From Wikipedia, the free encyclopedia
G-proteini, također poznati kao guanin-vezujući nukleotidi, su porodica proteina koji djeluju kao molekulski prekidač unutar ćelija, a uključeni su u prenošenje signala iz raznih stimulansa izvan ćelije u njenu unutrašnjost. Aktivnost im je regulrirana faktorima koji kontrolišu njihovu sposobnost da se vežu i hidroliziraju gvanozin-trifosfat (GTP) u gvanozin-difosfat (GDP). Uključeni su kada su vezani za GTP, a 'isključeni' kada su vezani za GDP. G proteini pripadaju većoj grupi enzima koji se nazivaju GTPaze.
Postoje dvije klase G-proteina. Prvi funkcioniše kao monomerne male GTPaze (mali G-proteini), a drugi kao heterotrimerni G-proteinski kompleksi. Posljednju klasu kompleksa čine alfa (α), beta (β) i gama (γ) podjedinice.[1] Osim toga, beta i gama podjedinice mogu formirati stabilan dimerni kompleks koji se naziva beta-gama kompleks .[2]
Heterotrimerni G-proteini koji se nalaze unutar ćelije aktiviraju G-protein spregnuti receptor (GPCR) koji se protežu kroz ćelijsku membranu.[3] Signalne molekule vezuju se za domen GPCR koji se nalazi izvan ćelije, a unutarćelijski GPCR domen tada zauzvrat aktivira određeni G protein. Pokazalo se da su neki GPCR u aktivnom stanju "prethodno spojeni" sa G-proteinima.[4] G-protein aktivira kaskadu daljih signalnih događaja koji konačno rezultiraju promjenom ćelijske funkcije. G-protein povezani receptori i G-proteini koji djeluju zajedno, prenose signale iz mnogih hormona, neurotransmitera i drugih signalnih faktora.[5] G-proteini regulišu metaboličke enzima, ionske kanale, transportne proteine i druge dijelove ćelijskih mehanizama, kontrolirajući transkripciju, motilitet, kontraktilnost i sekreciju, koji zauzvrat regulišu različite sistemske funkcije kao što su embriogeneza, učenje, pamćenje i homeostaza.[6]
G-proteini otkriveni su kada su Alfred G. Gilman i Martin Rodbell istraživali stimulaciju ćelija adrenalinom. Otkrili su da kada se adrenalin veže za receptor, receptor ne stimuliše enzime (unutar ćelije) direktno. Umjesto toga, receptor stimulira G-protein, koji zatim stimulira enzim. Primjer je adenilat-ciklaza, koja proizvodi drugoglasnički cAMP.[7] Za ovo otkriće dobili su Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu, 1994.[8]
Nobelove nagrade dodijeljene su za mnoga postignuća u oblasti signalizacije pomoću G-proteina i GPCR-a. To uključuje antagoniste receptora, neurotransmitere, ponovno preuzimanje neurotransmitera, G-protein spregnuti receptor, G-proteine, drugi glasnik, enzime koji pokrećufosforilacije proteina, kao odgovor na cAMP i posljedične metaboličke procese kao što je glikogenoliza.
Istaknuti primjeri uključuju (hronološkim redoslijedom dodjele):
G-proteini su važne molekule transdukcije signala u ćelijama. "Kvar u funkcionisanju signalnih puteva GPCR-a G-protein spregnutih receptora uključen je u mnoge bolesti, kao što su dijabetes, sljepilo, alergije, depresije, kardiovaskularni defekti i određeni oblici karcinoma. Procjenjuje se da su GPCR oko 30% ćelijskih meta modernih lijekova".[13] The human genome encodes roughly 800[14] G-protein spregnuti receptori, koji detektuju svjetlosne fotone, hormone, faktore rasta, lijekove i druge endogene ligande. Otprilike 150 GPCR-a pronađenih u ljudskom genomu još uvijek ima nepoznate funkcije.
Dok su G-proteini aktivirani G-protein-spregnuti receptori su inaktivirani RGS proteinima (za "regulatornu G-protein signalizaciju"). Receptori stimulišu GTP vezivanje (uključuju G-protein). RGS proteini stimulišu hidrolizu GTP-a (stvarajući GDP, čime se isključuje G-protein).
Svi eukarioti koriste G-proteine za signalizaciju i evoluirala je njihova velika raznolikost. Naprimjer, kod ljudi kodira se 18 različitih Gα proteina, 5 Gβ i 12 Gγ proteina.[15]
Termin G-protein može se odnositi na dvije različite porodice proteina. Heterotrimerni G-protein, koji se ponekad naziva i "veliki" G-protein, aktiviraju G-protein spregnute receptore i sastoje se od alfa (α), beta (β) i gama (γ) podjedinica. Mali G-proteini (20-25kDa) pripadaju natporodici Ras malih GTPaza. Ovi proteini su homologni sa alfa (α) podjedinicom koja se nalazi u heterotrimerima, ali su u stvari monomerni, sastoje se od samo jedne jedinice. Međutim, kao i njihovi veći srodnici, oni također vezuju GTP i GDP i uključeni su u transdukciju signala.
Različiti tipovi heterotrimernih G-proteina dijele zajednički mehanizam. Oni se aktiviraju kao odgovor na konformacijsku promjenu u GPCR-u, razmjenjujući GDP za GTP, i disocijaciju kako bi aktivirali druge proteine na određenom putu transdukcija signala.[16] Specifični mehanizmi se, međutim, razlikuju između proteinima poređenih vrsta.
G-proteini aktivirani receptorima vezani su za unutrašnju površinu ćelijske membrane. Sastoje se od Gα i usko povezanih podjedinica Gβγ. Postoje mnoge klase podjedinica Gα: Gsα (G stimulativna), Giα (G inhibitorna), G oα (G-ostali), Gq/11α i G12/13α su neki od primjera. Oni se različito ponašaju u prepoznavanju efektorske molekule, ali dijele sličan mehanizam aktivacije.
Kada ligand aktivira G-protein spregnuti receptor, inducira konformacijku promjenu u receptoru, koja omogućava receptoru da funkcionira kao faktor razmjene guaninskih nukleotida (GEF ) koji razmjenjuje BDP za GTP. GTP (ili GDP) je vezan za podjedinicu Gα po uobičajenom obrascu, na heterotrimernu GPCR aktivaciju. Ova razmjena pokreće disocijaciju podjedinice Gα (koja je vezana za GTP) od Gβγ dimera i receptora u cjelini. Međutim, počinju da se prihvataju modeli koji sugeriraju molekulsko preuređenje, reorganizaciju i prekompleksiranje efektorskih molekula.[4][18][19] I Gα-GTP i Gβγ tada mogu aktivirati različite kaskade signala (ili drugoglasničke puteve) i efektorske proteine, dok je receptor u stanju da aktivira sledeći G-protein.[20]
Podjedinica Gα će na kraju hidrolizirati vezu GTP na GDP, svojom inherentnom enzimskom aktivnošću, omogućavajući joj da se ponovo poveže sa Gβγ i započinje novi ciklus. Grupa proteina koja se zove regulatori signalizacije G-proteina (RGS), djeluje kao GTPaza-aktivirajući proteini (GAP), specifična je za podjedinice Gα. Ovi proteini ubrzavaju hidrolizu GTP u GDP, čime se prekida transducirani signal. U nekim slučajevima, efektor "sam" može imati unutrašnju GAP aktivnost, koja onda može pomoći da se deaktivira put. Ovo je tačno u slučaju fosfolipaze C-beta, koja ima GAP aktivnost unutar svoje C-terminalne regije. Ovo je alternativni oblik regulacije podjedinice Gα. Takvi Gα GAP-ovi nemaju katalitske ostatke (specifične aminokiselinske sekvence) za aktivaciju Gα proteina. Umjesto toga, djeluju tako što smanjuju potrebnu energiju aktivacije da bi se reakcija odigrala.[21]
Gαs aktivira cAMP-ovisni put stimulirajući proizvodnju cAMP-a iz ATP. Ovo se postiže direktnom stimulacijom enzima povezanog sa membranskomom adenilat-ciklazom. cAMP tada može djelovati kao drugi glasnik koji dalje stupa u interakciju i aktivira protein-kinazu A (PKA). PKA može fosforilirati bezbroj nizvodnih ciljeva.
cAMP-ovisni put koristi se kao put za prijenos signala za mnoge hormone uključujući:
Gαi inhibira proizvodnju cAMP-a iz ATP-a. npr. somatostatina, prostaglandina.
Gαq/11 stimulira membranski vezanu fosfolipazu C beta, koja zatim cijepa PIP2 (a manji membranski fosfoinozitol) u dva sekundarna glasnika, IP3 i diacilglicerol (DAG). Inozitol-ovisni fosfolipidni put koristi se kao put za prijenos signala za mnoge hormone uključujući:
Male GTPaze, također poznate kao mali G-proteini, vezuju GTP i GDP na sličan način i uključene su u transdukciju signala. Ovi proteini su homologni podjedinici alfa (α) koja se nalazi u heterotrimerima, ali postoje kao monomeri. Oni su mali (20-kDa do 25-kDa) proteini koji se vezuju za gvanozin trifosfat (GTP). Ova porodica proteina je homologna Ras GTPazama i također se naziva natporodica Ras GTPaza.
Da bi se povezali sa unutrašnjim listićem plazmamembrana, mnogi G-proteini i male GTPaze su lipidirani, odnosno kovalentno modificiraani lipidnim ekstenzijama. Mogu biti miristoilirani, palmitoilirani ili prenilirani.
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
