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萬曆十七年(1589年)登己丑科進士。改翰林院庶吉士,十九年八月授河南道監察御史。巡視中城,有宦官求見,但被他拒絕。禮科都給事中胡汝寧奸詐狡猾,多次彈劾不去。馮從吾揭發他作奸犯科之事,遂被調往外地。當時正值考核外官政績之時,馮從吾嚴格巡查,賄賂受請之事便不再發生。萬曆二十年(1592年)正月,馮從吾上疏告戒明神宗:「陛下郊廟不親,朝講不禦,章奏留中不發。試觀戊子以前,四裔效順,海不揚波;己丑以後,南倭告警,北寇渝盟,天變人妖,疊出累告。勵精之效如彼,怠斁之患如此。近頌敕諭,謂聖體違和,欲藉此自掩,不知鼓鐘於宮,聲聞於外。陛下每夕必飲,每飲必醉,每醉必怒。左右一言稍違,輒斃杖下,外庭無不知者。天下後世,其可欺乎!勿以天變為不足畏,勿以人言為不足恤,勿以目前宴安為可恃,勿以將來危亂為可忽,宗社幸甚。」神宗盛怒,想要在大殿之上杖責馮從吾。恰逢仁聖太后壽辰,加上閣臣們竭力化解才得以倖免。隨即便告老還鄉,後被起用為巡查長蘆等地鹽政。馮從吾潔身自好,任內惠利商人,違法亂紀之事均有所收斂。不久,馮從吾返回京師,適逢神宗因軍政之事大罷諫官。馮從吾也因而被革職,仍然是因為之前上疏諫言的緣故。馮從吾生性純樸誠實,有志於濂、洛之學,受業於許孚遠。罷官歸鄉後,閉門謝絕客人來訪,拿來古代賢人可以作為人們行為規範的言簡意賅的語句,體察考驗自己的身心,學問造詣更加精深。在家閑賦了整整二十五年。
萬曆四十八(1620年)明光宗登基。馮從吾被起用為尚寶卿,後晉升為太僕寺少卿,因為兄長去世而未赴任。不久改任大理寺少卿。天啟二年(1622年)擢左僉都御史。不到兩個月,又升任左副都御史。廷議梃擊、紅丸、移宮等三大案,馮從吾說:「李可灼以至尊嘗試,而許其引疾,當國何心!至梃擊之獄,與發奸諸臣為難者,即奸人也。」自此以後朝中群小皆畏懼他。不久,與鄒元標共同創建了首善書院,召集志同道合的人在這裏講學,給事中朱童蒙上疏詆毀書院。馮從吾說:「宋之不競,以禁講學故,非以講學故也。我二祖表章《六經》,天子經筵,皇太子出閣,皆講學也。臣子以此望君,而己則不為,可乎?先臣守仁,當兵事倥傯,不廢講學,卒成大功。此臣等所以不恤毀譽,而為此也。」於是馮從吾再次稱病求歸,明熹宗溫言安慰挽留。但是給事中郭允厚、郭興治又相繼努力詆毀鄒元標。馮從吾又說:「臣壯歲登朝,即與楊起元、孟化鯉、陶望齡輩立講學會,自臣告歸乃廢。京師講學,昔已有之,何至今日遂為詬厲?」於是再次上疏請求歸鄉。
天啟四年(1624年)春,起任南京右都御史,都接連推卻不任。被熹宗召見授予工部尚書。恰逢趙南星、高攀龍等人相繼離開朝廷,馮從吾連續上疏,極力請辭,熹宗遂同意其致仕。天啟五年(1625年)秋,魏黨張訥上疏詆毀馮從吾,馮從吾被革職。同鄉人王紹徽向來對馮從吾懷恨在心,等到他成為吏部官員,就立刻派遣喬應甲任陝西巡撫,想搜集各種罪證獲罪於他,但都沒有收穫。於是便毀掉了書院,推倒了聖賢塑像,將其扔到了城牆邊角。馮從吾不能忍受心中怒火,得病去世。崇禎初年(1628年)明思宗恢復馮從吾官職,並追贈其太子少保,諡恭定[1]。與鄒元標、鍾羽正等人並稱「西臺三正人」[2]。
著有《關學編》、《馮恭定金集》、《陝西通志》等。
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