From Wikipedia, the free encyclopedia
Endoglin (ENG) je tip I membranskog glikoproteina na ćelijskoj površini i dio je receptorskog kompleksa TGF-beta. Često se označava i kao CD105, END, FLJ41744, HHT1, ORW i ORW1.[5] Ima ključnu ulogu u angiogenezi, stoga ga čini važnim proteinom za rast tumora, preživljavanje i metastaziranje ćelija raka na druga mjesta u tijelu.
Dužina polipeptidnog lanca je 658 aminokiselina, а molekulska težina 70.578 Da.[6]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MDRGTLPLAV | ALLLASCSLS | PTSLAETVHC | DLQPVGPERG | EVTYTTSQVS | ||||
| KGCVAQAPNA | ILEVHVLFLE | FPTGPSQLEL | TLQASKQNGT | WPREVLLVLS | ||||
| VNSSVFLHLQ | ALGIPLHLAY | NSSLVTFQEP | PGVNTTELPS | FPKTQILEWA | ||||
| AERGPITSAA | ELNDPQSILL | RLGQAQGSLS | FCMLEASQDM | GRTLEWRPRT | ||||
| PALVRGCHLE | GVAGHKEAHI | LRVLPGHSAG | PRTVTVKVEL | SCAPGDLDAV | ||||
| LILQGPPYVS | WLIDANHNMQ | IWTTGEYSFK | IFPEKNIRGF | KLPDTPQGLL | ||||
| GEARMLNASI | VASFVELPLA | SIVSLHASSC | GGRLQTSPAP | IQTTPPKDTC | ||||
| SPELLMSLIQ | TKCADDAMTL | VLKKELVAHL | KCTITGLTFW | DPSCEAEDRG | ||||
| DKFVLRSAYS | SCGMQVSASM | ISNEAVVNIL | SSSSPQRKKV | HCLNMDSLSF | ||||
| QLGLYLSPHF | LQASNTIEPG | QQSFVQVRVS | PSVSEFLLQL | DSCHLDLGPE | ||||
| GGTVELIQGR | AAKGNCVSLL | SPSPEGDPRF | SFLLHFYTVP | IPKTGTLSCT | ||||
| VALRPKTGSQ | DQEVHRTVFM | RLNIISPDLS | GCTSKGLVLP | AVLGITFGAF | ||||
| LIGALLTAAL | WYIYSHTRSP | SKREPVVAVA | APASSESSST | NHSIGSTQST | ||||
| PCSTSSMA |
Glikoprotein se sastoji od homodimera od 180 kDA stabiliziranog međumolekulskim disulfidnim vezama.[7] Ima veliki vanćelijski domen od oko 561 aminokiselina, hidrofobni transmembranski domen i kratki citoplazmatski repni domen od 45 aminokiselina.[7] Regija od 260 aminokiselina, najbliža vanćelijskoj membrani naziva se ZP domen (ili, tačnije, ZP modul).[8][9] Najudaljenije vanćelijsko područje naziva se orfanski domen (ili orfanska regija) i dio je koji veže ligande, poput BMP-9.[10][11]
Postoje dvije izoforme endoglina nastale alternativnom preradom: duga izoforma (L-endoglin) i kratka izoforma (S-endoglin).[12] Međutim, L-izoforma je eksprimirana u većoj mjeri od S-izoforme. Topljivi oblik endoglina može se proizvesti djelovanjem proteolitskog cijepanja metaloproteinaze MMP-14 u vanćelijskom domenu u blizini membrane.[5] Pronađen je na endotelnim ćelijama u svim tkivima,[7] aktiviranim makrofagima, aktiviranim monocitima, limfoblastnim fibroblastiima i ćelijama glatkih mišića. Endoglin je prvi put identificiran upotrebom monoklonskih antitijela (mAb) 44G4, ali je otkriveno više mAbs protiv endoglina, što daje više načina za njegovu identifikaciju u tkivima.[13]
Predlaže se da endoglin ima pet potencijalnih N-vezanih mjesta glikozilacije u N-terminalnom domenu i O-glikanski domen u blizini membranskog domena, koji je bogat serinom i treoninom.[7] Citoplazmatski rep sadrži PDZ -vezujući motiv koji mu omogućava da se veže za proteine koji sadrže PDZ i stupi u interakciju s njima.[14] Sadrži tripeptidnu sekvencu arginin-glicin-asparaginska kiselina (RGD) koja omogućava ćelijsku adheziju, vezanjem integrina ili drugih RGD veznih receptora koji u vanćelijskom matriksu (ECM)[7] Ova RGD sekvenca na endoglinu je prva RGD sekvenca identificirana na endotelnom tkivu.[7]
Rendgenske kristalografske strukture ljudskog endoglina (5I04 | 5HZV) i njegovog kompleksa sa ligandom BMP-9 (5HZW) otkrile su da se orfansko područje proteina sastoji od dva domena (OR1 i OR2) sa novim preklopom, koji je rezultat duplikacije gena i kružne permutacije.[11] Domen ZP module, čiji su dijelovi ZP-N i ZP-C blisko povezani jedan s drugim, posreduje u homodimerizaciji endoglina, stvaranjem međumolekulske disulfidne veze koja uključuje cistein 516.[11] Zajedno s drugim međumolekulskim disulfidom, uključujući cistein 582,[14] ovo stvara molekulsku stezaljku koja učvršćuje ligand, interakcijom dvije kopije OR1 s regijama zglobova homodimera BMP-9.[11] Osim racionalizacije velikog broja mutacija HHT1, kristalna struktura endoglina pokazuje da se epitop anti-ENG monoklonskog antitijela TRC105 preklapa sa mjestom vezivanja za BMP-9.[11]
Utvrđeno je da je endoglin pomoćni receptor za kompleks TGF-beta receptora.[14] Stoga je uključen u moduliranje odgovora na vezivanje TGF-beta1, TGF-beta 3, aktivin-A, BMP-2, BMP-7 i BMP-9. Osim TGF-beta signalizacije, endoglin može imati i druge funkcije. Pretpostavlja se da je endoglin uključen u citoskeletnu organizaciju, utičući na morfologiju i migraciju ćelija.[15] Endoglin ima ulogu u razvoju kardiovaskularnog sistema i u remodeliranju krvnih sudova. Njegoa ekspresija je regulirana tokom razvoja srca. Eksperimentalni miševi bez endoglinskog gena uginu zbog kardiovaskularnih abnormalnosti.[15]
Ljudski gen za endoglin nalazi se na ljudskomhromosomu 9 sa lokacijom na sekvenci 9q34.11.[16][17] Endoglinski glikoprotein kodira 39.757 bp i translatira ih u 658 aminokiselina.[5]
Ekspresija endoglinskog gena obično je niska u endotelnim ćelijama u mirovanju. To se, međutim, mijenja kada započne neoangiogeneza i endotelne ćelije postanu aktivne na mjestima poput tumorskih sudova, upaljenih tkiva, kože s psorijazom, vaskularnih ozljeda i tokom embriogeneze.[5] Ekspresija u vaskularnom sistemu počinje oko 4. sedmice i nastavlja se nakon toga.[5] Ostale ćelije u kojima je endoglin ekdprimiran sastoje su monociti, posebno oni koji prelaze u makrofag[]e, niske ekspresije u normalnim ćelijama glatkih mišića, visoke ekspresije vaskularnih glatkim mišićnim ćelijama i tkivima bubrega i jetre podvrgnutim fibrozi.[5][18]
Pokazalo se da endoglin stupa u interakciju s visokim afinitetom prema TGF-beta receptoru 3 [16][19] i TGF-beta receptoru 1,[14][20] a sa manjim afinitetom premaTGF-beta receptoru 2.[16] Ima veliku sličnost sekvence s drugim proteinom za vezivanje TGF beta, betaglikanom, koji je bio jedan od prvih znakova koji je pokazao da je endoglin protein koji se veže za TGF.[21] Međutim, pokazalo se da se TGF-beta veže s visokim afinitetom na samo malu količinu raspoloživog endoglina, što sugerira da postoji još jedan faktor koji regulira ovo vezivanje.[21]
Endoglin sam ne veže TGF-beta ligande, ali je prisutan sa TGF-beta receptorima kada je ligand vezan, što ukazuje na važnu ulogu endoglina.[14] Punom dužinom endoglin će se vezati za TGF-beta receptorski kompleks, bez obzira na to je li TGF-beta vezan ili ne, ali krnji oblici endoglina imaju specifičnije vezanje.[14] Aminokiselinska (aa) regija 437-555 u vanćelijskom domenu endoglina veže se za TGF-beta receptor II. TGF-beta receptor I veže se za 437-588 aa regiju i za aminokiselinsku (aa) regiju između 437 i N-kraja.[14] Za razliku od TGF-beta receptora I koji može vezati citoplazmatski rep samo kad je njegov kinazni domen neaktivan, TGF-beta receptor II može vezati endoglin i s neaktivnim i aktivnim domenom kinaze.[14] Kinaza je aktivna kada je fosforilirana. Nadalje, TGF-beta receptor I će se disocirati od endoglina ubrzo nakon što fosforilira svoj citoplazmatski rep, ostavljajući TGF-beta receptor I neaktivnim.[14] Endoglin je konstitutivno fosforiliran na ostacima serina i treonina u citoplazmatskom domenu. Visoka interakcija između citoplazmatskog i vanćelijskog repa endoglina sa kompleksima receptora TGF ukazuje na važnu ulogu endoglina u moduliranju odgovora TGF-beta, poput ćelijske lokalizacije i migracije.[14] Endoglin također može posredovati u dinamici F-aktina, fokusnim adhezijama, mikrotubulnim strukturama, endocitnom vezikulskom transportu kroz interakciju sa ziksinom, ZRP-1, beta-arestinom i Tctex2beta, LK1, ALK5, TGF-beta receptorom II i GIPC.[5] U jednoj studiji s mišjim fibroblastima, prekomjerna ekspresija endoglina rezultirala je smanjenjem nekih komponenti ECM-a, smanjenom ćelijskom migracijom, promjenom morfologije ćelija i stvaranjem međućelijskog klastera.[22]
Kod ljudi, endoglin može biti uključen u autosomno dominantnu bolest poznatu kao nasljedna hemoragijska telangiektazija (HHT) tip 1.[7] "/> HHT je zapravo prva ljudska bolest povezana sa kompleksom TGF-beta receptora.[23] Ovo stanje dovodi do čestih krvarenja iz nosa, telangiektaza na koži i sluznici te može uzrokovati arteriovenske malformacije u različitim organima, uključujući mozak, pluća i jetru.
Neke mutacije koje dovode do ovog poremećaja su:[23]
Utvrđeno je da je nivo endoglina povišen kod trudnica koje su kasnije razvile preeklampsiju.[24]
Uloga endoglina u angiogenezi [25] i modulaciji signalizacije TGF-beta receptora, koja posreduje u ćelijskoj lokalizaciji, migraciji, morfologiji, proliferaciji , stvaranju klastera itd., čini endoglin važnim igračem u rastu tumora i metastazama.[26][27] Mogućnost ciljanja i efikasnog smanjenja ili zaustavljanja neoangiogeneze u tumorima spriječila bi metastaze primarnih ćelija raka u drugim područjima tijela.[26] Također, predloženo je da se endoglin može koristiti za snimanje i prognozu tumora.[26]
Uloga endoglina u raku ponekad može biti kontradiktorna, jer je potrebna za neoangiogenezu u tumorima, koja je potrebna za rast i preživljavanje tumora, ali smanjenje ekspresije endoglina u mnogim je tipovima raka, povezano s negativnim ishodom tog raka.[5] Kod raka dojke, naprimjer, smanjenje punog oblika endoglina i povećanje njegovog topljivog oblika koreliraju s metastazama ćelija raka.[28] Kompleksni relej TGF-beta receptor-endoglin prenosi kontradiktorne signale i iz TGF-beta. TGF-beta može djelovati kao supresor tumora u predmalignoj fazi dobroćudne neoplazme, inhibirajući njen rast i izazivajući apoptozu.[5] Međutim, kada su ćelije raka prošle kroz obilježja raka, igubeći inhibitorni odgovori na rast, TGF-beta posreduje u invaziji ćelija, angiogenezi (uz pomoć endoglina), izbjegavanju odgovora imunskog sistema i njihovog ECM sastava, dopuštajući im da postanu zloćudni [5]
Pokazano je da su ekspresija endoglina i lučenje TGF-beta oslabljeni u stromnim ćelijama koštane srži kada se kokulturiraju s ćelijama raka prostate.[29]
Također, nizvodni signalni put TGF-beta/koštano-morfogenog proteina (BMP), koji uključuje Smad1 i Smad2/3, oslabljen je zajedno sa transkripcijom gena ovisnom o Smadu.[29] Drugi rezultat u ovoj studiji je pokazao da su i Smad1/5/8-zavisni inhibitor ekspresije vezivanja DNK 1 i Smad2/3-zavisni inhibitor aktivatora plazminogena I imali smanjenje ekspresije i ćelijsku proliferaciju.[29] Na kraju, kokultivirane ćelije raka prostate promijenile su TGF-beta signalizaciju u strominim ćelijama kosti, što sugerira da je ova modulacija mehanizam metastaza raka prostate koji olakšava njihov rast i preživljavanje u reaktivnoj koštanoj stromi.[29] Ova studija naglašava važnost endoglina u signalnim putevima TGF-beta u drugim tipovima ćelija osim endotelnih.
TRC105 je eksperimentalno antitijelo usmjereno na endoglin kao antiagiogenezni tretman za sarkom mehkog tkiva.[30]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
