619.
10. Baptiste DC, Fehlings MG (2007). "Update on the treatment of spinal cord injury". Neurotrauma: New Insights into Pathology and Treatment. Prog. Brain Res. Progress in Brain Research. 161. str. 217–33. doi:10.1016/S0079-6123(06)61015-7. ISBN 9780444530172. PMID 17618980.
11. McGee, A. W.; Yang, Y; Fischer, Q. S.; Daw, N. W.; Strittmatter, S. M. (2005). "Experience-driven plasticity of visual cortex limited by myelin and Nogo receptor". Science. 309 (5744): 2222–6. Bibcode:2005Sci...309.2222M. doi:10.1126/science.1114362. PMC 2856689. PMID 16195464.
12. McGee, Aaron W.; Yang, Yupeng; Fischer, Quentin S.; Daw, Nigel W.; Strittmatter, Stephen M. (30. 9. 2005). "Experience-Driven Plasticity of Visual Cortex Limited by Myelin and Nogo Receptor". Science (New York, N.Y.). 309 (5744): 2222–2226. doi:10.1126/science.1114362. ISSN 0036-8075. PMC 2856689. PMID 16195464.

Dopunska literatura

• Ng CE, Tang BL (2002). "Nogos and the Nogo-66 receptor: factors inhibiting CNS neuron regeneration". J. Neurosci. Res. 67 (5): 559–65. doi:10.1002/jnr.10134. PMID 11891768.
• Ferraro GB (2007). "Refining our understanding of NgR1 function during myelin inhibition". J. Neurosci. 27 (43): 11451–2. doi:10.1523/JNEUROSCI.3419-07.2007. PMC 6673219. PMID 17959786.
• Dunham I, Shimizu N, Roe BA, et al. (1999). "The DNA sequence of human chromosome 22". Nature. 402 (6761): 489–95. Bibcode:1999Natur.402..489D. doi:10.1038/990031. PMID 10591208.
• Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (2001). "DNA cloning using in vitro site-specific recombination". Genome Res. 10 (11): 1788–95. doi:10.1101/gr.143000. PMC 310948. PMID 11076863.
• Fournier AE, GrandPre T, Strittmatter SM (2001). "Identification of a receptor mediating Nogo-66 inhibition of axonal regeneration". Nature. 409 (6818): 341–6. Bibcode:2001Natur.409..341F. doi:10.1038/35053072. PMID 11201742. S2CID 4404627.
• Wiemann S, Weil B, Wellenreuther R, et al. (2001). "Toward a catalog of human genes and proteins: sequencing and analysis of 500 novel complete protein coding human cDNAs". Genome Res. 11 (3): 422–35. doi:10.1101/gr.GR1547R. PMC 311072. PMID 11230166.
• Simpson JC, Wellenreuther R, Poustka A, et al. (2001). "Systematic subcellular localization of novel proteins identified by large-scale cDNA sequencing". EMBO Rep. 1 (3): 287–92. doi:10.1093/embo-reports/kvd058. PMC 1083732. PMID 11256614.
• GrandPré T, Li S, Strittmatter SM (2002). "Nogo-66 receptor antagonist peptide promotes axonal regeneration". Nature. 417 (6888): 547–51. Bibcode:2002Natur.417..547G. doi:10.1038/417547a. PMID 12037567. S2CID 4414714.
• Wang KC, Koprivica V, Kim JA, et al. (2002). "Oligodendrocyte-myelin glycoprotein is a Nogo receptor ligand that inhibits neurite outgrowth". Nature. 417 (6892): 941–4. Bibcode:2002Natur.417..941W. doi:10.1038/nature00867. PMID 12068310. S2CID 5734715.
• Liu BP, Fournier A, GrandPré T, Strittmatter SM (2002). "Myelin-associated glycoprotein as a functional ligand for the Nogo-66 receptor". Science. 297 (5584): 1190–3. Bibcode:2002Sci...297.1190L. doi:10.1126/science.1073031. PMID 12089450. S2CID 1357777.
• Domeniconi M, Cao Z, Spencer T, et al. (2002). "Myelin-associated glycoprotein interacts with the Nogo66 receptor to inhibit neurite outgrowth". Neuron. 35 (2): 283–90. doi:10.1016/S0896-6273(02)00770-5. PMID 12160746.
• Woolf CJ, Bloechlinger S (2002). "Neuroscience. It takes more than two to Nogo". Science. 297 (5584): 1132–4. doi:10.1126/science.1076247. PMID 12183616. S2CID 31823737.
• Josephson A, Trifunovski A, Widmer HR, et al. (2002). "Nogo-receptor gene activity: cellular localization and developmental regulation of mRNA in mice and humans". J. Comp. Neurol. 453 (3): 292–304. doi:10.1002/cne.10408. PMID 12378589. S2CID 44785423.
• Wang KC, Kim JA, Sivasankaran R, et al. (2002). "P75 interacts with the Nogo receptor as a co-receptor for Nogo, MAG and OMgp". Nature. 420 (6911): 74–8. Bibcode:2002Natur.420...74W. doi:10.1038/nature01176. PMID 12422217. S2CID 4421741.
• Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). "Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26): 16899–903. Bibcode:2002PNAS...9916899M. doi:10.1073/pnas.242603899. PMC 139241. PMID 12477932.
• He XL, Bazan JF, McDermott G, et al. (2003). "Structure of the Nogo receptor ectodomain: a recognition module implicated in myelin inhibition". Neuron. 38 (2): 177–85. doi:10.1016/S0896-6273(03)00232-0. PMID 12718853.
• Barton WA, Liu BP, Tzvetkova D, et al. (2003). "Structure and axon outgrowth inhibitor binding of the Nogo-66 receptor and related proteins". EMBO J. 22 (13): 3291–302. doi:10.1093/emboj/cdg325. PMC 165649. PMID 12839991.
• Clark HF, Gurney AL, Abaya E, et al. (2003). "The secreted protein discovery initiative (SPDI), a large-scale effort to identify novel human secreted and transmembrane proteins: a bioinformatics assessment". Genome Res. 13 (10): 2265–70. doi:10.1101/gr.1293003. PMC 403697. PMID 12975309.
• Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, et al. (2004). "Complete sequencing and characterization of 21,243 full-length human cDNAs". Nat. Genet. 36 (1): 40–5. doi:10.1038/ng1285. PMID 14702039.

Vanjski linkovi