Katalitska podjedinica alfa fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat 3-kinaze (službeni simbol koji je odobrila HUGO = PIK3CA; HGNC ID, HGNC:8975), zvana i protein p110α, jest protein koji je kod ljudi kodiran genom PIK3CA sa hromosoma 3.
To je klasa I PI 3-kinaza, katalitskih katalitskih podjedinica. Ljudski p110α protein je kodiran ovim genom.[5]
Kratke činjenice Dostupne strukture, PDB ...
PIK3CA |
---|
|
Dostupne strukture |
---|
PDB | Pretraga ortologa: PDBe RCSB |
---|
Spisak PDB ID kodova |
---|
2ENQ, 2RD0, 3HHM, 3HIZ, 3ZIM, 4JPS, 4L1B, 4L23, 4L2Y, 4OVU, 4OVV, 4TUU, 4TV3, 4WAF, 4YKN, 5DXH, 5DXT, 5FI4, 4ZOP |
|
|
Identifikatori |
---|
Aliasi | PIK3CA |
---|
Vanjski ID-jevi | OMIM: 171834 MGI: 1206581 HomoloGene: 21249 GeneCards: PIK3CA |
---|
EC broj | 2.7.11.1 |
---|
|
|
|
|
Ortolozi |
---|
Vrste | Čovjek | Miš |
---|
Entrez | | |
---|
Ensembl | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (mRNK) | | |
---|
RefSeq (bjelančevina) | | |
---|
Lokacija (UCSC) | Chr 3: 179.15 – 179.24 Mb | Chr 3: 32.45 – 32.52 Mb |
---|
PubMed pretraga | [3] | [4] |
---|
Wikipodaci |
|
Zatvori
Njegovu ulogu otkrila je molekulska patološka epidemiologija (MPE).[6]
Dužina polipeptidnog lanca je 1.068 aminokiselina, а molekulska težina 124.284 Da.[7]
10 | | 20 | | 30 | | 40 | | 50 |
MPPRPSSGEL | | WGIHLMPPRI | | LVECLLPNGM | | IVTLECLREA | | TLITIKHELF |
KEARKYPLHQ | | LLQDESSYIF | | VSVTQEAERE | | EFFDETRRLC | | DLRLFQPFLK |
VIEPVGNREE | | KILNREIGFA | | IGMPVCEFDM | | VKDPEVQDFR | | RNILNVCKEA |
VDLRDLNSPH | | SRAMYVYPPN | | VESSPELPKH | | IYNKLDKGQI | | IVVIWVIVSP |
NNDKQKYTLK | | INHDCVPEQV | | IAEAIRKKTR | | SMLLSSEQLK | | LCVLEYQGKY |
ILKVCGCDEY | | FLEKYPLSQY | | KYIRSCIMLG | | RMPNLMLMAK | | ESLYSQLPMD |
CFTMPSYSRR | | ISTATPYMNG | | ETSTKSLWVI | | NSALRIKILC | | ATYVNVNIRD |
IDKIYVRTGI | | YHGGEPLCDN | | VNTQRVPCSN | | PRWNEWLNYD | | IYIPDLPRAA |
RLCLSICSVK | | GRKGAKEEHC | | PLAWGNINLF | | DYTDTLVSGK | | MALNLWPVPH |
GLEDLLNPIG | | VTGSNPNKET | | PCLELEFDWF | | SSVVKFPDMS | | VIEEHANWSV |
SREAGFSYSH | | AGLSNRLARD | | NELRENDKEQ | | LKAISTRDPL | | SEITEQEKDF |
LWSHRHYCVT | | IPEILPKLLL | | SVKWNSRDEV | | AQMYCLVKDW | | PPIKPEQAME |
LLDCNYPDPM | | VRGFAVRCLE | | KYLTDDKLSQ | | YLIQLVQVLK | | YEQYLDNLLV |
RFLLKKALTN | | QRIGHFFFWH | | LKSEMHNKTV | | SQRFGLLLES | | YCRACGMYLK |
HLNRQVEAME | | KLINLTDILK | | QEKKDETQKV | | QMKFLVEQMR | | RPDFMDALQG |
FLSPLNPAHQ | | LGNLRLEECR | | IMSSAKRPLW | | LNWENPDIMS | | ELLFQNNEII |
FKNGDDLRQD | | MLTLQIIRIM | | ENIWQNQGLD | | LRMLPYGCLS | | IGDCVGLIEV |
VRNSHTIMQI | | QCKGGLKGAL | | QFNSHTLHQW | | LKDKNKGEIY | | DAAIDLFTRS |
CAGYCVATFI | | LGIGDRHNSN | | IMVKDDGQLF | | HIDFGHFLDH | | KKKKFGYKRE |
RVPFVLTQDF | | LIVISKGAQE | | CTKTREFERF | | QEMCYKAYLA | | IRQHANLFIN |
LFSMMLGSGM | | PELQSFDDIA | | YIRKTLALDK | | TEQEALEYFM | | KQMNDAHHGG |
WTTKMDWIFH | | TIKQHALN |
Fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat 3-kinaza (takođe zvana fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K)) se sastoji od 85 kDa regulatorne podjedinice i 110 kDa katalitske podjedinice . Protein kodiran ovim genom predstavlja katalitsku podjedinicu koja koristi ATP za fosforilaciju fosfatidilinozitol (PtdIns), [[fosfatidilinozitol 4-fosfat|PtdIns4P]4] i fosfatidilinozitola i PtdIns(4,5)P2.[8]
O učešću p110α u ljudskom karcinomu se pretpostavlja od 1995. Potpora za ovu hipotezu došla je iz genetilkih i funkcionalnih studija, uključujući otkriće uobičajenih aktivirajućih misens mutacija PIK3CA u uobičajenim ljudskim tumorima.[9] Utvrđeno je da je onkogena i da je upletena u rak grlića maternice.[10] Mutacije PIK3CA prisutne su u više od jedne trećine karcinoma dojke, sa obogaćenjem lumenskih i 2-pozitivnih podtipova receptora epidermnog faktora rasta (HER2+). Tri pozicije mutacije žarišnih tačaka (GLU542, GLU545 i HIS1047) su do danas naširoko prijavljivane.[11] Dok značajni pretklinički podaci pokazuju povezanost sa snažnom aktivacijom puta i rezistencijom na uobičajene terapije, klinički podaci ne ukazuju da su takve mutacije povezane s visokim razinama aktivacije puta ili s lošom prognozom. Nije poznato da li mutacija predviđa povećanu osjetljivost na agense koji ciljaju P3K put.[12]
PIK3CA učestvuje u složenoj interakciji unutar tumorskog mikrookruženja u ovom fenomenu.[13]
Zbog povezanosti između p110α i raka,[14] to može biti odgovarajuća meta lijeka. Farmaceutske kompanije dizajniraju i karakteriziraju potencijalne inhibitore specifične za izoformu p110α.[15][16]
Prisustvo [a] PIK3CA mutacije može predvidjeti odgovor na terapiju aspirinom za kolorektumski karcinom.[17][18]
Somatske aktivirajuće mutacije u PIK3CA nalaze se u poremećajima zvanim Klippel-Trenaunayev sindrom i venska malformacija.[19][20]
PIK3CA vezani segmentni rast uključuje poremećaje mozga kao što su makrocefalija-kapilarna malformacija (MCAP) i hemimegalencefalija. Također je povezan s kongenitalnim, lipomatoznim prekomjernim rastom vaskularnih malformacija, epidermnim nevusima i skeletnim/spinalnim anomalijama (CLOVES sindrom) i fibroadipoznom hiperplazijom (FH). Stanja su uzrokovana heterozigotnim (obično somatskim mozaičnim) mutacijama.[21]
Sve PI 3-kinaze inhibiraju lijekovi wortmannin i LY294002, ali wortmannin pokazuje bolju efikasnost od LY294002 na pozicijama žarišta mutacije.[11][22]
U septembru 2017. Copanlisib, koji inhibira pretežno p110α i p110δ, dobio je FDA odobrenje za liječenje odraslih pacijenata s relapsom folikulskog limfoma (FL) koji su primili najmanje dva prethodne sistemske terapije.[23]
Pokazalo se da P110α u interakciji sa:
- Fosfoinozitid 3-kinaza
- Inhibitor fosfoinozitid 3-kinaze
- PIK3CA spektar prekomjernog rasta (PROS)
Samuels Y, Waldman T (1. 1. 2010). "Oncogenic mutations of PIK3CA in human cancers". u Rommel C, Vanhaesebroeck B, Vogt PK (ured.). Phosphoinositide 3-kinase in Health and Disease. Current Topics in Microbiology and Immunology. 347. Springer Berlin Heidelberg. str. 21–41. doi:10.1007/82_2010_68. ISBN 9783642148156. PMC 3164550. PMID 20535651. Thirumal Kumar D, George Priya Doss C (septembar 2016). "Role of E542 and E545 missense mutations of PIK3CA in breast cancer: a comparative computational approach". Journal of Biomolecular Structure & Dynamics. 35 (12): 2745–2757. doi:10.1080/07391102.2016.1231082. PMID 27581627. Fuchs CS, Ogino S (decembar 2013). "Aspirin therapy for colorectal cancer with PIK3CA mutation: simply complex!". Journal of Clinical Oncology. 31 (34): 4358–61. doi:10.1200/jco.2013.52.0080. PMID 24166520. Samuels Y, Wang Z, Bardelli A, Silliman N, Ptak J, Szabo S, Yan H, Gazdar A, Powell SM, Riggins GJ, Willson JK, Markowitz S, Kenneth WK, Vogelstein B, Victor Velculescu (april 2004). "High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers". Science. 304 (5670): 554. doi:10.1126/science.1096502. PMID 15016963. S2CID 10147415. Stein RC (septembar 2001). "Prospects for phosphoinositide 3-kinase inhibition as a cancer treatment". Endocrine-Related Cancer. Bioscientifica. 8 (3): 237–48. doi:10.1677/erc.0.0080237. PMID 11566615. Marone R, Cmiljanovic V, Giese B, Wymann MP (januar 2008). "Targeting phosphoinositide 3-kinase: moving towards therapy". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1784 (1): 159–85. doi:10.1016/j.bbapap.2007.10.003. PMID 17997386. Liao X, Lochhead P, Nishihara R, Morikawa T, Kuchiba A, Yamauchi M, Imamura Y, Qian ZR, Baba Y, Shima K, Sun R, Nosho K, Meyerhardt JA, Giovannucci E, Fuchs CS, Chan AT, Ogino S (oktobar 2012). "Aspirin use, tumor PIK3CA mutation, and colorectal-cancer survival". The New England Journal of Medicine. 367 (17): 1596–606. doi:10.1056/nejmoa1207756. PMC 3532946. PMID 23094721. Luks VL, Kamitaki N, Vivero MP, Uller W, Rab R, Bovée JV, Rialon KL, Guevara CJ, Alomari AI, Greene AK, Fishman SJ, Kozakewich HP, Maclellan RA, Mulliken JB, Rahbar R, Spencer SA, Trenor CC, Upton J, Zurakowski D, Perkins JA, Kirsh A, Bennett JT, Dobyns WB, Kurek KC, Warman ML, McCarroll SA, Murillo R (april 2015). "Lymphatic and other vascular malformative/overgrowth disorders are caused by somatic mutations in PIK3CA". The Journal of Pediatrics. 166 (4): 1048–54.e1–5. doi:10.1016/j.jpeds.2014.12.069. PMC 4498659. PMID 25681199. Mirzaa G, Conway R, Graham JM Jr, Dobyns WB (1. 1. 1993). Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, Bird TD, Fong C, Mefford HC (ured.). "PIK3CA-Related Segmental Overgrowth". University of Washington, Seattle. PMID 23946963. Kumar DT, Doss CG (1. 1. 2016). "Investigating the Inhibitory Effect of Wortmannin in the Hotspot Mutation at Codon 1047 of PIK3CA Kinase Domain: A Molecular Docking and Molecular Dynamics Approach". Advances in Protein Chemistry and Structural Biology. 102: 267–97. doi:10.1016/bs.apcsb.2015.09.008. PMID 26827608. Zemlickova E, Dubois T, Kerai P, Clokie S, Cronshaw AD, Wakefield RI, Johannes FJ, Aitken A (august 2003). "Centaurin-alpha(1) associates with and is phosphorylated by isoforms of protein kinase C". Biochemical and Biophysical Research Communications. 307 (3): 459–65. doi:10.1016/s0006-291x(03)01187-2. PMID 12893243.
- Foster FM, Traer CJ, Abraham SM, Fry MJ (august 2003). "The phosphoinositide (PI) 3-kinase family". Journal of Cell Science. 116 (Pt 15): 3037–40. doi:10.1242/jcs.00609. PMID 12829733.
- Li VS, Wong CW, Chan TL, Chan AS, Zhao W, Chu KM, So S, Chen X, Yuen ST, Leung SY (mart 2005). "Mutations of PIK3CA in gastric adenocarcinoma". BMC Cancer. 5: 29. doi:10.1186/1471-2407-5-29. PMC 1079799. PMID 15784156.
- Huang CH, Mandelker D, Schmidt-Kittler O, Samuels Y, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Gabelli SB, Amzel LM (decembar 2007). "The structure of a human p110alpha/p85alpha complex elucidates the effects of oncogenic PI3Kalpha mutations". Science. 318 (5857): 1744–8. Bibcode:2007Sci...318.1744H. doi:10.1126/science.1150799. PMID 18079394. S2CID 83474940.
- Pereira B, Chin SF, Rueda OM, Vollan HK, Provenzano E, Bardwell HA, Pugh M, Jones L, Russell R, Sammut SJ, Tsui DW, Liu B, Dawson SJ, Abraham J, Northen H, Peden JF, Mukherjee A, Turashvili G, Green AR, McKinney S, Oloumi A, Shah S, Rosenfeld N, Murphy L, Bentley DR, Ellis IO, Purushotham A, Pinder SE, Børresen-Dale AL, Earl HM, Pharoah PD, Ross MT, Aparicio S, Caldas C (maj 2016). "The somatic mutation profiles of 2,433 breast cancers refines their genomic and transcriptomic landscapes". Nature Communications. 7: 11479. Bibcode:2016NatCo...711479P. doi:10.1038/ncomms11479. PMC 4866047. PMID 27161491.