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臨床研究階段（英文：Phases of clinical research），或稱臨床研究分期，是科學家進行健康干預的各個臨床實驗階段，以證明預期的醫學治療足夠有效的過程。[1]該醫學治療過程包括：候選藥物、疫苗、醫療設備或新的診斷分析方法。[2][3]對於候選藥物開發，臨床研究階段先從少數人類受試者開始以測試藥物的安全性，然後繼續擴展到更多的參與受試者，甚至可能達上萬名，以確定治療過程的有效性和安全性。[1][4][5]
測試候選治療產品的臨床試驗通常分為四個階段，整個開發過程所經歷所有階段通常會耗費數年時間。[1]若藥物順利通過臨床試驗I、II和III期後，當局監管機構會批准候選產品用於普通患者。[1]臨床試驗IV期是藥物上市後繼續研究或藥物的持續監測研究，旨在監控藥品上市後數年的安全性。[1][6][7]
| 階段 | 首要目標 | 劑量 | 病人監控 | 典型招募人數 | 成功率[8] | 備註 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 臨床前 |
在非人體試驗中測試藥物，收集藥物的功效、毒性和藥代動力學信息 | 無限制 | 科研人員 | 非人類試驗，僅進行體外和體內研究[9][10] | 包括模型生物測試，或使用人類永生細胞系和其他人體組織。 [11] | |
| 0期 |
收集藥代動力學性質；尤其藥物口服生物利用度和半衰期[12][13] | 小，亞治療 | 臨床研究員 | 10人 | 常略過直接進入I期。 | |
| I期 |
基於安全性考量，對健康受試者調整劑量範圍[14] | 通常為亞治療劑量，但劑量遞增 | 臨床研究員 | 20-100名普通健康受試者（或服用抗癌藥物的癌症患者） | 約52% | 確定藥物是否足夠安全，可進一步測試藥物療效。 |
| II期 |
評估藥物在受試者體內的療效和副作用 | 治療劑量 | 臨床研究員 | 100–300 名患有特定疾病的參與者 | 約28.9% | 確定藥物是否具有任何療效；在此階段，藥物被假定不具任何治療效果 |
| III期 |
評估藥物在受試者體內的療效、有效性和安全性 | 治療劑量 | 臨床研究員和私人醫生 | 300-3,000的相關患者 | 57.8% | 確定藥物的療效；在此階段，藥物被假定有某些效果 |
| IV期 |
公開上市後藥物監察[15] | 治療劑量 | 私人醫生 | 所有尋求醫治的患者 | 不適用 | 監測長期影響 |
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候選藥物、疫苗、醫療器械或診斷分析進行臨床試驗之前，均會在臨床前研究階段進行廣泛的測試。[1]此類研究包括：嘗試較寬劑量範圍內測試藥物；進行體外實驗（試管中實驗或細胞培養）以及體內實驗（模型動物實驗），以初步獲得藥物的療效、毒性和藥代動力學信息。[16][17][18][19]此類測試可幫助新藥開發人員確定候選藥物是否具有進一步進入臨床研究的價值，成為研究性新藥。[1]
臨床試驗0期是依據美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）2006年探索性研究性新藥指南中，提及的可選擇性的探索性試驗的最新命名。[20]0期試驗也稱為人體微劑量（Microdosing）研究，旨在儘早確定藥物或製劑在人體中的表現是否與臨床前研究預期一致，從而加快頗具前景的藥物開發。0期試驗的特點：可入組少數受試者，通常為10至15人；給予單次亞治療（Subtherapeutic）劑量的研究藥物，以收集初步的藥代動力學相關數據，即人體對體內藥物的影響。 [21]
由於微劑量給藥無法達到人體治療效果，通常0期研究不會提供有關藥物的安全性或有效性數據。藥物研發公司開展0期研究可對候選藥物進行排名評估，以確定哪些藥物在人體中可表現出更優的藥代動力學參數，以決定進一步開發的候選化合物。0期的意義在於使藥物研發企業可通過人體模型篩選出最具前景的候選藥物，有時單獨依賴動物模型實驗無法預測人體中的藥代動力學行為。[22]
臨床試驗I期曾經被稱為首次人體研究（First in human，FIH），[23]I期試驗是正式人體試驗的第一階段，[24]旨在測試候選藥物的安全性、副作用、最佳劑量和製劑配方。[25]I期試驗的受試者不進行隨機選取，因此易出現選擇偏差。[26]
通常，I期可招募20-100名健康志願者小組。[27][24]I期試驗通常在臨床試驗中心（Clinical trial clinic）進行，中心配備專職人員觀察受試者情況。這些中心通常由合同研究組織（CRO）參與運營，其代表藥物研發公司或其他研究人員參與協調研究過程。I期受試者服藥後，需持續觀察數個藥物半衰期的時間。該階段旨在評估藥物的安全性（藥物警戒）、耐受性、藥代動力學和藥效學。[28]
I期試驗通常包括劑量範圍研究（Dose-ranging），也稱為劑量遞增研究（Dose escalation）或劑量爬坡研究，以便找到最佳和最安全的劑量，並尋找化合物因毒性而無法給藥的劑量。[29]測試的劑量範圍通常需涵蓋部分動物試驗中可造成不良反應的劑量。I期試驗通常會招募健康志願者以防止患者的病情對藥物安全性評價的干擾。但某些情況下因藥物毒副作用較大則需入組臨床患者，如患有晚期癌症或HIV患者。這些研究通常在臨床藥理部門（Central Pharmacological Units，CPU）嚴格控制的臨床中心進行，受試者在此接受24小時的醫療護理與監控。除上述加入臨床研究的患者之外，已嘗試現有標準療法而無法改善的患者也可參加I期臨床試驗。在I期試驗開始之前，發起人須向FDA提交一份新藥研究申請（Investigational New Drug，IND），詳細說明從細胞模型和動物模型研究中收集的藥學研究數據。[30]
I期試驗可進一步分為三個階段：
- 單次劑量遞增試驗（Single ascending dose，SAD）（Ia期）
- 在單次劑量遞增研究中，會給予受試者小組單劑量的藥物，同時對他們持續給藥一段時間並進行觀察以確認藥物安全性。[24][31]通常Ia期只招募少量受試者，通常為三名，並分別按特定的劑量向受試者給藥。[30]若受試者均未表現出任何不良副作用，且藥代動力學數據均在安全閾值之內，即可以給新的受試者小組更高的劑量。若更高劑量下均沒有觀察到任何不可接受的毒性，則會增加額外若干名受試者，以接受該更高劑量的治療。[30]這一過程會循環往復至劑量提升至預估的藥代動力學安全水平。除非受試者中開始出現無法耐受的副作用，此時的劑量稱之為最大耐受劑量（Maximum tolerated dose，MTD）。[32]若觀察到額外的不可接受的毒性反應，則劑量遞增試驗終止，該毒性反應前的更小劑量可被定義為最大耐受劑量。以上臨床試驗假定前提為：約三分之一受試者發生不可接受的毒性時，該劑量為最大耐受劑量。雖然這種設計存在各種變化，但大體實驗設計均類似。[30][33]
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臨床I期確定了藥物的臨床劑量或劑量範圍，臨床II期試驗的目標是評估藥物是否具生物活性或生物作用。[30]II期試驗的受試者比I期更多，通常為50-300人，主要旨在評估藥物的有效性及在更大的受試者群體中繼續I期的評價藥物安全性。在此階段，通常使用基因檢測進行基因多態性（Gene polymorphism）研究，尤其當有證據表明個體之間存在藥物代謝差異。[36][37][30]新藥臨床試驗的失敗通常由於無法達到藥效學目標或發現未預料的毒性反應，因此臨床開發階段通常止步於II期試驗期間。
II期研究有時可分為IIa期和IIb期。對於這兩個子類別並沒有正式的定義，但通常：
某些II期試驗被設計為案例系列或病例組（Case series），以證明藥物在選定的某組受試者中的安全性和有效性。某些II期試驗則被設計為隨機對照試驗，其中一些患者接受藥物或醫療裝置，同時其他患者接受安慰劑或標準治療。隨機II期試驗的受試者遠少於隨機III期試驗。
在第一階段，研究者會儘量排除低生物活性的藥物。研究者可指定受試藥物必須具有最低限度的活性，如在20%的受試者中需展現出最低活性。若估計的藥物活性水平低於20%，研究人員則放棄此項研究或至少不考慮最大耐受劑量下繼續研究。若估計的活性水平超過20%，研究人員可招募更多受試者，以獲得更好的臨床估算有效率或緩解率（Reponse rate）。[39]相關案例如：14名受試者參與II期研究，若所有受試者均未觀察到活性，則認為該藥物具有20%以上活性的可能性很低。招募額外受試者的數量取決於所需的臨床數據精確度，但範圍從10到20不等。因此，典型的癌症II期臨床研究一般招募不到30人以估計有效率。[30][39]
臨床研究評估療效（Efficacy），旨在研究指定藥物或治療方式是否能夠影響所選患者群體，並對患者產生獲益的效果，如抗癌藥物治療腫瘤患者會關注腫瘤大小變化。而評估治療的有效性（Effectiveness），旨在確定治療是否會影響疾病。[40]
在有效性研究中，一項關鍵因素是受試者須在普通治療狀況下接受治療，這意味着有效性研究不涉及任何常規臨床實踐以外的因素，因此患者服藥的依從性不受影響。有效性研究的結果通常比大多數療效研究更適用，如與療效研究中更好的測試分數或更低的細胞計數相比，有效性研究中的受試者感覺更好、去醫院次數更少或生存期更長。研究者目標是研究藥物是否對目標患者人群產生廣泛影響，因此與療效研究相比，有效性研究在選取受試者的要求通常更寬泛，而療效研究選取受試者較為嚴格。[41]
歷史上有四個時期，經歷了II期臨床項目開發的最低成功率。 2010年，從II期推進至III期試驗的成功率僅為18%，[42]2006至2015年間的一項研究統計表明，僅31%的開發候選藥物成功從II期推進至III期。[43]
臨床III期試驗階段旨在評估新的臨床干預措施（Intervention）的有效性，以評價其在臨床實踐中的價值。[30]III期入組人群為大型患者群體，通常入組人數達300至3000名或更多，具體取決於所研究的疾病或醫學狀況，所有患者選取為隨機對照多中心試驗。III期研究旨在將新干預措施與當前治療的「黃金標準」即最佳治療手段相比較，以評估治療手段的有效性。由於臨床規模較大且持續時間較長，III期試驗是四個分期中最昂貴、最耗時、最難設計以及運營的分期。其中慢性疾病的臨床試驗中尤其如此，相較臨床實踐中的臨床干預時間，慢性疾病的III期試驗的隨訪期通常更短。臨床III期試驗實際在衡量人群對藥物的反饋，因此也被稱為上市前階段。[30]
通常，監管性提交資料（Regulatory submission）上交至當局監管機構等待批覆時，III期臨床試驗將啟動。這樣可允許患者在沒有合適的治療手段時，可繼續接受處於臨床階段的新療法並儘可能延長生命或提升生活質量，直至新療法允許上市。III期臨床階段進行試驗還可用於發起者嘗試進行標籤擴展（Label expansion），或獲批新適應症。標籤擴展意味着藥物顯示對新的臨床用途有效，該用途為原批准上市的最初用途以外之新的應用領域。此時III期研究是為了獲取新用途中的額外藥物安全數據，或支持藥物的營銷聲明。為區分普通的II期進展至III期研究的情形，該III期研究可被稱為IIIb期。[44][45]
為獲取當局藥監機構，如美國FDA或歐盟EMA批准通過III期，通常需要至少兩次成功的III期臨床試驗，以充分證明藥物的安全性和有效性。
若藥物在III期試驗中的數據符合預期，臨床試驗結果會總結為資料，包括動物試驗與人類臨床研究的方法和數據結果、試驗藥物的製造過程、製劑製造過程和藥物貨架期及穩定性的全面描述。這些信息一起構成「監管性提交」，可提供給不同國家或地區的相應監管機構進行審查。監管機構對提交的申請進行審理，若申請被接受則藥物被批准在市場上生產與銷售。[46]
處於III期臨床試驗的大多數藥物可在FDA的規範、適當的建議與指導原則的監管下，通過新藥申請（New drug application，NDA）進行上市銷售，該NDA申請應包含所有藥品製造、藥品臨床前和臨床數據。若任何不良反應被報告，則需立即從市場上召回藥物。雖然大多數製藥公司均避免這種做法，但市場上仍存在許多正在進行III期臨床試驗的藥物。 [47]
某些臨床試驗設計允許在試驗期間進行更改，通常發生在II期或III期，以適應治療獲益的中期結果、根據統計分析數據進行方案調整或提前終止不成功的臨床設計，這一過程稱為適應性設計（Adaptive design）。[48][49][50]如2020年針對2019冠狀病毒病（COVID-19）重度感染患者，世界衛生組織發起的團結實驗（Solidarity trial）、歐洲發起的發現試驗（Discovery trial）和英國發起的恢復試驗（Recovery Trial）。[51][52][53]以上的臨床試驗均採用適應性設計，以便實驗性治療策略的結果出現時，可迅速改變臨床試驗參數。[54][55][56]
進行中的II-III期臨床試驗候選療法，其適應性設計可縮短試驗時間並允許招募更少的受試者，使臨床試驗提前結束或終止成為可能。適應性設計還可協調國際間的特定臨床試驗的設計變更。[50]
疫苗藥物的成功率，從非行業贊助候選疫苗的成功率7%，至行業贊助疫苗的成功率40%不等。[57]
2019年的一項回顧發現：2005至2015年間不同的臨床分期和疾病的臨床試驗平均成功率範圍為5-14%。[58]按研究疾病分類，癌症藥物臨床試驗的平均成功率僅為3%，而眼科藥物和傳染病疫苗的成功率為33%。[58]其中使用疾病的生物標誌物進行臨床試驗，尤其是在癌症研究中，比不使用生物標誌物的臨床試驗成功率更高。[58][59]
2010年的一項綜述報道，約50%的候選藥物在III期試驗中失敗，或被當局監管機構拒絕進一步開展。[60]
II期和III期試驗上的耗資取決於多種因素，其中研究的治療領域和程序類型是關鍵性因素。II期研究的費用可能高達2000萬美元，而III期研究的費用可能高達5300萬美元。[61]
臨床IV期試驗也稱為上市後藥物監察或藥物監測試驗。該階段旨在確保藥物、疫苗、設備或診斷測試的長期安全性和有效性。[1]IV期試驗包括藥物的安全監測即藥物警戒，和對於批准上市銷售的藥物持續的技術支持。[15][24][62]IV期研究可出於監管機構的要求，也可出於行業競爭的需求（如為新藥物尋找新的市場需求），或其他原因（如新藥物可能未經完整的與其他藥物的相互作用測試，以及對於特定人群的持續性研究（如前期不接受入組的孕婦等患者）。[63][27][24]與I-III期臨床試驗相比，IV期的安全性監測旨在更大的患者群體和更長的時間內檢測任何罕見不良反應或長期不良反應。[24]IV期試驗發現的不良反應可能導致藥物退市，或局限於某些臨床用途；如西立伐他汀（商品名：拜可或拜斯亭）、曲格列酮（商品名：瑞如林）和羅非昔布（商品名：萬絡）。[64][65][66]
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