Plazmin

Plazmin, sa svojim prekursorom zvamim plazminogen, jest značajan enzim (EC: 3.4.21.7) u krvi, koji razlaže mnoge plazmatske proteine, uključujući i fibrin krvnih pločica. Razgradnja fibrina naziva se fibrinoliza. Kod ljudi kodiran je genom PLG.^[5]

PLG
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 1B2I, 1BML, 1BUI, 1CEA, 1CEB, 1DDJ, 1HPJ, 1HPK, 1I5K, 1KI0, 1KRN, 1L4D, 1L4Z, 1PK4, 1PKR, 1PMK, 1QRZ, 1RJX, 2DOH, 2DOI, 2KNF, 2L0S, 2PK4, 3UIR, 4A5T, 4CIK, 4DCB, 4DUR, 4DUU, 5HPG
Identifikatori
Aliasi	PLG
Vanjski ID-jevi	OMIM: 173350 MGI: 97620 HomoloGene: 55452 GeneCards: PLG
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 6 (čovjek)[1] Bend 6q26 Početak 160,702,238 bp[1] Kraj 160,754,097 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 17 (miš)[2] Bend 17 A1|17 8.5 cM Početak 12,597,495 bp[2] Kraj 12,638,272 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • apolipoprotein binding • protein domain specific binding • GO:0070122 peptidase activity • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • serine-type peptidase activity • signaling receptor binding • hydrolase activity • serine-type endopeptidase activity • chaperone binding • proteasome core complex binding • protein antigen binding • endopeptidase activity • vezivanje enzima • kinase binding Ćelijska komponenta • blood microparticle • extracellular region • cell surface • extrinsic component of external side of plasma membrane • Egzosom • platelet alpha granule lumen • Vanćelijsko • ćelijska membrana • extrinsic component of plasma membrane • intracellular membrane-bounded organelle • collagen-containing extracellular matrix Biološki proces • Hemostaza • negative regulation of cell-substrate adhesion • negative regulation of fibrinolysis • negative regulation of cell-cell adhesion mediated by cadherin • platelet degranulation • extracellular matrix disassembly • positive regulation of fibrinolysis • tissue remodeling • negative regulation of cell population proliferation • Koagulacija (krv) • Proteoliza • Fibrinoliza • positive regulation of blood vessel endothelial cell migration • tissue regeneration • myoblast differentiation • muscle cell cellular homeostasis • proteolysis involved in cellular protein catabolic process • trophoblast giant cell differentiation • labyrinthine layer blood vessel development • mononuclear cell migration Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	5340	18815
Ensembl	ENSG00000122194	ENSMUSG00000059481
UniProt	P00747	P20918
RefSeq (mRNK)	NM_001168338 NM_000301	NM_008877
RefSeq (bjelančevina)	NP_000292 NP_001161810	NP_032903
Lokacija (UCSC)	Chr 6: 160.7 – 160.75 Mb	Chr 17: 12.6 – 12.64 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 810 aminokiselina, а molekulska težina 90.569 Da.^[6]

• C: Cistein
• D: Asparaginska kiselina
• E: Glutaminska kiselina
• F: Fenilalanin
• G: Glicin
• H: Histidin
• I: Izoleucin
• K: Lizin
• L: Leucin
• M: Metionin
• N: Asparagin
• P: Prolin
• Q: Glutamin
• R: Arginin
• S: Serin
• T: Treonin
• V: Valin
• W: Triptofan
• Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MEHKEVVLLL		LLFLKSGQGE		PLDDYVNTQG		ASLFSVTKKQ		LGAGSIEECA
AKCEEDEEFT		CRAFQYHSKE		QQCVIMAENR		KSSIIIRMRD		VVLFEKKVYL
SECKTGNGKN		YRGTMSKTKN		GITCQKWSST		SPHRPRFSPA		THPSEGLEEN
YCRNPDNDPQ		GPWCYTTDPE		KRYDYCDILE		CEEECMHCSG		ENYDGKISKT
MSGLECQAWD		SQSPHAHGYI		PSKFPNKNLK		KNYCRNPDRE		LRPWCFTTDP
NKRWELCDIP		RCTTPPPSSG		PTYQCLKGTG		ENYRGNVAVT		VSGHTCQHWS
AQTPHTHNRT		PENFPCKNLD		ENYCRNPDGK		RAPWCHTTNS		QVRWEYCKIP
SCDSSPVSTE		QLAPTAPPEL		TPVVQDCYHG		DGQSYRGTSS		TTTTGKKCQS
WSSMTPHRHQ		KTPENYPNAG		LTMNYCRNPD		ADKGPWCFTT		DPSVRWEYCN
LKKCSGTEAS		VVAPPPVVLL		PDVETPSEED		CMFGNGKGYR		GKRATTVTGT
PCQDWAAQEP		HRHSIFTPET		NPRAGLEKNY		CRNPDGDVGG		PWCYTTNPRK
LYDYCDVPQC		AAPSFDCGKP		QVEPKKCPGR		VVGGCVAHPH		SWPWQVSLRT
RFGMHFCGGT		LISPEWVLTA		AHCLEKSPRP		SSYKVILGAH		QEVNLEPHVQ
EIEVSRLFLE		PTRKDIALLK		LSSPAVITDK		VIPACLPSPN		YVVADRTECF
ITGWGETQGT		FGAGLLKEAQ		LPVIENKVCN		RYEFLNGRVQ		STELCAGHLA
GGTDSCQGDS		GGPLVCFEKD		KYILQGVTSW		GLGCARPNKP		GVYVRVSRFV
TWIEGVMRNN

Funkcija

Fibrinoliza: Plave strelice označavaju stimulaciju, a crvene inhibiciju.

Plazmin je serin-proteaza koja djeluje tako darazlaže fibrinske krvne ugruške. Osim fibrinolize, plazminski proteini obavljaju proteolizu u raznim drugim sistemima: aktiviraju kolagenaze, neke posrednike komplementarnog sistema i slabi zid Graafovog folikula , što dovodi do ovulacija. Plazmin je također integralno uključen u upale.^[7] On cijepa fibrin, fibronektin, trombospondin, laminin i von Willebrandov faktor. Plazmin, poput tripsina, pripada porodici serin-proteaza.

Plazmin se oslobađa kao zimogen zvan plazminogen (PLG) iz jetre u sistemsku cirkulaciju. Kod ljudi, postoje dvije glavne glikoforme plazminogena – plazminogen tipa I sadrži dva glikozilacijska dijela (N-vezan za N289 i O-vezan za T346), dok plazminogen tipa II sadrži samo jedan O-vezani šećer (O-vezan za T346) . Plazminogen tipa II se prvenstveno regrutuje na ćelijsku površinu u odnosu na glikoformu tipa I. Nasuprot tome, plazminogen tipa I lakše se regrutira u krvne ugruške.

U cirkulaciji, plazminogen ima zatvorenu konformaciju otpornu na aktivaciju. Nakon vezanja za ugruške ili na ćelijsku površinu, plazminogen dobija otvoreni oblik konformacije koji se može pretvoriti u aktivni plazmin. raznim enzimma, uključujući tkivni aktivator plazminogena (tPA), urokinazni aktivator plazminogena (uPA), kalikrein i faktor XII (Hagemanov faktor). Fibrin je kofaktor za aktivaciju plazminogena tkivnim aktivatorom plazminogena. Urokinazni receptor aktivatora plazminogena (uPAR) je kofaktor za aktivaciju plazminogena aktivatorom urokinaze plazminogena. Pretvaranje plazminogena u plazmin uključuje cijepanje peptidne veze između Arg-561 i Val-562.^{[5][8][9][10]}

Cijepanjem plazmina nastaje angiostatin.

Mehanizam aktivacije plazminogena

Plazminogen pune dužine sadrži sedam domena. Osim C-terminalnog domena serin-proteaze sličnog himotripsinu, plazminogen sadrži N-terminalni Pan Appleov domen (PAp), zajedno s pet Kringleovih domena (KR1-5) . Pan-Appleov domen sadrži važne odrednice za održavanje plazminogena u zatvorenom obliku, a Kringleovi domeni odgovorni su za vezivanje za ostatke lizina u receptorima i supstratima.

Rentgenska kristalna struktura zatvorenog plazminogena otkriva da domeni PAp i SP održavaju zatvorenu konformaciju kroz interakcije ostvarene u cijelom nizu Kringleovih domena.^[11] Hloridni ioni dalje premošćuju sučelja PAp/KR4 i SP/KR2 , objašnjavajući fiziološku ulogu serumskog hlorida u stabilizaciji zatvorene konformacije. Strukturne studije također otkrivaju da razlike u glikozilaciji mijenjaju položaj KR3. Ovi podaci pomažu u objašnjenju funkcionalnih razlika između glikoformi plazminogena tipa I i tipa II.

U zatvorenoj konformaciji plazminogena, pristup aktivacijskoj vezi (R561/V562) ciljanoj cijepanjem pomoću tPA i uPA blokiran je kroz položaj sekvence linkera KR3/KR4 i O-vezanog šećera na T346. Položaj KR3 može također ometati pristup aktivacijskoj petlji. Interakcije između domena također blokiraju sva mjesta vezanja Kringleovog liganda osim onog KR-1, što sugerira da potonji domen upravlja regrutovanjem proenzima za ciljeve. Analiza srednje strukture plazminogena sugerira da se konformacijska promjena plazminogena u otvoreni oblik inicira kroz KR-5 prolazno se skidajući od domena PAp. Ovi pokreti izlažu mjesto vezanja lizina KR5 potencijalnim partnerima vezanja i predlažu zahtjev za prostorno različitim ostacima lizina u izazivanju regrutiranja plazminogena i konformacijske promjene.^[11]

Mehanizam inaktivacije plazmina

Plazmin se inaktivira proteinima kao što su α2-makroglobulin i α2-antiplazmin.^[12] Mehanizam inaktivacije plazmina uključuje cijepanje α2-makroglobulina u regiji mamca (segment aM-a koji je posebno osjetljiv na proteolitsko cijepanje) putem plazmina. Ovo inicira konformacijsku promjenu, tako da se α2-makroglobulin ppostavlja oko plazmina. U rezultirajućem kompleksu α2-makroglobulin-plazmin, aktivno mjesto plazmina je sterno zaštićeno, čime se značajno smanjuje pristup plazmina proteinskim supstratima. Dva dodatna događaja dešavaju se kao posljedica cijepanja regije mamaca, i to (1) h-cisteinil-g-glutamil tiol ester α2-makroglobulin postaje visoko reaktivan i (2) velika konformacijska promjena izlaže konzervirano COOH-terminalno vezanje receptorskog domena. Izloženost ovog domena koji veže receptore omogućava kompleksu α2-makroglobulinske proteaze da se veže za receptore klirensa i ukloni iz cirkulacije.

Klinički značaj

Nedostatak plazmina može dovesti do tromboza, jer ugrušci nisu adekvatno razgrađeni. Nedostatak plazminogena kod miševa dovodi do oštećenja jetre,^[13] neispravnog zarastanja rana, reproduktivne abnormalnosti.

Kod ljudi je rijedak poremećaj koji se naziva nedostatak plazminogena tip I (OMIM: 217090) uzrokovan mutacijama PLG gena i često se manifestira lignusni konjunktivitis.

Interakcije

Pokazalo se da plazmin ima interakcije sa:

• Trombospondinom 1,^[14][15]
• Alfa 2-antiplazminom^[16][17] i
• IGFBP3.^[18]
  Plazmin inducira generiranje bradikinina kod miševa i ljudi putem cijepanja
• Kininogena velike molekulske težine.^[19]

Reference

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000122194 - Ensembl, maj 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000059481 - Ensembl, maj 2017
3. "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
4. "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
5. "Entrez Gene: plasminogen".
6. "UniProt, P00747" (jezik: engleski). Pristupljeno 9. 10. 2021.
7. Atsev S, Tomov N (decembar 2020). "Using antifibrinolytics to tackle neuroinflammation". Neural Regeneration Research. 15 (12): 2203–2206. doi:10.4103/1673-5374.284979. PMC 7749481. PMID 32594031.
8. Miyata T, Iwanaga S, Sakata Y, Aoki N (oktobar 1982). "Plasminogen Tochigi: inactive plasmin resulting from replacement of alanine-600 by threonine in the active site". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79 (20): 6132–6. Bibcode:1982PNAS...79.6132M. doi:10.1073/pnas.79.20.6132. PMC 347073. PMID 6216475.
9. Forsgren M, Råden B, Israelsson M, Larsson K, Hedén LO (mart 1987). "Molecular cloning and characterization of a full-length cDNA clone for human plasminogen". FEBS Lett. 213 (2): 254–60. doi:10.1016/0014-5793(87)81501-6. PMID 3030813. S2CID 9075872.
10. Law RH, Caradoc-Davies T, Cowieson N, Horvath AJ, Quek AJ, Encarnacao JA, Steer D, Cowan A, Zhang Q, Lu BG, Pike RN, Smith AI, Coughlin PB, Whisstock JC (2012). "The X-ray crystal structure of full-length human plasminogen". Cell Rep. 1 (3): 185–90. doi:10.1016/j.celrep.2012.02.012. PMID 22832192.
11. Law RH, Caradoc-Davies T, Cowieson N, Horvath AJ, Quek AJ, Encarnacao JA, Steer D, Cowan A, Zhang Q, Lu BG, Pike RN, Smith AI, Coughlin PB, Whisstock JC (2012). "The X-ray crystal structure of full-length human plasminogen". Cell Rep. 1 (3): 185–90. doi:10.1016/j.celrep.2012.02.012. PMID 22832192.
12. Wu, Guojie; Quek, Adam J.; Caradoc-Davies, Tom T.; Ekkel, Sue M.; Mazzitelli, Blake; Whisstock, James C.; Law, Ruby H.P. (5. 3. 2019). "Structural studies of plasmin inhibition". Biochemical Society Transactions. 47 (2): 541–557. doi:10.1042/bst20180211. ISSN 0300-5127. PMID 30837322.
13. Bezerra JA, Bugge TH, Melin-Aldana H, Sabla G, Kombrinck KW, Witte DP, Degen JL (21. 12. 1999). "Plasminogen deficiency leads to impaired remodeling after a toxic injury to the liver". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96 (26): 15143–8. Bibcode:1999PNAS...9615143B. doi:10.1073/pnas.96.26.15143. PMC 24787. PMID 10611352.
14. Silverstein RL, Leung LL, Harpel PC, Nachman RL (novembar 1984). "Complex formation of platelet thrombospondin with plasminogen. Modulation of activation by tissue activator". J. Clin. Invest. 74 (5): 1625–33. doi:10.1172/JCI111578. PMC 425339. PMID 6438154.
15. DePoli P, Bacon-Baguley T, Kendra-Franczak S, Cederholm MT, Walz DA (mart 1989). "Thrombospondin interaction with plasminogen. Evidence for binding to a specific region of the kringle structure of plasminogen". Blood. 73 (4): 976–82. doi:10.1182/blood.V73.4.976.976. PMID 2522013.
16. Wiman B, Collen D (septembar 1979). "On the mechanism of the reaction between human alpha 2-antiplasmin and plasmin". J. Biol. Chem. 254 (18): 9291–7. doi:10.1016/S0021-9258(19)86843-6. PMID 158022.
17. Shieh BH, Travis J (maj 1987). "The reactive site of human alpha 2-antiplasmin". J. Biol. Chem. 262 (13): 6055–9. doi:10.1016/S0021-9258(18)45536-6. PMID 2437112.
18. Campbell PG, Durham SK, Suwanichkul A, Hayes JD, Powell DR (august 1998). "Plasminogen binds the heparin-binding domain of insulin-like growth factor-binding protein-3". Am. J. Physiol. 275 (2 Pt 1): E321-31. doi:10.1152/ajpendo.1998.275.2.E321. PMID 9688635.
19. Marcos-Contreras OA, Martinez de Lizarrondo S, Bardou I, Orset C, Pruvost M, Anfray A, Frigout Y, Hommet Y, Lebouvier L, Montaner J, Vivien D, Gauberti M (august 2016). "Hyperfibrinolysis increases blood brain barrier permeability by a plasmin and bradykinin-dependent mechanism". Blood. 128 (20): 2423–2434. doi:10.1182/blood-2016-03-705384. PMID 27531677.

Dopunska literatura

• Shanmukhappa K, Mourya R, Sabla GE, Degen JL, Bezerra JA (juli 2005). "Hepatic to pancreatic switch defines a role for hemostatic factors in cellular plasticity in mice". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (29): 10182–7. Bibcode:2005PNAS..10210182S. doi:10.1073/pnas.0501691102. PMC 1177369. PMID 16006527.
• Anglés-Cano E, Rojas G (2002). "Apolipoprotein(a): structure-function relationship at the lysine-binding site and plasminogen activator cleavage site". Biol. Chem. 383 (1): 93–9. doi:10.1515/BC.2002.009. PMID 11928826. S2CID 29248198.
• Ranson M, Andronicos NM (2003). "Plasminogen binding and cancer: promises and pitfalls". Front. Biosci. 8 (6): s294-304. doi:10.2741/1044. PMID 12700073.

Vanjski linkovi

• The MEROPS online database for peptidases and their inhibitors: S01.233 Arhivirano 13. 9. 2019. na Wayback Machine
• Plasmin na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Ovaj članak uključuje tekst iz Nacionalne medicinske biblioteke Sjedinjenih Država, koji je u javnom vlasništvu.

Portal Biologija