From Wikipedia, the free encyclopedia
Metionin-sintazna reduktaza znana i kao MSR jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom MTRR sa hromosoma 5.[5][6]
Dužina polipeptidnog lanca je 725 aminokiselina, а molekulska težina 80.410 Da.[7]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MGAASVRAGA | RLVEVALCSF | TVTCLEVMRR | FLLLYATQQG | QAKAIAEEIC | ||||
| EQAVVHGFSA | DLHCISESDK | YDLKTETAPL | VVVVSTTGTG | DPPDTARKFV | ||||
| KEIQNQTLPV | DFFAHLRYGL | LGLGDSEYTY | FCNGGKIIDK | RLQELGARHF | ||||
| YDTGHADDCV | GLELVVEPWI | AGLWPALRKH | FRSSRGQEEI | SGALPVASPA | ||||
| SSRTDLVKSE | LLHIESQVEL | LRFDDSGRKD | SEVLKQNAVN | SNQSNVVIED | ||||
| FESSLTRSVP | PLSQASLNIP | GLPPEYLQVH | LQESLGQEES | QVSVTSADPV | ||||
| FQVPISKAVQ | LTTNDAIKTT | LLVELDISNT | DFSYQPGDAF | SVICPNSDSE | ||||
| VQSLLQRLQL | EDKREHCVLL | KIKADTKKKG | ATLPQHIPAG | CSLQFIFTWC | ||||
| LEIRAIPKKA | FLRALVDYTS | DSAEKRRLQE | LCSKQGAADY | SRFVRDACAC | ||||
| LLDLLLAFPS | CQPPLSLLLE | HLPKLQPRPY | SCASSSLFHP | GKLHFVFNIV | ||||
| EFLSTATTEV | LRKGVCTGWL | ALLVASVLQP | NIHASHEDSG | KALAPKISIS | ||||
| PRTTNSFHLP | DDPSIPIIMV | GPGTGIAPFI | GFLQHREKLQ | EQHPDGNFGA | ||||
| MWLFFGCRHK | DRDYLFRKEL | RHFLKHGILT | HLKVSFSRDA | PVGEEEAPAK | ||||
| YVQDNIQLHG | QQVARILLQE | NGHIYVCGDA | KNMAKDVHDA | LVQIISKEVG | ||||
| VEKLEAMKTL | ATLKEEKRYL | QDIWS |
Metionin je esencijalna aminokiselina potrebna za sintezu proteina i jednougljični metabolizam. Njegovu sintezu katalizira enzim metionin-sintaza, koja na kraju postaje neaktivna zbog oksidacije svog kofaktora, kobalamina. Redukcija metionin-sintaze regenerira funkcionalnu metionin-sintazu redukcijskom metilacijom. Član je porodice elektronskih transferaza feredoksin-NADP (+) reduktaze (FNR).[6]
Metionin-sintaza reduktaza (MTRR) prvenstveno je uključena u reduktivnu metilaciju homocisteina u metionin, koristeći metilkob (I) alamin, kao posrednički metilni nosač.[8] Metionin je esencijalna aminokiselina kod sisara, neophodan za sintezu proteina i metabolizam jednougljika. U svom aktiviranom obliku, S-adenozilmetionin djeluje kao donor metila u reakcijama biološke transmetilacije i kao donor propilamina u sintezi poliamina.<eef name="van der Lindenden Heijer2006"/> Glavni proizvod demetilacije metionina je homocistein. Remetilacija homocisteina događa se pomoću kobalmin-ovisnog enzima, metionin-sintaze (MTR).[8] Ciklus folata povezan je s metabolizmom homocisteina, putem MTR -a.[9] Cirkulirajući krvni folati (5-metil tetrahidrofolat, 5-MTHF) doniraju metilne grupe MTR-u za upotrebu u ćelijskoj metilaciji. Metil-kobaltna veza intermedijernog metilnog nosača, metilkob (III) alamin cijepa se heterozilno, proizvodeći kobalamin u njegovom visoko reaktivnom oksidacijskom stanju kao kob (I) alamin. Kofaktor alamin kob (I) vezan za enzim MTR enzima funkcionira kao metilni nosač između 5-MTHF i homocisteina.[8] Kob(I)alamin oksidira se u kob (II) alamin otprilike jednom u svakih 100 ciklusa prijenosa metila, čineći kompleks enzima alamin-MTR-kob (I) neaktivnim.[10] Reaktivacija ovog enzimskog kompleksa odvija se redukcionom remetilacijom pomoću MTRR-a, koristeći S-adenozilmetionin kao donor metila. Reaktivacija MTR -a također može biti ovisna o NADPH-u, uključujući dva redoks proteina, rastvorljivi citohrom b5 i reduktazu 1. Međutim, ovaj put je odgovoran za manju ulogu u reaktivaciji, dok MTRR daje glavni doprinos u ovoj reduktivnoj reaktivaciji.
Biološki procesi pod utjecajem MTRR-a uključuju: metabolički proces sumpornih aminokiselina, metilaciju DNK, metabolički i biosintetski proces metionina, metilaciju, ciklus S-adenozilmetionina, katabolički proces homocisteina, metabolički proces folne kiseline, proces redukcije oksidacije i negativnu regulaciju cistationin beta-sintazne aktivnosti.[8][9]
Gen za metionin-sintaza reduktazu (MTRR) prvenstveno djeluje u reduktivnoj regeneraciji kob(I) alamina (Vitamina12).[11] Kob(I)alamin je kofaktor koji održava aktivaciju enzima metionin-sintaze (MTR), povezujući metabolizam folata i metionina. Donacije metilnih grupa iz folata koriste se za čelijsku i DNK metilaciju, utičući na epigenetičko nasljeđivanje.[11][8][12]
Gen je mapiran na ljudskom hromosomu 5. Parovi prajmera specifični za gene rezultirali su PCR-amplifikacijom proizvoda usklađenog po veličini sa hibridnom mapnom pločom koja sadrži samo hromosom 5 kao njegov ljudski genetički materijal.[5] Proizvod DNK sekvence podudara se sa već uspostavljenim markerima gena specifičnim za ovaj hromosom. Tačan citogenetički položaj gena određen je mapiranjem na vještačkoi rakonstruiranom hromosomu koji sadrži gen ugrađen putem fluorescentne in situ hibridizacije.[5] Tačna lokacija gena MTRR mapirana je na 5p15.3–p15.2.[5]
Gen MTRR povezan je s porodicom elektronskih transferaza, poznatom kao porodica ferredoksin-NADP(+) reduktaze (FNR). Nađen kod 15 primata i preko 16 ljudskih tkiva, MTRR je dug 34 kb.< [7] Gen sadrži 15 egzona i uključuje brojne izoforme citološke mitohondrijske iRNK. Više mjesta vezanja kofaktora pomaže u održavanju aktivnosti MTR-a, putem reduktivne remetilacije. Svi domeni vezanja uključuju selektivne i nekovalentne interakcije, osim domena flavodoksin_1.[7]
Jednonukleotidni polimorfizmi (SNP-ovi) u genu MTRR umanjuje aktivnost MTR-a, što rezultira povišenim nivoom homocisteina, zbog kompromitirane metilacije u metionin. Povišene razine homocisteina povezane su s urođenim mahanama uz komplikacije u trudnoći, kardiovaskularne bolesti, kancer,[13] megaloblastnu anemiju, Alzhemerovu bolest i kognitivnu disfunkiju u starijem životnom dobu.[14] Prisustvo mutirane varijante (66A > G) povezano je sa značajno nižim, do četiri puta, nivoima kobalamina i folata u plazmi kod pacijenata sa transplantacijom srca.[13] Posljedica smanjenja dostupnosti S-adenozilmetionina rezultira hipometilacijom DNK. Nizak nivo folne kiseline ograničava metabolizam jednougljika i homocisteina, jer na ovom putu vitamin B12 stupa u interakciju s folatom.[14] Osim toga, ova mutacija je povezana s povećanim rizikom kod dijabetesa tipa 2.[15]
Specifični SNP-ovi povezani su s povećanim rizikom od raka pluća i u ovoj su etiologiji u interakciji s unosom folne kiseline u prehranu. Mutacija (MTRR): c.66A > G odnosi se na značajno povećanje rizika od raka pluća. Kada se koeksprimira s polimorfizmom (MTR): 2756A > G, rizik od raka pluća dodatno se povećava na način ovisan o dozi.[14] Korelacija između ovog polimorfizma i povećanog rizika od raka pluća prisutna je s niskim unosom folata i visokim vitamina B12, što ukazuje na nezavisni mehanizam djelovanja B12.[14] Ova mutacija je također povezana s povećanim rizikom od raka debelog crijeva,[16][17][18][19] akutne limfoblastne leukemije,[20] raka mokraćne bešike,[21] unutarepitelnu neoplaziju grlića maternice, ne-Hodgkinovog limfoma[22] i karcinoma jednačkih pločastih ćelija.[23]
Remetilacija homocisteina u metionin pomoću MTR-a zahtijeva derivat kobalamina, metilkobalamin. Metabolizam kobalamina iniciran je endocitozom kobalamina vezanog za plazmatski protein transkobalamin (II). Cijepanjem ovog kompleksa nastaje slobodni kobalamin, koji se translocira iz lizosoma u citoplazmu. Do konverzije može doći u 5’-deoksiadenozilkobalamin (AdoCbl), koji aktivira mitohrondrijski enzim metilmalonil-koenzim A mutazu ili u metilkobalamin (MeCbl).[24] Greška u metabolizmu kobalamina koja rezultira smanjenjem MeCbl i netaknutim AdoCblom karakteristična je za CblE tip homocistinurije.[24] Ova komplementacija je rijetka s autosomno recesivnim nasljeđivanjem. Naslijeđeni funkcionalni nedostatak metionin-sintaze odgovara nedostatku redukcijskog sistema potrebnog za aktiviranje enzima MTR. Simptomi ovog stanja uključuju zaostajanje u razvoju, megaloblastnu anemiju, homocistinuriju, hipometioninemiju, cerebralnu atrofiju i hiperhomocisteinemiju.[24] Međutim, hipometioninemija ostaje nedosljedan simptom. Smanjeni MeCbl zajedno s normalnim unosom kobalamina sugerira smanjenu unutarćelijsku biosintezu metionina. Sa pojavom uglavnom u djetinjstvu, 15 patogenih mutacija može biti povezano s homocistinurijom tipa CblE.[25] Additionally, vascular abnormalities are associated with this defect.[26] Poremećena redukcija oksidiranog atoma kobalta na aktivnom mjestu MTR -a povezana je sa ovim stanjem, gdje se aktivnost enzima može korigirati redukcijskim sredstvima.[25] Rijetki polimorfizmi povezani s ovom bolešću uključuju (MTRR): c .1459G > A, (MTRR): c.1623-1624insTA i (MTRR):c.903+469T > C.[25] Ove mutacije, isključujući (MTRR): c.1459G > posljedica su pomaka okvira, stvarajući preuranjene stop kodone.[25] Kako su posljedični proizvodi udaljeni od normalnih, nastaje mutirana iRNK i dolazi do nonsens raspada (FMN)[25] Veliki unos 903_904ins140 koji odgovara 903+469T > C najčešći je u CblE patološkim promjnama. Aktivacija pojačanog srastanja unutar introna 6 nije potpuna, stvarajući male količine normalno prerađene iRNK MTRR-a.[25] Preneonatusna dijagnoza ovog stanja moguća je pomoću [14C] metiltetrahidrofolata.[25] Analiza mutacije u izvornim horionskim resicama i [14C] formatu u aminokiselinama unutar ovih resica ili kultiviranim amniocitima ukazuje na defekt CblE.[25] Osim toga, makrocitna anemija tipsko je obilježje defekta CblE i može se ispraviti primjenom OH-kobalamina ili dodatkom folne kiseline.[25]
Homocistein, aminokiselina na bazi sumpora glavni je proizvod demetilacije metionina. Povišeni homocistein neovisan je faktor rizika za kardiovaskularne bolesti i obrnuto je povezan s unesenom količinom vitamina B12/B6 i folata[27] Metilacija homocisteina u metionin katalizira se pomoću MTR-a, što rezultira odgovarajućim unutarćelijskim razinama metionina i tetrahidrofolata, uz netoksične razine homocisteina. Fenotip GG podstiče razvoj preuranjene bolesti koronarnih arterija (CAD) neovisno o hiperhomocisteinemiji.[27] Hiperhomocisteinemija povezana je s cerebralnim, koronarnim i perifernim aterosklerotskim patološkim promjenama jer podstiče disfunkciju sćelija endotela, adheziju trombocita i glatkoću krvnih sudova, te proliferaciju mišićnih ćelija.[26] Oštećenje DNK i nivo homocisteina proporcionalni su ozbiljnosti CAD-a. Učestalost mikronukleusa u ljudskim limfocitima, ovisno o razini homocisteina, povećava reaktivne vrste kisika i inkorporaciju uracila u metilaciju DNK, podstičući genetičke promjene i tačkaste mutacije.[26] (MTRR): c.66A > G, polimorfizam u hromosomu sklon je fragmentaciji. Ovaj gubitak hromosoma ili globalna hipometilacija DNK, pod kondenzacijom pericentromernog heterohromatina, rezultira stvaranjem mikronukleusa i povećanim rizikom od aneuploidija.[26] Koekspresija ove mutacije i polimorfizam 677T u metionin-tetrahidrofolat reduktazi (MTHFR) metilenetetrahidrofolat-reduktaza djeluju na daljnje oštećenje DNK.[26]
Hipometilacija, zbog oslabljene nadregulacije gena osjetljiosti na aterosklerozu, dok podegulira zaštitne gene za aterosklerozu.[26] Ova abnormalnost prisutna je tokom aterosklerotnih patoloških promjena, povećavajući transkripcijsku aktivnost trombocitnog faktora rasta (PDGF) i podstičući proliferaciju ćelija glatkih mišića.[26]
Za održavanje reakcije metil-sintaze, MTRR zahtijeva vitamin B12, dok je folat potreban za normalnu sintezu nukleotidnog prekursora. Oni osiguravaju normalnu sintezu DNK i reakcije ćelijske metilacije.[8] Hronični nedostaci folata ili metila povezani su s abnormalnom metilacijom DNK. Kod oštećenja nervne cijevi nadreguliran je polimorfizam 66A > G, što dvostrfuko povećava rizik od spina bifida.[28] Homozigotnost za ovu mutaciju je utvrđeni faktor rizika za majčinu spinu bifidu, posebno s niskim nivoom unutarćelijskog vitamina B12[29] u cirkulaciji ili amnionskoj tečnosti. Vitamin B12 reflektira plazmatska metilmalonska kiselina (MMA), čije povišenje ukazuje na oslabljeno usvajanje ili metabolizam B12.[8] Povišeni MMA u kombinaciji s mutacijom MTRR odgovara 5-strukom povećanju vjerovatnoće za spina bifida.[8] Mehanizam djelovanja ovog polimorfizma je preko majke, pa stoga ne postoji preferencijalni prijenos ove mutacije s roditelja na dijete. Abnormalno vezivanje MTRR-a za kompleks alamin-enzima MTR-kob (I) regulira brzinu metilacije homocisteina. Posljedično smanjenje metionina i S-adenozilmetionina negativno utiče na metilaciju DNK, gena i proteina, a svi su oni uključeni su u zatvaranje nervne cijevi.[8] Povećana proliferacija tokom neurulacije smanjuje dostupnost nukleotida za DNK. Budući da se oni ne mogu zamijeniti zbog poremećene metilacije DNK i stvaranja nukleotida, posljedično poremećena neurulacija dovodi do stvaranja defekata nervne cijevi.[12] Koekspresija ove mutacije s polimorfizmom 677C > T MTHFR povećava rizik od spina bifide u poređenju s neovisnom djelujućom mutacijom 66A > G.[8]
Trisomija 21 ili Downov sindrom je najčešća hromosomska anomalija čovjeka koja proizlazi iz abnormalne segregacije hromosoma u mejozi.[11][12][30] Takvo stanje može se pojaviti tokom anafaze u mejozi (I) koje označava sazrijevanje jajnih ćelija prije ovulacije i/ili tokom anafaze u mejozi (II) koje označava oplodnju.[12] Metabolički uticaj u tim fazama pojačan je niskim razinama vitamina B12.[31] Na metilaciju homocisteina u metionin utiče prvenstveno polimorfizam (MTRR): c.66A > G. Hronično povišenje homocisteina povećava razinu s-adenozil-L-homocisteina, posljedično inhibirajući aktivnost metiltransferaze i podstičući hipometilaciju DNK.[11][32] Homozigotne majke za ovu mutaciju (fenotip GG) imsju veći rizik da će dobiti pogođenog potomka nego heterozigotne (fenotip GA).[31] Geografski, irska populacija je vjerovatnije homogena, dok je sjevernoamerička obično heterogena, što rezultira većom učestalošću polimorfizma u prethodnoj grupi.[12][31] Homozigotni mutirani alel podstiče hipometilaciju DNK i mejotsku nedisjunkciju, povećavajući rizik od Downovog sindroma.[33] Ovaj polimorfizam korelira s 2,5 puta povećanim rizikom neovisno i četiri puta povećanim rizikom kada se koeksprimira s mutacijom 677C > T MTHFR.[12] Kombinacija s genetičkim polimorfizmom MTR2756A > G dodatno povećava rizik od Downovog sindroma.[12][32][34]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
