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黃武初年（222年－224年）曾先後擔任永寧長、諸暨長，在兩地都有政績。後出任建武都尉，開始領兵。[2]但即使身居武職，陸凱依然保持著讀書的習慣。領兵，但身任武職的他仍手不釋卷，經常閱讀，尤其喜愛揚雄所撰的《太玄經》一書，曾為此書作注。[3]
赤烏五年（242年，魏正始三年，蜀延熙五年），孫權封陸凱為儋耳太守，令他與與將軍聶友率軍三萬進攻朱崖（今雷州半島一帶）、儋耳（今海南島）兩地，戰後於朱崖設郡（郡治今廣東省徐聞縣），陸凱因功升為建武校尉。[4][5]
赤烏十三年（250年，魏嘉平二年，蜀延熙十三年）十二月，魏將王昶、州泰、王基攻侵犯江陵（今湖北市荊州市），吳國守將朱績被擊敗，孫權派遣陸凱和將軍戴烈前往增援，但無功而返。[6][7]
五鳳二年（255年，魏正元二年，蜀延熙十八年），陸凱率軍赴零陵（郡治今湖南省永州市）討伐山賊陳毖，成功將陳毖斬殺，因功封巴丘督、偏將軍，封都鄉侯，同年又轉為武昌右部督。[8]
同年春正月，魏淮南守將毌丘儉、文欽率軍西進，討伐魏國權臣司馬師，與司馬師大軍在樂嘉（今河南省商水縣東）交戰。閏正月，吳國丞相孫峻、驃騎將軍呂據、左將軍留贊等趁機率軍襲擊壽春（今安徽省壽縣），陸凱也受命率軍前往。結果吳軍剛走到東興（今安徽省含山縣西南），就聽說毌丘儉、文欽已經失敗，後來文欽率淮南殘軍數萬人投奔吳國，吳軍與魏軍交戰，互有勝負。[9][10]戰後，陸凱又升為蕩魏將軍、綏遠將軍。[11]
元興元年（264年，魏咸熙元年）七月，孫皓繼位，大行奉賞，陸凱被拜為鎮西大將軍，都督巴丘（今湖南省岳陽市），領荊州牧，進封嘉興侯。[13]甘露元年（265年，晉泰始元年），孫皓遷都武昌。這一年，晉國取代了曹魏。
寶鼎元年（266年，晉泰始二年），先前派往晉國的使臣丁忠回到武昌，告訴孫皓晉國疏於防備，勸他趁機襲取弋陽郡（郡治今河南省潢川縣西）。孫皓向群臣徵求意見，陸凱表示了堅決的反對，孫皓表面上聽從了陸凱的意見並未出兵，但最後還是與晉國絕交了。[14]八月，孫皓分置左、右丞相，陸凱出任為左丞相，右丞相則是孫皓的親信萬彧。[15]次年春，孫皓改派右丞相萬彧代替陸凱鎮守巴丘。
陸凱擔任丞相期間，多次上疏直諫，言詞激烈之時，甚至將孫皓與古代亡國的暴君桀、紂相提並論。陸凱反對孫皓的窮兵黷武、苛政酷刑、奢侈享樂，建議他任用賢能，與民休養。同時他自身通曉卜筮，曾利用民謠、天象勸說迷信的孫皓還都建業。據說陸凱曾試圖與右大司馬丁奉、御史大夫丁固合謀廢掉孫皓，後因左將軍留平反對而放棄。[16]
建衡元年（269年，晉泰始五年），陸凱身患重病，孫皓派中書令董朝詢問他還有什麼要說的，陸凱表示何定和奚熙這些人都不值得依賴，勸孫皓重用姚信、樓玄、賀邵、張悌、郭逴、薛瑩、滕脩、陸喜、陸抗。[17]同年十一月，陸凱病逝，享年七十二歲。[18]
孫皓對陸凱屢次拂逆他的旨意早就有所不滿，何定也多次讒言中傷陸凱。但礙於陸凱的身份和他家族勢力的龐大，孫皓對他始終有所忌憚。[19]等到陸凱死後，孫皓便將陸凱在外領兵的兒子陸禕召回；在陸家另一位重臣陸抗於鳳凰三年（274年，晉泰始十年）去世後，孫皓於天冊元年（275年，晉咸寧元年）下令將陸凱全家流放到建安（今福建省福州市）。[20]
| “ | 臣受國恩，奉朝三世，複以餘年，值遇陛下，不能循俗，與眾沈浮。 若比干、伍員，以忠見戮，以正見疑，自謂畢足，無所餘恨， |
” |
| ——陸凱[21] | ||
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- 陸禕，太子中庶子，後被流放
- 陸仰，吏部郎[22]
- 陸伊，揚州主簿[22]
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