鼠冠状病毒（英语：Murine coronavirus；M-CoV）是乙型冠状病毒属的一种病毒，为该属的模式种[5]，属于乙型冠状病毒属支系A（Embecovirus），一般以鼠癌胚抗原相关细胞黏附分子1（mCEACAM1）为受体感染鼠类细胞，包括感染小鼠的鼠肝炎病毒（Mouse hepatitis virus；MHV）与感染大鼠的大鼠冠状病毒（Rat Coronavirus；RCoV），两者皆分为许多不同病毒株，其致病毒力、传播方式与侵染的组织种类皆有所不同，除感染呼吸道、肝脏与肠道外，还有感染神经组织者。鼠冠状病毒为感染实验小鼠与实验大鼠的重要病原，其中鼠肝炎病毒是感染人类以外动物的冠状病毒中被研究最多者，为冠状病毒研究的模式病毒，已被用作许多基础与临床研究的动物模型。
类型
鼠冠状病毒最早于1949年被发现，研究人员从有脑炎症状、髓鞘损伤严重的小鼠之脑、脊髓、肝脏、肺、脾脏与肾脏中分离出此病毒，将其命名为鼠病毒JHM（即鼠肝炎病毒JHM株系）[6]。现在鼠肝炎病毒（Mouse hepatitis virus；MHV）已是感染人类以外动物的冠状病毒中被研究最多者[7]，为冠状病毒研究的模式病毒[8]。
鼠冠状病毒有超过25种不同株系，以呼吸道或粪口途径传播，其中有许多可感染鼠类的肝脏，曾被用作研究肝炎的动物模型[9]，亦有感染肠道与神经组织者。MHV-D、MHV-DVIM、MHV-Y与MHV-RI以侵染肠道为主，有时也感染脾脏、肝脏与淋巴组织，以粪口途径传播[7]；MHV-1、MHV-2、MHV-3、MHV-A59、MHV-S与MHV-JHM等病毒株感染初期在呼吸道复制增殖，进而扩散至肝脏、肺与脑等其他器官，其中MHV-JHM主要感染中枢神经，是MHV病毒株中最多人研究的，此病毒株于1949年自小鼠脑部分离后被世界各地许多实验室使用而又分化成诸多株系，其感染的脑部细胞种类和毒力也有差异，包括毒力很高、感染神经元与神经胶细胞的JHM.SD（又称MHV-4[10]）、JHM-DL与JHM cl-2等，以及毒力弱化的V5A13.1和OBLV60等[11]；除了MHV-JHM之外，主要感染肝脏的MHV-A59也能感染脑部，但毒力弱于前者[11]，这些感染神经的鼠肝炎病毒可造成急性或慢性的神经性症状[12]，且因其感染会刺激小鼠自身的免疫反应，导致神经元去髓鞘，而被用作研究多发性硬化症的动物模型[13]。另外MHV-2、MHV-3与MHV-A59可感染肝脏，其中前两者毒力较强，MHV-3为用来研究肝炎的主要病毒株；MHV-1则主要感染肺部[11]。
鼠肝炎病毒的传染力很高，是实验小鼠最常见的病原之一，感染症状因病毒株种类、感染途径、小鼠基因型与年龄而有不同，病毒株中MHV-1、MHV-S与MHV-Y等毒力较弱，MHV-2、MHV-3、MHV-A59和MHV-JHM毒力较强，一般对成年小鼠造成的症状较轻微，感染新生小鼠的死亡率则很高[7]。鼠肝炎病毒的感染即使不造成明显症状，仍可能大幅影响实验小鼠的免疫系统而造成实验结果判读的错误[14]，例如此病毒可在巨噬细胞中复制而影响其功能，可能在脾脏中复制而刺激自然杀手细胞，影响T细胞与B细胞的作用，以及改变小鼠体内干扰素的水平。目前尚无疫苗可防治鼠肝炎病毒的感染，主要原因是此病毒突变率高且病毒株种类繁多，加上疫苗施打也可能干擾实验小鼠研究结果的判读，但此病毒可用作研发其他冠状病毒疫苗的实验模型[7]。
1991年赖明诏实验室完成了鼠肝炎病毒完整基因组的定序，共长31000nt，为当时已知最大的RNA病毒基因组[15]。2002年，美国病毒学家拉尔夫·S·巴里克开发出了鼠肝炎病毒的反向遗传系统，组装MHV的cDNA，并以其感染小鼠细胞，此为首次成功组装乙型冠状病毒属病毒的完整基因组序列[16]。
感染大鼠的大鼠冠状病毒（RCoV）主要有大鼠涎泪腺炎病毒（Sialodacryoadenitis virus；SDAV）与帕克大鼠冠状病毒（Parker’s RCoV；RCoV-P）两个病毒株，两者皆自呼吸道感染，其中前者在呼吸道复制增殖后还可感染眼、泪腺、眼眶的哈得氏腺与唾腺，影响大鼠的生殖并造成行为的改变[17]，后者则仅有自呼吸道分离的纪录[18]。过去多认为两者感染造成的症状不同，但近年有观点认为两者症状都很多样（包括眼鼻排液、唾腺肿大、唾液腺炎、畏光、角膜炎、呼吸急促与肺炎等[17][18][19]），彼此间没有明显差异[20]，也有观点认为帕克大鼠冠状病毒只是大鼠涎泪腺炎病毒的一型[19]。大鼠冠状病毒为实验大鼠的重要病原之一[17]，以气溶胶或间接接触传播[21]，传染能力很强，一般在幼年大鼠造成的症状较严重，有些个体康复后仍有永久性的眼损伤[19]。此病毒也被科学家用作冠状病毒研究的动物模型[19]。
1982年，研究人员为分离造成普通鹱足部痤疮的病毒，以英国威尔士外岛染病普通鹱的组织感染老鼠后，在老鼠的脑中发现一种冠状病毒，被认为是造成普通鹱染病的病原，即鸟嘴海雀冠状病毒（PCoV）。实验结果显示此病毒与鼠肝炎病毒十分相似，但因分离过程使用老鼠，不能排除是原本就存在老鼠体内、与普通鹱无关的病毒[22]，后续研究显示此病毒具有血细胞凝集素酯酶（HE）[23]。若鸟嘴海雀冠状病毒确为感染普通鹱的病毒，则为感染鸟类的冠状病毒中极少数不属于丙型或丁型冠状病毒者[24]。2009年国际病毒分类委员会（ICTV）将鸟嘴海雀冠状病毒归为鼠冠状病毒下的一个病毒株[1]。
2011年至2013年，有研究人员在中国浙江数个地点采集鼠类样本，在龙泉的黄毛鼠中发现三个新病毒株，合称龙泉罗赛鼠冠状病毒（Longquan Rl rat coronavirus；LRLV），于2015年发表，此病毒与鼠冠状病毒和人类冠状病毒HKU1关系接近，发表者将其归入鼠冠状病毒中[4]。
基因组
鼠冠状病毒为正链单股RNA病毒，具有外膜，其基因组长约31000nt，除了刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、外膜蛋白（E）与衣壳蛋白（N）等冠状病毒皆有的四种结构蛋白外，有些鼠冠状病毒的表面还具有血细胞凝集素酯酶（HE），可与宿主细胞表面的唾液酸结合，促进病毒感染，并具有乙酸酯酶活性，可将受体分解以帮助病毒离开细胞（详见#分类与演化）[12]。另外此病毒还有2a、4、5a与I（或称N2）等四种辅助蛋白（在大鼠涎泪腺炎病毒中的名称为NS2、15k、12.6k与7b[17]；在龙泉罗赛鼠冠状病毒中的名称则为2a、5a、5b与N2[4]），其基因顺序为1ab－2a－HE－S－4－5a－E－M－N－I，其中5a与5b蛋白是由同一个mRNA编码[25]，I的开放阅读框位于衣壳蛋白N的开放阅读框之中[26]。这些辅助蛋白可能具有对抗宿主免疫反应的功能，辅助蛋白NS2（由2a基因编码）有2′,5′磷酸二酯酶的功能，可将细胞中的2′,5′-寡腺苷酸（2′,5′-oligoadenylate）降解，避免其活化细胞中的核糖核酸酶L而启动分解病毒RNA的防卫机制[27]；辅助蛋白5a有抑制宿主干扰素作用的功能[28]；不同病毒株的辅助蛋白种类可能稍有不同，例如MHV-S不具有辅助蛋白5a，因此对干扰素的抗性较差[28]。四种辅助蛋白皆非鼠肝炎病毒感染细胞所必须[25][29]。
感染
冠状病毒感染宿主细胞时，其刺突蛋白（S）会与宿主细胞表面的受体结合，进而使病毒进入细胞中而造成感染，且因病毒种类而异，刺突蛋白会在病毒组装、运送与感染新细胞的各阶段被宿主的蛋白酶所切割，使刺突蛋白中协助病毒外膜与细胞膜融合的结构域露出以利感染。鼠冠状病毒使用的宿主细胞受体一般为鼠癌胚抗原相关细胞黏附分子1（mCEACAM1），感染的组织种类与刺突蛋白被切割的时间点均因病毒株不同而异，其中MHV-A59的刺突蛋白中S1/S2的切割位点在病毒生产组装时便会被宿主细胞内的弗林蛋白酶一类的蛋白酶切割，且当病毒感染新的细胞时，其溶体内的蛋白酶对刺突蛋白进一步的切割也是成功感染所需的步骤[30]；而MHV-2的刺突蛋白不具S1/S2的切割位点，在组装过程不被切割，其感染亦仰赖溶体蛋白酶对刺突蛋白的切割[31]；感染神经组织的MHV-JHM（特别是毒力较强的JHM.SD与JHM-cl2）则可能不需表面受体即可感染细胞，即不与细胞受体结合即可达成膜融合，因此可感染mCEACAM1表现量很少的神经组织[32]，其感染可能主要仰赖细胞表面蛋白酶对其刺突蛋白的切割[33]。
不同株系的鼠肝炎病毒同时感染细胞时，可在基因复制进行时发生模板跳转（template switching）而造成基因重组，此机制可能对其多样性的演化相当重要[34][35]。
分类与演化
在乙型冠状病毒属中，鼠冠状病毒与乙型冠状病毒1型、兔冠状病毒HKU14、人类冠状病毒HKU1和黄鼠冠状病毒HKU24等共同组成一演化支支系A（lineage A），被国际病毒分类委员会归为乙型冠状病毒属中的Embecovirus亚属[36]，其中鼠冠状病毒可能与人类冠状病毒HKU1关系较为接近，互为姊妹群[37]。此演化支的病毒基因组中皆有编码血细胞凝集素酯酶（HE）的基因，其他冠状病毒则无[37][3]，不过许多鼠肝炎病毒病毒株（如MHV-A59与MHV-1）的血细胞凝集素酯酶都已因累积突变而变成伪基因[38]，即虽仍有基因序列的痕迹，但不表现蛋白质，且具有血细胞凝集素酯酶的病毒株在体外细胞中复制的速度可能较慢[39]，此现象显示血细胞凝集素酯酶并非鼠肝炎病毒感染、复制必须的蛋白[38]。有研究分析鼠肝炎病毒刺突蛋白的结构，发现其N端结构域（NTD）与动物细胞的半乳糖凝集素相似，因而提出冠状病毒刺突蛋白的NTD是来自宿主动物细胞的假说，即最早的冠状病毒从宿主细胞处取得凝集素的基因，可与宿主细胞表面的糖类结合，以其为受体感染细胞，随后支系A的病毒得到血细胞凝集素酯酶以帮助病毒脱离感染的细胞，但后来鼠冠状病毒的NTD演化形成新的结构而能与蛋白受体mCEACAM1结合，使病毒与鼠类细胞的结合能力大增，因不再需要与糖类结合而逐渐失去凝集素的功能，并进一步失去血细胞凝集素酯酶；相较之下牛冠状病毒、人类冠状病毒OC43等仍以糖类为受体，因而NTD保有凝集素的功能[40]。
甲型与乙型冠状病毒可能都源于蝙蝠病毒，不过乙形冠状病毒属支系A（Embecovirus）包含许多感染鼠类的病毒（除鼠冠状病毒外，还有2015年后陆续发现的鹿城褐家鼠冠状病毒、黄鼠冠状病毒HKU24和田鼠冠状病毒2JL14与大量相关的病毒株[41]），且尚未发现任何蝙蝠病毒，有学者提出支系A的共祖可能为鼠类病毒，再由鼠类传给人类与牛等其他动物[41][42]。
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参见
- 其他感染鼠类的冠状病毒
- 鹿城褐家鼠冠状病毒：第二种被发现感染鼠类的冠状病毒，属甲型冠状病毒属[4]。
- 黄鼠冠状病毒HKU24：第三种被发现感染鼠类的冠状病毒
- 田鼠冠状病毒2JL14（MrufCoV 2JL14）
- 鼠肝炎病毒研究者
参考文献
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