MMTAP2

From Wikipedia, the free encyclopedia

MMTAP2

Metionin-aminopeptidaza 2 jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom METAP2 sa hromosoma 6.[5][6]

Kratke činjenice Dostupne strukture, PDB ...
MMTAP2
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

1CK7, 1CXW, 1EAK, 1GEN, 1GXD, 1HOV, 1J7M, 1KS0, 1QIB, 1RTG, 3AYU

Identifikatori
AliasiMMP2
Vanjski ID-jeviOMIM: 120360 MGI: 97009 HomoloGene: 3329 GeneCards: MMP2
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 16 (čovjek)
Hrom.Hromosom 16 (čovjek)[1]
Hromosom 16 (čovjek)
Genomska lokacija za MMTAP2
Bend16q12.2Početak55,389,700 bp[1]
Kraj55,506,691 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 8 (miš)
Hrom.Hromosom 8 (miš)[2]
Hromosom 8 (miš)
Genomska lokacija za MMTAP2
Bend8 C5|8 44.99 cMPočetak93,553,919 bp[2]
Kraj93,580,048 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije
Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija vezivanje iona cinka
vezivanje iona metala
GO:0070122 peptidase activity
GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
metalloendopeptidase activity
hydrolase activity
metallopeptidase activity
serine-type endopeptidase activity
Ćelijska komponenta citoplazma
membrana
ćelijska membrana
Sarkomera
extracellular region
mitohondrija
jedro
GO:0005578 Vanćelijski matriks
Vanćelijsko
collagen-containing extracellular matrix
Biološki proces intramembranous ossification
response to hypoxia
endodermal cell differentiation
ephrin receptor signaling pathway
skeletal system morphogenesis
extracellular matrix disassembly
bone trabecula formation
Proteoliza
Angiogeneza
positive regulation of innate immune response
collagen catabolic process
cellular response to amino acid stimulus
face morphogenesis
embryo implantation
blood vessel maturation
positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation
cytokine-mediated signaling pathway
extracellular matrix organization
GO:0072353 cellular response to reactive oxygen species
positive regulation of smooth muscle cell proliferation
tissue remodeling
response to amyloid-beta
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_004530
NM_001127891
NM_001302508
NM_001302509
NM_001302510

NM_008610

RefSeq (bjelančevina)

NP_001121363
NP_001289437
NP_001289438
NP_001289439
NP_004521

NP_032636

Lokacija (UCSC)Chr 16: 55.39 – 55.51 MbChr 8: 93.55 – 93.58 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš
Zatvori

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 478 aminokiselina, a molekulska težina 52.892 Da.[7]

1020304050
MAGVEEVAASGSHLNGDLDPDDREEGAASTAEEAAKKKRRKKKKSKGPSA
AGEQEPDKESGASVDEVARQLERSALEDKERDEDDEDGDGDGDGATGKKK
KKKKKKRGPKVQTDPPSVPICDLYPNGVFPKGQECEYPPTQDGRTAAWRT
TSEEKKALDQASEEIWNDFREAAEAHRQVRKYVMSWIKPGMTMIEICEKL
EDCSRKLIKENGLNAGLAFPTGCSLNNCAAHYTPNAGDTTVLQYDDICKI
DFGTHISGRIIDCAFTVTFNPKYDTLLKAVKDATNTGIKCAGIDVRLCDV
GEAIQEVMESYEVEIDGKTYQVKPIRNLNGHSIGQYRIHAGKTVPIVKGG
EATRMEEGEVYAIETFGSTGKGVVHDDMECSHYMKNFDVGHVPIRLPRTK
HLLNVINENFGTLAFCRRWLDRLGESKYLMALKNLCDLGIVDPYPPLCDI
KGSYTAQFEHTILLRPTCKEVVSRGDDY

Struktura

U živim organizmima, startni kodon koji pokreće sintezu proteina kodira ili metionin (eukarioti) ili formilmetionin (prokarioti). U E. coli (prokariot), enzim zvani formilmetionin-deformilaza može otcijepiti formilnu grupu, ostavljajući samo N-terminalni ostatak metionina. Za proteine s malim, nenabijenim pretposljednjim N-terminalnim ostacima, metionin-aminopeptidaza može razdvojiti ostatak metionina.[8] Broj gena koji kodiraju metionin-aminopeptidazu varira između organizama. Kod E. coli postoji samo jedan poznati MetAP, za monomerni enzim od 29,333 Da, kodiran genom koji se sastoji od 264 kodona.[8] Nokaut ovog gena u E. coli dovodi do nesposobnosti ćelije.[9] Kod ljudi postoje dva gena koji kodiraju MetAP, MetAP1 i MetAP2. MetAP1 kodira enzim od 42 kDa, dok MetAP2 kodira enzim od 67 kDa. Kvaščev MetAP1 je 40% homologan sa MetAP E. coli; unutar S. cerevisiae, MetAP2 je 22% homologan sa sekvencom MetAP1; MetAP2 je visoko konzerviran između S. cerevisiae i ljudi.[10] Za razliku od prokariota, eukariotski sojevi S. cerevisiae kojima nedostaje gen za MetAP1 ili MetAP2 su održivi, ali pokazuju sporiji rast od kontrolnog soja koji eksprimira oba gena.

Slika 1: Struktura aktivne stranice MetAP2. Generirano korištenjem PDB:1BOA u PyMol. Kliknite da vidite rotirajuću strukturu

Aktivno mjesto

Aktivno mjesto MetAP2 ima strukturni motiv karakterističan za mnoge metaloenzime—uključujući protein nosač dikisika, hemeritrin; dijedarni ne-hem gvožđeve proteine, ribonukleotid-reduktaza, leucin-aminopeptidaza, ureaza, arginaza, nekoliko fosfataza i fosfoesteraza—što uključuje dva premošćavajuća karboksilat liganda i premošćavajuću vodu ili hidroksidni ligand.[8][11][12][13][14][15][16] Konkretno, u ljudskom MetAP2 (PDB: 1BOA), jedan od katalitskih metalnih iona vezan je za His331, Glu364, Glu459, Asp263 i premošćavajuću vodu ili hidroksid, dok je drugi metalni ion vezan za Asp251 (bidentat) , App262 (bidentat), Glu459, istu premošivačku vodu ili hidroksid. Ovdje su dva premošćavajuća karboksilata Asp262 i Glu459.

Dimetalni centar

Identitet aktivnog mjesta metalnog iona u fiziološkim uvjetima nije uspješno utvrđen i ostaje kontroverzno pitanje. MetAP2 pokazuje aktivnost u prisustvu iona Zn(II), Co(II), Mn(II) i Fe(II), a različiti autori tvrde da je bilo koji metalni ion fiziološki: neki u prisustvu gvožđa,[17] ostali kobalta,[18][19] ili magnezija,[20] a drugi u prisustvu cinka.[21] Ipak, većina kristalografa ima kristalizovan MetAP2 ili u prisustvu Zn(II) ili Co(II) (vidi PDB bazu podataka).

Mehanizam

Thumb
Slika 2: Dva predložena mehanizma reakcije za MetAP u E. coli. (A) Tetraedarski intermedijer stabiliziran Glu204 i metalnim centrom. (B) Tetraedarski intermedijer je stabilizovao His178 i metalni centar.[22]

Premosni vodeni ili hidroksidni ligand djeluje kao nukleofil tokom reakcije hidrolize, ali tačan mehanizam katalize još nije poznat.[14][23][24] Katalitski mehanizmi enzima hidrolaze uveliko zavise od identiteta mostovnog liganda,[25] što može biti izazovno odrediti zbog teškoća proučavanja atoma vodika putem kristalografije X-zraka.

Ostaci histidina prikazani u mehanizmu desno, H178 i H79, konzervirani su u svim MetAP-ovima (MetAP1 i MetAP2) sekvenciranim do danas, što sugerira da je njihovo prisustvo važno za katalitsku aktivnost.[26] Na osnovu rendgenskih kristalografskih podataka, predloženo je da histidin 79 (H79) pomaže u pozicioniranju ostatka metionina u aktivnom mjestu i prijenosu protona na novoizloženi N-terminalni amin.[27] Lowther et al. predložili su dva moguća mehanizma za MetAP2 u E. coli, prikazana desno.[28]

Funkcija

Metionin aminopeptidaza 2, član porodice dimetalohidrolaze, je citosolni metaloenzim koji katalizuje hidrolitsko uklanjanje N-terminalnih metioninskih ostataka iz nastalih proteina.[8][11][29]

  • peptid-metionin peptid + metionin.

MetAP2 se nalazi u svim organizmima i posebno je važan zbog svoje kritične uloge u obnavljanju tkiva i degradaciji proteina.[8] Nadalje, MetAP2 je od posebnog interesa jer enzim ima ključnu ulogu u angiogenezi, rastu novih krvnih sudova, koji je neophodan za napredovanje bolesti uključujući solidni tumorski karcinom i reumatoidni artritis.[23] MetAP2 je također meta dvije grupe prirodnih antiangiogenih proizvoda, ovalicin i fumagilin i njihovih analoga kao što je beloranib.[27][28][30][31]

Dok su prethodne studije pokazale da MetAP2 katalizira uklanjanje N-terminalnih ostataka metionina in vitro, funkcija ovog enzima in vivo može biti složenija. Naprimjer, postoji značajna korelacija između inhibicije enzimske aktivnosti MetAP2 i inhibicije rasta ćelija, što implicira enzim u proliferaciji endotelnih ćelija.[31] Iz tog razloga, MetAP2 izdvojen je kao potencijalna metu za inhibiciju angiogeneze. Štaviše, studije su pokazale da MetAP2 pročišćava i stupa u interakciju sa α podjedinicom eukariotskog inicijacionog faktora 2 (eIF2), proteina koji je neophodan za sintezu proteina in vivo.[32] Konkretno, MetAP2 štiti eIF-2α od inhibicije fosforilacije od enzima eIF-2α kinaze, inhibira RNK-zavisnu protein kinazu (PKR) kataliziranu fosforilaciju eIF-2 R-podjedinice, a također preokreće PKR- posredovanu inhibiciju sinteze proteina u intaktnim ćelijama.

Klinički značaj

Thumb
Slika 3: Fumagilin (zeleni i crveni) vezan za aktivno mjesto ljudskog MetAP2 (višebojno, sa cijan, ljubičastom i ružičastom koja odgovara heliksimama, listovima i petljama), s prikazanim dimetalnim ionima (plavo).

Brojne studije impliciraju MetAP2 u angiogenezi.[15][31][33][34][35] Konkretno, pokazalo se da kovalentno vezivanje ovalicinskog ili fumagilinskog epoksidnog ostatka na aktivnom mjestu histidinskog ostatka MetAP2 inaktivira enzim, čime se inhibira angiogeneza. Međutim, način na koji MetAP2 reguliše angiogenezu tek treba da se utvrdi, tako da je potrebno dalje istraživanje, kako bi se potvrdilo da antiangiogena aktivnost direktno proizlazi iz inhibicije MetAP2. Ipak, kako rast i metastaze solidnih tumora u velikoj mjeri ovise o angiogenezi, fumagilin i njegovi analozi—uključujući TNP-470, kaplostatin i beloranib—kao i ovalicin predstavljaju potencijalne agense protiv raka.[34][35]

Štaviše, sposobnost MetAP2 da smanji vitalnost ćelija u prokariotskim i malim eukariotskim organizmima učinila ga je metom za antibakterijske agense.[31] Do sada se pokazalo da i fumagilin i TNP-470 imaju i antimalarijsko djelovanje i kod in vitro i in vivo primjene, i fumarranol, još jedan analog fumagilina, predstavlja obećavajuću prednost.[35]

METAP2 inhibitor beloranib (ZGN-433) pokazao je djelotvornost u smanjenju tjelesne težine kod izrazito gojaznih osoba.[36] MetAP2 inhibitors work by re-establishing balance to the ways the body metabolizes fat, leading to substantial loss of body weight. Development of beloranib was halted in 2016 after deaths during clinical trials.[37]

Interakcije

Pokazalo se da METAP2 ima interakcije sa protein-kinazom R.[38]

Reference

Dopunska literatura

Vanjski linkovi

Loading related searches...

Wikiwand - on

Seamless Wikipedia browsing. On steroids.