chất kích thích hệ thần kinh trung ương From Wikipedia, the free encyclopedia
Amphetamin[chú thích 2] (hay còn gọi là hồng phiến,[22] viết tắt của alpha-methylphenethylamin, danh pháp theo tiếng Anh là amphetamine) là một chất kích thíchhệ thần kinh trung ương (TKTW) mạnh được sử dụng trong điều trị rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD), chứng ngủ rũ và béo phì. Amphetamin được phát hiện vào năm 1887 và tồn tại dưới dạng hai chất đối quang (enantiomer):[chú thích 3]levoamphetamin và dextroamphetamin. Danh pháp amphetamin đề cập đến hỗn hợp racemic chứa hai đồng phân đối quang ở dạng amin tinh khiết với tỷ lệ ngang nhau. Danh pháp này thường được sử dụng để chỉ hoặc là hỗn hợp hai chất đối quang, hoặc là chỉ một trong hai chất nêu trên. Cách dùng trên là quy ước không chính thức. Trong lịch sử, amphetamin được sử dụng để điều trị nghẹt mũi và trầm cảm. Amphetamin cũng được sử dụng là chất cải thiện khả năng thi đấu trong thể thao, thuốc hưng trí, thuốc kích dục và thuốc làm tăng hưng phấn. Amphetamin là thuốc theo toa ở nhiều quốc gia, và việc sở hữu và phân phối amphetamin được kiểm soát chặt chẽ do những nguy cơ to lớn của thuốc lên sức khỏe nếu sử dụng thuốc phục vụ mục đích giải trí.[cụm nguồn 1]
Evekeo, Adderall[chú thích 1] không phải là racemic amphetamine - các dược phẩm này là hỗn hợp bao gồm các phần bằng nhau của muối racemat và dextroamphetamin.
Dược phẩm chứa hoạt chất amphetamin đầu tiên là Benzedrine, được chỉ định để điều trị nhiều loại bệnh. Hiện tại, các thành phẩm amphetamin làm dược phẩm được kê đơn bao gồm: hỗn hợp racemic amphetamin, thuốc Adderall,[chú thích 4] thuốc dextroamphetamin, hoặc tiền chất không hoạt tính lisdexamfetamin. Amphetamin làm tăng số lượng và kích thích tiết chất dẫn truyền thần kinh monoamin trong não, với tác dụng rõ rệt nhất là nhắm vào hệ thống dẫn truyền thần kinhnoradrenalin và dopamin.[cụm nguồn 2]
Về mặt y học, ở liều điều trị, amphetamin gây ra các hiệu ứng về cảm xúc và nhận thức như hưng phấn, thay đổi ham muốn tình dục, tăng tỉnh táo và cải thiện khả năng kiểm soát nhận thức. Chất tác động về mặt thể chất như cải thiện thời gian đáp ứng, chống mệt mỏi và tăng sức mạnh cơ bắp. Liều amphetamin lớn hơn có thể làm suy giảm chức năng nhận thức và gây ra tiêu cơ vân. Nghiện là một tình trạng nghiêm trọng khi lạm dụng amphetamin để giải trí, nhưng ít có khả năng nghiện nếu sử dụng chất ở liều điều trị trong các cơ sở y tế. Liều rất cao có thể dẫn đến rối loạn tâm thần do chất kích thích (ví dụ, hoang tưởng (delusion) và paranoia (một triệu chứng thuộc tâm thần phân liệt thể paranoid)), những rối loạn tâm thần này hiếm khi xảy ra ở liều điều trị ngay cả khi sử dụng lâu dài. Liều giải trí nói chung lớn hơn nhiều so với liều điều trị được chỉ định và có nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng cao hơn nhiều.[cụm nguồn 3]
Về mặt hóa học, amphetamin thuộc lớp phenethylamin. Đây là hợp chất gốc của lớp cấu trúc riêng mang tên amphetamin thay thế, bao gồm các chất được biết đến nhiều như bupropion, cathinon, MDMA (thuốc lắc) và methamphetamin (ice, ma túy đá). Là một chất thuộc lớp phenethylamin, amphetamin cũng có liên quan về mặt hóa học với các chất điều biến thần kinh (neuromodulator) amin trace (là chất chủ vận TAAR1), cụ thể là phenethylamin và N-methylphenethylamin, cả hai đều được sản xuất trong cơ thể con người. Phenethylamin là hợp chất gốc của amphetamin, trong khi N-methylphenethylamin là đồng phân cấu tạo của amphetamin, chỉ khác nhau ở vị trí của nhóm methyl.[cụm nguồn 4]
Y học
Amphetamin được sử dụng để điều trị rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD), chứng ngủ rũ (rối loạn giấc ngủ) và béo phì, và đôi khi được kê đơn off-label (kê đơn không theo hướng dẫn trên nhãn) cho các chỉ định trước đây, đặc biệt là đối với trầm cảm kháng trị (trầm cảm không đáp ứng với thuốc) và đau mạn tính.[1][34][48] Phơi nhiễm với amphetamin lâu dài với liều lượng đủ cao ở một số loài động vật được cho là gây ra sự phát triển bất thường của hệ dopamin hoặc tổn thương thần kinh,[49][50] nhưng ở người bị ADHD, amphetamin dược phẩm ở liều lượng điều trị dường như cải thiện sự phát triển của não và tăng trưởng thần kinh.[51][52][53] Đánh giá các nghiên cứu chụp cộng hưởng từ (MRI) cho thấy rằng điều trị lâu dài với amphetamin làm giảm các bất thường trong cấu trúc và chức năng não ở những đối tượng mắc ADHD, và cải thiện chức năng ở một số phần của não, chẳng hạn như nhân đuôi phải của hạch nền.[51][52][53]
Các đánh giá về nghiên cứu chất kích thích trên lâm sàng đã xác định tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng amphetamin liên tục trong thời gian dài để điều trị ADHD.[42][54][55] Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng về liệu pháp kích thích liên tục để điều trị ADHD kéo dài 2 năm đã chứng minh hiệu quả điều trị và độ an toàn.[42][54] Hai đánh giá đã chỉ ra rằng liệu pháp kích thích liên tục trong thời gian dài ở bệnh nhân ADHD có hiệu quả để giảm các triệu chứng chủ đạo của ADHD (gồm tăng động, giảm chú ý và xung động), nâng cao chất lượng cuộc sống và thành tích học tập, đồng thời cải thiện phần lớn các kết quả chức năng[chú thích 5] dựa trên kết quả của 9 lĩnh vực, bao gồm: học vấn, hành vi chống đối xã hội, lái xe, sử dụng thuốc tùy tiện, béo phì, nghề nghiệp, lòng tự trọng, sử dụng dịch vụ (tức là các dịch vụ về học tập, nghề nghiệp, sức khỏe, tài chính và pháp lý) và chức năng xã hội.[42][55] Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng kéo dài 9 tháng về điều trị bằng amphetamin cho ADHD ở trẻ em đã phát hiện ra mức tăng trung bình là 4,5 điểm IQ, cải thiện khả năng tập trung và tiếp tục giảm các hành vi gây rối và tăng động.[54] Một đánh giá khác, dựa trên các nghiên cứu thuần tập có thời gian theo dõi dài nhất cho đến hiện tại, chỉ ra rằng liệu pháp kích thích bắt đầu thực hiện từ lúc còn là trẻ nhỏ liên tục có hiệu quả để kiểm soát các triệu chứng ADHD và giảm nguy cơ tiến triển thành rối loạn tâm thần do sử dụng chất gây nghiện khi trưởng thành.[42]
Các mô hình hiện tại của ADHD cho thấy rằng bệnh có liên quan đến sự suy giảm chức năng trong một số hệ thống dẫn truyền thần kinh của não.[56] Những suy giảm chức năng này liên quan đến suy giảm chất dẫn truyền thần kinh dopamin trong con đường dopaminergic và chất dẫn truyền thần kinh noradrenalin trong con đường noradrenergic từ nhân lục (locus coeruleus) đến vỏ não trước trán.[56] Các chất kích thích tâm lý như methylphenidat và amphetamin có hiệu quả trong điều trị ADHD vì chúng làm tăng hoạt động dẫn truyền thần kinh trong các hệ thống này.[25][56][57] Khoảng 80% những người sử dụng các chất kích thích nêu trên cho thấy các triệu chứng ADHD được cải thiện.[58] Trẻ ADHD sử dụng thuốc kích thích nói chung có mối quan hệ tốt hơn với bạn bè đồng trang lứa và các thành viên trong gia đình, học giỏi hơn ở trường, ít mất tập trung và xung động hơn, đồng thời có thời gian chú ý lâu hơn.[59][60] Trong tổng quan hệ thống của tổ chức Cochrane[chú thích 6] về việc điều trị ADHD ở trẻ em, thanh thiếu niên và người lớn bằng thuốc amphetamin cho thấy rằng các nghiên cứu thời gian ngắn đã chứng minh các loại thuốc này làm giảm mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng, nhưng lại có tỷ lệ ngừng thuốc cao hơn so với các loại thuốc không gây kích thích do tác dụng phụ bất lợi của thuốc.[62][63] Tổng quan của Cochrane về điều trị ADHD ở trẻ em bị rối loạn tic như hội chứng Tourette chỉ ra rằng các chất kích thích nói chung không làm cho tic tồi tệ hơn, nhưng liều cao dextroamphetamin có thể làm trầm trọng thêm tic ở một số đối tượng.[64]
Cải thiện các chức năng
Cải thiện nhận thức
Năm 2015, một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng cho thấy rằng, khi được sử dụng ở liều thấp (liều điều trị), amphetamin cải thiện mặc dù ít nhưng vẫn đáng kể trong nhận thức, bao gồm trí nhớ hoạt động (working memory), trí nhớ từng hồi dài hạn (long-term episodic memory), kiểm soát ức chế, và một số khía cạnh của sự chú ý ở người lớn khỏe mạnh bình thường;[65][66] Những tác dụng tăng cường nhận thức này của amphetamin là do cơ chế trung gian: amphetamin là chất chủ vận, kích hoạt gián tiếp đồng thời cả thụ thể dopamin D1 và thụ thể α2 adrenergic ở vỏ não trước trán.[25][65] Một tổng quan hệ thống năm 2014 cho thấy liều lượng amphetamin thấp cũng cải thiện khả năng củng cố trí nhớ, từ đó dẫn đến cải thiện khả năng nhớ lại thông tin (recall).[67] Liều điều trị của amphetamin cũng tăng cường hiệu quả dẫn truyền tại mạng lưới vỏ não, đây một tác dụng làm cải thiện trí nhớ hoạt động.[25][68] Amphetamin và các chất kích thích ADHD khác cũng cải thiện task saliency (tạm dịch: sự nổi bật của nhiệm vụ, thuật ngữ chỉ một quá trình nhận thức để giành sự tập trung chú ý để thúc đẩy, tạo động lực thực hiện và hoàn thành nhiệm vụ) và tăng tỉnh táo, từ đó thúc đẩy hành vi hướng đến mục tiêu đã đề ra.[25][69][70] Các chất kích thích như amphetamin có thể cải thiện hiệu suất trong các nhiệm vụ khó khăn và nhàm chán. Có một số sinh viên sử dụng chất như một biện pháp hỗ trợ trong học tập và làm bài kiểm tra.[25][70][71] Dựa trên các nghiên cứu về việc sử dụng chất kích thích bất hợp pháp tự báo cáo năm 2014 tại Hoa Kỳ, có 5–35% sinh viên đại học sử dụng chất kích thích chủ yếu được sử dụng để nâng cao thành tích học tập chứ không phải là để chơi bời, tiêu khiển.[72][73][74] Tuy nhiên, liều amphetamin cao trên liều điều trị có thể ảnh hưởng đến trí nhớ hoạt động và các khía cạnh khác của kiểm soát nhận thức.[25][70]
Cải thiện thể chất
Amphetamin được một số vận động viên sử dụng vì tác dụng cải thiện thể chất, chẳng hạn như tăng sức bền và sự tỉnh táo;[38] Tuy nhiên, các cơ quan chống doping của quốc gia và quốc tế đã cấm việc sử dụng amphetamin ngoài mục đích y tế tại các sự kiện thể thao.[75][76] Ở những người khỏe mạnh với liều điều trị bằng đường uống, amphetamin đã được chứng minh là làm tăng sức mạnh thể chất, tăng tốc độ di chuyển, cải thiện thể chất, hoạt động trong các bài tập kỵ khí (còn gọi là bài tập yếm khí) và bài tập sức bền (tức là thuốc làm trì hoãn sự mệt mỏi khi tập các bài tập này), đồng thời cải thiện thời gian đáp ứng (bằng cách đo thời gian tâm lý, mental chronometry).[77][78] Amphetamin cải thiện sức bền và thời gian đáp ứng chủ yếu thông qua ức chế tái hấp thu và giải phóng dopamin trong hệ TKTW.[77][78][79] Amphetamin và các loại thuốc dopaminrgic khác cũng làm tăng nguồn năng lượng phục vụ cho hoạt động gắng sức bằng cách cho phép tăng ngưỡng thân nhiệt để đạt được khả năng hoạt động mà nếu không sử dụng thuốc thì đây là những hoạt động quá giới hạn, không thể làm được.[78][80][81] Ở liều điều trị, tác dụng phụ của amphetamin không ảnh hưởng đến hoạt động thể thao;[77] Tuy nhiên, ở liều lượng cao hơn nhiều lần liều điều trị, amphetamin có thể gây ra các tác động làm suy giảm thể chất nghiêm trọng do làm tiêu cơ vân (tức là phân hủy cơ) và tăng thân nhiệt.[27][77]
Theo Chương trình Quốc tế về An toàn Hóa chất (IPCS) và Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (USFDA), chống chỉ định amphetamin ở những người có tiền sử lạm dụng chất, bệnh tim mạch, kích động nặng, hoặc quá lo lắng.[34][27] Chất cũng được chống chỉ định ở những người bị xơ cứng động mạch, glôcôm (tăng nhãn áp), cường giáp (tiết quá nhiều hormone tuyến giáp), hoặc tăng huyết áp từ trung bình đến nặng.[34][27] Các tổ chức này chỉ ra rằng những người đã trải qua phản ứng quá mẫn với các chất kích thích khác, hoặc đang dùng chất ức chế monoamin oxidase (MAOI) không nên dùng amphetamin,[34][27] mặc dù việc sử dụng đồng thời amphetamin và chất ức chế monoamin oxidase đã được ghi nhận là an toàn.[82][83] Các tổ chức này cũng khuyến cáo rằng bất kỳ ai mắc chán ăn tâm thần, rối loạn lưỡng cực, trầm cảm, tăng huyết áp, chức năng gan hoặc thận bất thường, hưng cảm, loạn thần, hội chứng Raynaud, cơn động kinh, các vấn đề về tuyến giáp, tic hay hội chứng Tourette nên theo dõi các triệu chứng trong khi dùng amphetamin.[27] Bằng chứng từ các nghiên cứu trên người chỉ ra rằng việc sử dụng amphetamin điều trị không gây ra các bất thường về phát triển ở thai nhi hoặc trẻ sơ sinh (tức là amphetamin không gây quái thai ở người), nhưng lạm dụng amphetamin có thể gây ra rủi ro cho thai nhi. Amphetamin cũng đã được chứng minh là có khả năng đi vào sữa mẹ, vì vậy hai tổ chức IPCS và USFDA khuyên các bà mẹ tránh cho con bú khi sử dụng thuốc.[27] Do khả năng gây suy giảm tăng trưởng thể chất có hồi phục,[chú thích 7] USFDA khuyến nghị nên theo dõi chiều cao và cân nặng của trẻ em và thanh thiếu niên khi trẻ được kê toa một loại dược phẩm chứa amphetamin.[27]
Amphetamin có rất nhiều tác dụng phụ bất lợi và có tính đa dạng. Liều lượng amphetamin được sử dụng là yếu tố chính để xác định khả năng xảy ra và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ.[27][38] Các chế phẩm amphetamin như Adderall, Dexedrine, và các sản phẩm tương đương hiện được USFDA chấp thuận để sử dụng điều trị lâu dài.[27]Sử dụng amphetamin để giải trí thường có liều lượng lớn hơn nhiều so với liều điều trị, có nguy cơ gây tác dụng phụ nghiêm trọng hơn so với liều lượng được sử dụng cho mục đích điều trị.[38]
Amphetamin kích thích trung tâm hô hấp ở hành não, làm thở nhanh và sâu hơn.[38] Ở người bình thường ở liều điều trị, tác dụng này thường ít để ý, nhưng ở bệnh nhân có tổn thương hô hấp, tác dụng trên có thể biểu hiện rõ.[38] Amphetamin cũng gây ra co thắtcơ vòng ở bàng quang, (cơ kiểm soát việc đi tiểu), có thể gây bí tiểu.[38] Tác dụng phụ này có thể hữu ích trong việc điều trị đái dầm và tiểu tiện không tự chủ.[38] Chưa nghiên cứu rõ tác dụng của amphetamin trên đường tiêu hóa.[38] Amphetamin có thể làm giảm nhu động ruột (liên quan tới tốc độ di chuyển của thức ăn qua hệ tiêu hóa);[38] tuy nhiên, amphetamin có thể làm tăng nhu động khi làm giãn cơ trơn đường tiêu hóa.[38] Amphetamin cũng có tác dụng giảm đau nhẹ và có thể hiệp đồng với tác dụng giảm đau của nhóm opioid.[1][38]
Các nghiên cứu do USFDA ủy quyền từ năm 2011 ở trẻ em, trẻ vị thành niên và người lớn chỉ ra rằng không có mối liên quan giữa các biến cố tim mạch nghiêm trọng (đột tử, đau tim và đột quỵ) với việc sử dụng amphetamin hoặc các chất kích thích ADHD khác trong y tế.[cụm nguồn 6] Tuy nhiên, dược phẩm amphetamin có chống chỉ định ở những người mắc bệnh tim mạch.[cụm nguồn 7]
Về mặt tâm lý
Ở liều điều trị bình thường, các tác dụng phụ về mặt tâm lý phổ biến nhất của amphetamin gồm tăng cảnh giác, lo lắng, tăng độ tập trung, tính chủ động, tự tin và hòa đồng, thay đổi khí sắc (khí sắc tăng sau đó là khí sắc trầm mức độ nhẹ), mất ngủ, tỉnh táo và giảm cảm giác mệt mỏi.[27][38] Các tác dụng phụ ít phổ biến hơn bao gồm lo lắng, thay đổi ham muốn tình dục, tính cách mạnh mẽ, cáu kỉnh, hành vi lặp đi lặp lại hoặc ám ảnh và bồn chồn;[cụm nguồn 8] những tác động này phụ thuộc vào tính cách cá nhân và trạng thái tinh thần hiện tại của bệnh nhân.[38] Có nguy cơ rối loạn tâm thần do amphetamin (ví dụ, hoang tưởng và tâm thần phân liệt thể paranoid).[27][40] Rối loạn tâm thần này cũng có thể xảy ra ở liều điều trị nếu thời gian điều trị lâu dài.[27][40][41] Theo USFDA, "không có bằng chứng hệ thống" cho thấy chất kích thích tạo ra hành vi hung hăng hoặc thù địch.[27]
Amphetamin cũng được chứng minh là tạo ra ưa thích nơi chốn có điều kiện (conditioned place preference)[93] ở bệnh nhân tuân theo liều điều trị,[62][94] có nghĩa là bệnh nhân thích dành thời gian đi đến những nơi trước đây họ sử dụng amphetamin tại đó.[94]
nghiện – một rối loạn hệ thần kinh trung ương đặc trưng bởi sự lệ thuộc, thèm muốn bất thường, kéo dài, không thể kiểm soát được đối với chất gây nghiện mà người nghiện đang sử dụng. Sự lệ thuộc thể hiện qua việc đáp ứng các kích thích đem lại "phần thưởng" bất chấp hậu quả bất lợi.
hành vi gây nghiện – một hành vi lệ thuộc nhằm thỏa mãn cơn nghiện, vừa củng cố sự lệ thuộc đó.
chất gây nghiện – những chất tác động vào hệ thần kinh trung ương, gây biến đổi các hoạt động chức năng của hệ thần kinh trung ương (cụ thể là hệ thống phần thưởng hay hệ thống tưởng thưởng), nếu sử dụng lặp lại nhiều lần sẽ dẫn đến trạng thái lệ thuộc vào chất đó.
sự phụ thuộc – một trạng thái thích nghi liên quan đến hội chứng cai khi dừng sử dụng đột ngột một chất kích thích.
mẫn cảm với thuốc hoặc dung nạp ngược – tình trạng đáp ứng của cơ thể với một chất gây nghiện, được biểu hiện bằng việc mặc dù giữ nguyên liều nhưng đáp ứng của cơ thể mạnh hơn lần sử dụng trước đó.
hội chứng cai – xảy ra khi ngừng sử dụng thuốc.
phụ thuộc thể chất – sự đòi hỏi của cơ thể liên quan tới việc đưa vào đều đặn một chất hóa học ngoại sinh cần thiết để duy trì sự cân bằng của cơ thể. Sự phụ thuộc này được biểu hiện bằng hội chứng cai hay hội chứng thiếu thuốc khi ngừng hoặc giảm đáng kể liều lượng chất đang sử dụng (ví dụ, mệt mỏi và run rẩy mê sảng).
phụ thuộc tâm thần – Được đặc trưng bởi một xung động sử dụng chất gây nghiện liên tục hay chu kỳ với mục đích tìm kiếm khoái cảm hoặc làm giảm căng thẳng (ví dụ, giảm khí sắc (dysphoria) và giảm ham muốn).
kích thích củng cố – các kích thích làm tăng khả năng lặp lại các hành vi được ghép nối với chúng.
kích thích phần thưởng – các kích thích mà não nghĩ rằng đó là các kích thích tích cực và mong muốn làm theo.
mẫn cảm – một đáp ứng miễn dịch mang tính khuếch đại với một kích thích do tiếp xúc nhiều lần với nó (xem quá mẫn).
rối loạn sử dụng chất gây nghiện – một tình trạng trong đó việc sử dụng các chất dẫn đến suy yếu hoặc kiệt sức đáng kể về mặt lâm sàng và chức năng.
dung nạp – tình trạng đáp ứng của cơ thể với một chất gây nghiện, được biểu hiện bằng sự cần thiết phải tăng liều để đạt được cùng một hiệu quả như trước.
Ảnh có văn bản/hình ảnh chứa liên kết tới bài viết khácBiểu đồ này mô tả các sự kiện báo hiệu trong con đường trung não-hồi viền (trung tâm phần thưởng) xuất hiện khi tiếp xúc liều cao, lâu ngày với chất kích thần làm tăng nồng độ dopamin trong khe synap, như amphetamin, methamphetamin, và phenethylamin. Sau khi chất gây nghiện làm giải phóng cùng lúc dopamin và glutamat trước synap giải phóng cùng lúc,[99][100]Receptor sau synap cho các chất dẫn truyền thần kinh này kích thích các sự kiện tín hiệu bên trong, qua con đường phụ thuộc vào cAMP và con đường phụ thuộc calci, gây kích thích ngay lập tức quá trình phosphoryl hóa protein CREB (cAMP response element-binding).[99][101][102] Protein CREB được phosphoryl hóa sẽ làm tăng nồng độ ΔFosB, gây ức chế gen c-Fos dưới sự hỗ trợ của các chất đồng ức chế[99][103][104] Các phân tử gây ức chế gen c-Fos như một công tắc kích hoạt sự tích tụ ΔFosB trong neuron.[105] Dạng bền vững của ΔFosB được phosphoryl hóa (dạng này tồn tại trong neuron trong 1–2 tháng), sẽ tích tụ một cách chậm rãi, phụ thuộc vào việc người nghiện dùng lặp đi lặp lại liều cao chất kích thích.[103][104] Chức năng ΔFosB được ví như "bậc thầy điều khiển các protein". ΔFosB gây ra các biến đổi cấu trúc não để thích nghi (dung hòa) nghiện chất. Và khi ΔFosB tích lũy đủ, cùng sự trợ giúp của các yếu tố (ví dụ NF-κB - Yếu tố hạt nhân tăng cường chuỗi nhẹ kappa của các tế bào B hoạt động), sẽ gây nên trạng thái nghiện.[103][104]
Nghiện là tác hại nghiêm trọng khi sử dụng amphetamin để giải trí, nhưng ít có khả năng xảy ra khi sử dụng lâu dài ở liều điều trị;[42][43][44] Trên thực tế, liệu pháp kích thích suốt đời đối với ADHD bắt đầu từ lúc còn nhỏ giúp giảm nguy cơ tiến triển thành mắc rối loạn tâm thần do sử dụng chất gây nghiện khi trưởng thành.[42]Con đường trung não-hồi viền (mesolimbic pathway, hay con đường phần thưởng) là con đường dopamin kết nối vùng mái não giữa (ventral tegmental area, VTA) với nhân cạp (nucleus accumbens, NAc). Sự hoạt động quá mức bệnh lý của con đường trung não-hồi viền trên đóng một vai trò trung tâm trong nghiện amphetamin.[106][107] Những người thường xuyên dùng amphetamin liều cao có nguy cơ cao bị nghiện amphetamin, vì việc sử dụng lâu dài ở liều cao dần dần làm tăng mức độ tích lũy protein ΔFosB tại nhân cạp, gây nên biểu hiện nghiện.[108][109] Một khi nhân cạp tích lũy ΔFosB được biểu hiện quá mức, mức độ nghiêm trọng của hành vi gây nghiện sẽ tăng dần (tức là người nghiện sẽ phải tự mình tìm ma túy).[108][110] Mặc dù hiện tại không có loại thuốc hiệu quả nào để điều trị nghiện amphetamin, việc tập các bài tập hiếu khí thường xuyên, liên tục dường như có thể làm giảm nguy cơ phát triển của nghiện.[111][112] Tập các bài tập hiếu khí thường xuyên liên tục có thể là một phương pháp điều trị hiệu quả cho người nghiện amphetamin. Liệu pháp tập thể dục cải thiện kết quả điều trị lâm sàng và có thể được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ với các liệu pháp hành vi để điều trị nghiện.[111][113]
Cơ chế phân tử sinh học
Sử dụng amphetamin lâu ngày với liều lượng quá cao gây ra những thay đổi trong biểu hiện gen trong con đường trung não-hồi viền, phát sinh thông qua cơ chế phiên mã và di truyền học biểu sinh.[109][114][115] Các yếu tố phiên mã quan trọng nhất[chú thích 8] tạo ra những thay đổi này là Delta FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog B (ΔFosB), cAMPresponse element binding protein (CREB, tạm dịch: protein gắn yếu tố đáp ứng cAMP) và nuclear factor-kappa B (NF-κB, tạm dịch: Yếu tố hạt nhân tăng cường chuỗi nhẹ kappa của các tế bào B hoạt động).[109][chú thích 9] ΔFosB là cơ chế phân tử sinh học quan trọng nhất trong chứng nghiện vì gen ΔFosB biểu hiện quá mức (tức là mức độ biểu hiện gen cao bất thường khi tạo ra kiểu hình) trong các neuron gai trung gian (medium spiny neurons) loại D1 trong nhân cạp (nucleus accumbens) là điều kiện cần và đủ[chú thích 10] để có những thích ứng liên quan đến thần kinh và những sự điều chỉnh liên quan đến hành vi nghiện (ví dụ: tự tiêm chất gây nghiện theo chiều hướng tăng dần về liều).[108][109] Một khi ΔFosB được biểu hiện quá mức, ΔFosB gây ra trạng thái nghiện ngày càng nghiêm trọng hơn do chính những thích ứng liên quan đến thần kinh đó lại tiếp tục làm gia tăng hơn nữa sự biểu hiện quá mức của ΔFosB.[108] Cơ chế này có liên quan đến nghiện rượu, cannabinoid, cocain, methylphenidat, nicotin, opioid, phencyclidine, propofol và amphetamin thay thế, v..v.[cụm nguồn 9]
ΔJunD, một yếu tố phiên mã và G9a, một enzym histone methyltransferase, đều có tác dụng chống lại chức năng của ΔFosB và ức chế sự gia tăng biểu hiện gen của ΔFosB.[109][120] ΔJunD biểu hiện quá mức trong nhân cạp, phối hợp với vector virus (viral vector) có thể ngăn chặn hoàn toàn nhưng biến đổi liên quan đến thần kinh và hành vi được thấy trong lạm dụng chất lâu ngày (tức là những thay đổi qua trung gian là gen ΔFosB).[109] Tương tự, hiện tượng biểu hiện quá mức gen G9a tại nhân cạp làm tăng rõ rệt quá trình dimethyl hóa nhóm lysin dư thừa tại vị trí số 9 trên protein histon H3 (tiếng Anh: histone 3 lysine residue 9 dimethylation - H3K9me2, histon H3 là một protein đóng gói DNA) và ức chế sự cảm ứng của tính dẻo hành vi (behavioral plasticity) và khả biến thần kinh (neuroplasticity) qua trung gian ΔFosB do sử dụng thuốc dài ngày.[cụm nguồn 10] Sự ức chế trên xảy ra thông qua:[109][120]
Ức chế qua trung gian H3K9me2 (H3K9me2-mediated repression) đối với các yếu tố phiên mã gen ΔFosB
Ức chế qua trung gian H3K9me2 đối với các mục tiêu thúc đẩy sự phiên mã của gen ΔFosB (ví dụ: enzyme cyclin-dependent kinase 5, CDK5).
ΔFosB đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh các đáp ứng hành vi đối với hành vi nghiện, chẳng hạn như thưởng thức bữa ăn ngon, tình dục và tập thể dục.[110][109][124] Vì những "phần thưởng" nêu trên và thuốc gây nghiện đều gây ra biểu hiện gen của gen ΔFosB (tức là khiến não sản xuất ra nhiều hơn), việc lâu dài tiếp nhận các "phần thưởng" nêu trên cũng có thể dẫn đến tình trạng nghiện bệnh lý.[110][109] Do đó, ΔFosB là yếu tố quan trọng nhất liên quan đến cả nghiện amphetamin và nghiện tình dục do amphetamin, là những hành vi tình dục cưỡng bức do hoạt động tình dục quá mức và sử dụng amphetamin.[110][125][126] Những chứng nghiện tình dục này có liên quan đến hội chứng rối loạn điều hòa dopamin xảy ra ở một số bệnh nhân dùng thuốc dopaminergic.[110][124]
Tác dụng của amphetamin đối với sự điều hòa gen phụ thuộc vào liều lượng và đường dùng.[115] Hầu hết các nghiên cứu về điều hòa gen và nghiện đều dựa trên các nghiên cứu trên động vật, đều là những thí nghiệm amphetamin tiêm tĩnh mạch với liều rất cao.[115] Một vài nghiên cứu đã sử dụng liều điều trị tương đương (tức là liều được điều chỉnh theo cân nặng) ở người và dùng thuốc bằng đường uống cho thấy rằng những thay đổi trong điều hòa gen là tương đối nhỏ hoặc không có.[115] Như vậy, việc sử dụng amphetamin trong y tế không ảnh hưởng đáng kể đến sự điều hòa gen.[115]
Dược trị liệu (Liệu pháp hóa dược)
Tính đến tháng 12 năm 2019[cập nhật], chưa thấy hiệu quả của dược trị liệu (tức là điều trị dùng thuốc) cho bệnh nhân nghiện amphetamin.[127][128][129] Các tổng quan hệ thống từ năm 2015 và 2016 chỉ ra rằng chất đồng vận chọn lọc TAAR1 rất tiềm năng trong điều trị chứng nghiện chất kích thần.[37][130] Tuy nhiên, tính đến tháng 2 năm 2016[cập nhật], các hợp chất có chức năng là chất chủ vận chọn lọc TAAR1 vẫn chỉ là thuốc thử nghiệm.[37][130] Nghiện amphetamin phần lớn qua thông qua sự gia tăng hoạt hóa các thụ thể dopamin và các thụ thể NMDA đồng khu trú[chú thích 11] trong nhân cạp.[107] ion magnesi ức chế các receptor NMDA bằng cách chẹn receptor của kênh calci.[107] Một tổng quan hệ thống dựa trên thử nghiệm lên động vật khác cho thấy rằng, việc sử dụng chất kích thích tâm thần (chất gây nghiện) làm giảm đáng kể nồng độ magnesi nội bào trong não. Điều trị bổ sung magnesi đã được chứng minh là làm giảm việc tự tiêm amphetamin ở người, nhưng đây không phải là hình thức đơn trị liệu hiệu quả cho bệnh nhân nghiện amphetamin.[107]
Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp từ năm 2019 đã đánh giá hiệu quả của 17 liệu pháp hóa dược khác nhau được sử dụng trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đối với bệnh nhân nghiện amphetamin và methamphetamin.[128] Kết quả: chỉ tìm thấy bằng chứng mức độ thấp cho thấy methylphenidat có thể làm giảm việc người nghiện tự tiêm amphetamin hoặc methamphetamin.[128] Có bằng chứng mức thấp đến trung bình về việc hầu hết các thuốc khác được sử dụng trong các thử nghiệm nêu trên là không mang lại lợi ích, bao gồm thuốc chống trầm cảm (bupropion, mirtazapine, sertraline), thuốc chống loạn thần (aripiprazole), thuốc chống co giật (topiramate, baclofen, gabapentin), naltrexone, varenicline, citicoline, ondansetron, prometa, riluzole, atomoxetine, dextroamphetamin và modafinil.[128]
Liệu pháp tâm lý hành vi
Một tổng quan hệ thống năm 2018 và phân tích tổng hợp mạng lưới 50 thử nghiệm liên quan đến 12 biện pháp can thiệp tâm lý xã hội khác nhau đối với chứng nghiện amphetamin, methamphetamin, cocaine cho thấy rằng điều trị đa mô thức với cả phương pháp quản lý dự phòng (ontingency management) và phương pháp tiếp cận củng cố cộng đồng và đào tạo gia đình (CRAFT) có hiệu quả cao nhất (tức là tỷ lệ dừng sử dụng chất) và khả năng chấp nhận cao nhất (tức là tỷ lệ tái nghiện thấp nhất).[132] Các phương thức điều trị khác bao gồm đơn trị liệu với quản lý dự phòng hoặc phương pháp tiếp cận củng cố cộng đồng (community reinforcement approach), liệu pháp hành vi nhận thức, chương trình 12 bước,[133] liệu pháp nhóm (non-contingent reward-based therapies), liệu pháp tâm động học (psychodynamic therapy) và các liệu pháp kết hợp khác.[132]
Ngoài ra, nghiên cứu về tác động sinh học thần kinh của tập thể dục cho thấy rằng cái bài tập dùng nhiều oxy (aerobic), đặc biệt là bài tập tập luyện sức bền (ví dụ như chạy marathon), ngăn ngừa sự phát triển của chứng nghiện ma túy và là một liệu pháp bổ trợ hiệu quả cho bệnh nhân nghiện amphetamin.[cụm nguồn 11] Bệnh nhân tập thể dục có kết quả điều trị tốt hơn, đặc biệt là bệnh nhân nghiện chất kích thích tâm thần.[111][113][134] Đặc biệt, các bài thể dục aerobic làm hạn chế sử dụng tiêm chất kích thích, giảm nguy cơ tái nghiện và làm tăng số lượng thụ thể dopamin D2 (DRD2) trong thể vân[110][134] (do sử dụng chất gây nghiện làm giảm số lượng DRD2 của thể vân).[110] Một nghiên cứu cho thấy rằng tập thể dục cũng có thể ngăn ngừa sự phát triển của hành vi nghiện ma túy bằng cách thay đổi hoạt tính miễn dịch ΔFosB hoặc c-Fos trong thể vân hoặc các vùng khác của hệ thống phần thưởng.[112]
Thêm thông tin Dạng khả biến thần kinh hoặc sự mềm dẻo hành vi, Chú thích ...
Khả năng dung nạp thuốc tăng lên nhanh chóng khi lạm dụng amphetamin (tức là sử dụng amphetamin để giải trí). Hệ quả, thời gian lạm dụng thuốc kéo dài khiến người nghiện phải tăng liều thuốc ngày càng cao để đạt được tác dụng tương tự.[137][138] Theo một tổng quan hệ thống của tổ chức Cochrane về việc cai nghiện ở những người sử dụng amphetamin và methamphetamin, "khi người dùng liều cao, lâu dài chất gây nghiện bỗng dưng đột ngột ngừng sử dụng amphetamin, hội chứng cai xảy ra trong vòng 24giờ kể từ liều dùng thuốc cuối cùng."[139] Tổng quan này lưu ý rằng hội chứng cai ở những người dùng liều cao, dùng lâu dài xảy ra thường xuyên, khoảng 88% trường hợp và kéo dài trong 3–4tuần.[139] Hội chứng cai amphetamin gồm các triệu chứng: lo lắng, thèm ma túy, khí sắc trầm, mệt mỏi, tăng thèm ăn, tăng hoặc giảm vận động, thiếu động lực, khó ngủ hoặc buồn ngủ, và giấc mơ sáng suốt.[139] Tổng quan hệ thống chỉ ra rằng mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng trong hội chứng cai có tương quan thuận với tuổi và mức độ phụ thuộc của từng người.[139] Ngừng điều trị bằng amphetamin ở liều điều trị gây các triệu chứng cai mức độ nhẹ, có thể tránh hội chứng cai bằng cách giảm liều từ từ.[1]
Quá liều amphetamin dẫn đến nhiều triệu chứng khác nhau, nhưng hiếm khi gây tử vong nếu được chăm sóc kịp thời.[1][140] Mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng quá liều tăng theo liều lượng và giảm khi có sự dung nạp thuốc với amphetamin.[38] Người nghiện có sự lệ thuộc cơ thể vào thuốc có thể dùng tới 5gam amphetamin trong một ngày, khoảng 100lần liều điều trị tối đa hàng ngày. Các triệu chứng của quá liều vừa phải và nặng được liệt kê ở bảng dưới đây. Ngộ độc amphetamin gây tử vong có triệu chứng co giật và hôn mê.[27][38] Năm 2013, sử dụng quá liều amphetamin, methamphetamin và các hợp chất khác có liên quan đến "rối loạn sử dụng amphetamin", khiến 3788số ca tử vong trên toàn thế giới (3425–4145tử vong, khoảng tin cậy 95%).[chú thích 13][141]
Thêm thông tin Hệ cơ quan, Quá liều nhẹ hoặc vừa phải ...
Ở động vật gặm nhấm và động vật linh trưởng, amphetamin liều đủ cao gây ra độc tính thần kinh dopaminergic, hoặc làm tổn thương neuron dopamin. Tổn thương này đặc trưng bởi sự thoái hóa đuôi sợi trục neuron dopamin và giảm chức năng vận chuyển và thụ thể.[142][143] Không có bằng chứng cho thấy amphetamin gây độc trực tiếp cho thần kinh ở người.[144][145] Tuy nhiên, dùng amphetamin với liều lớn có thể gián tiếp gây ra độc tính thần kinh dopaminrgic do tăng thân nhiệt ác tính, hình thành quá mức các loài oxy phản ứng (reactive oxygen species - ROS)[146] và tăng quá trình tự oxy hóa (autoxidation) dopamin.[cụm nguồn 12] Các mô hình động vật về ngộ độc thần kinh do tiếp xúc với amphetamin liều cao cho thấy sự xuất hiện của tăng thân nhiệt ác tính (tức là nhiệt độ cơ thể≥40°C) cần thiết cho quá trình tiến triển ngộ độc thần kinh do amphetamin.[143] Nhiệt độ não tăng trên 40°C kéo dài có thể thúc đẩy sự phát triển của độc tính thần kinh do amphetamin ở động vật thí nghiệm bằng cách tạo ra các loại oxy phản ứng, phá vỡ chức năng protein tế bào và tăng tính thấm của hàng rào máu não.[143]
Rối loạn tâm thần
Quá liều amphetamin có thể dẫn đến rối loạn tâm thần do sử dụng chất. Các triệu chứng: hoang tưởng và rối loạn hoang tưởng paranoid.[149][40] Một tổng quan hệ thống của tổ chức Cochrane về điều trị rối loạn tâm thần bằng amphetamin, dextroamphetamin và methamphetamin cho thấy khoảng 5–15% người nghiện không thể khỏi hoàn toàn.[150] Theo tổng quan, có ít nhất một thử nghiệm cho thấy thuốc chống loạn thần giải quyết hiệu quả các triệu chứng của rối loạn tâm thần do sử dụng amphetamin cấp tính. Rối loạn tâm thần hiếm khi phát sinh từ việc sử dụng các liệu pháp chữa trị.[27][40][41]
Nhiều loại dược chất được biết là có tương tác với amphetamin, dẫn đến tác dụng và/hoặc chuyển hóa của thuốc bị thay đổi.[27]Chất ức chế enzym chuyển hóa amphetamin (ví dụ, CYP2D6 và FMO3) kéo dài thời gian bán thải của amphetamin, có nghĩa là tác dụng của chất sẽ kéo dài hơn.[27] Amphetamin cũng tương tác với MAOI, đặc biệt là chất ức chế monoamin oxidase A, vì cả MAOI và amphetamin đều làm tăng catecholamin trong huyết tương (tức là noradrenalin và dopamin);[27] do đó, việc sử dụng đồng thời cả hai chất rất nguy hiểm.[27] Amphetamin làm thay đổi tác dụng của hầu hết các loại thuốc thần kinh. Đặc biệt, amphetamin có thể làm giảm tác dụng của thuốc an thần và thuốc ức chế thần kinh, đồng thời làm tăng tác dụng của thuốc kích thần và thuốc chống trầm cảm.[27] Amphetamin cũng có thể làm giảm tác dụng của thuốc hạ huyết áp và thuốc chống loạn thần do tác dụng của chất lên huyết áp và dopamin.[27]Bổ sung kẽm có thể làm giảm liều có hiệu quả tối thiểu (ED) của amphetamin trong điều trị ADHD.[chú thích 14][155]
Không có tương tác đáng kể khi dùng amphetamin với thức ăn, nhưng độ pH của đường tiêu hóa và nước tiểu ảnh hưởng đến sự hấp thu và bài tiết của amphetamin, tương ứng.[27] Các chất có tính acid làm giảm hấp thu amphetamin và tăng bài tiết qua nước tiểu, còn các chất có tính kiềm thì ngược lại.[27] Do ảnh hưởng của pH đối với sự hấp thụ, amphetamin cũng tương tác với thuốc làm giảm độ acid dịch vị dạ dày như thuốc ức chế bơm proton và thuốc kháng histamin H2, làm tăng pH đường tiêu hóa (tức là kiềm hơn).[27]
Ảnh có văn bản/hình ảnh chứa liên kết tới bài viết khácAmphetamin đi vào neuron trước synap qua màng tế bào hoặc DAT (chất vận chuyển dopamin).[36] Khi ở bên trong, amphetamin liên kết với TAAR1 (trace amine-associated receptor 1) hoặc vào túi synap nhờ vào VMAT2 (vesicular monoamine transporter 2).[36][156] Khi amphetamin vào trong túi synap thông qua VMAT2, nó làm vỡ bóng do gradient của pH, làm giải phóng dopamin vào bào tương nhờ có VMAT2.[156][157] Khi amphetamine gắn với TAAR1, nó làm giảm tần số phát điện thế hoạt động của neuron dopamin nhờ vào kênh GIRK (một loại kênh kali), hoạt hóa protein kinase A (PKA) và protein kinase C (PKC). Các protein này phosphoryl hóa DAT.[36][158][159] Phân tử DAT đã được PKA phosphoryl hóa chui vào neuron trước synap theo hình thức nhập bào và ngừng vận chuyển.[36] Phân tử DAT đã được PKC phosphoryl hóa có thể có cơ chế ngược lại hoặc giống với cơ chế phân tử DAT đã được PKA phosphoryl hóa.[36] Amphetamin làm tăng nồng độ calci nội bào, một hiệu ứng có liên quan đến quá trình phosphoryl hóa DAT thông qua con đường phụ thuộc CAMKIIα, làm dopamin thoát ra ngoài.[160][161]
Amphetamin phát huy tác dụng bằng cách sử dụng chất dẫn truyền thần kinh monoamin làm tín hiệu thần kinh trong não, chủ yếu ở tế bào thần kinh catecholamin trong con đường điều hành chức năng (executive function pathway) và con đường khen thưởng (reward pathway) của não.[36][57] Nồng độ của các chất dẫn truyền thần kinh (dopamin và noradrenalin) có liên quan đến con đường điều hành chức năng và phần thưởng dopamin và noradrenalin. Nồng độ các chất này tăng đột ngột, phụ thuộc vào liều lượng của amphetamin vì tác dụng của amphetamin đối với các chất vận chuyển monoamin.[36][57][156] Các tác dụng tăng cường và thúc đẩy động lực của amphetamin chủ yếu là do tăng cường hoạt động dopaminrgic trong con đường trung não-hồi viền.[25] Tác dụng hưng phấn và kích thích vận động của amphetamin phụ thuộc vào cường độ và tốc độ bằng cách tăng nồng độ dopamin và noradrenalin ở synap trong thể vân.[2]
Năm 2001, amphetamin được chứng minh chất chủ vận mạnh của trace amin-associated receptor 1 (TAAR1), một thụ thể bắt cặp với protein G (GPCR) ở đây là protein Gs và Gq. Phát hiện này rất quan trọng trong việc điều hòa các monoamin trong não.[36][162] Kích hoạt TAAR1 làm tăng sản xuất cAMP thông qua hoạt hóa adenylyl cyclase và ức chế chức năng vận chuyển monoamin.[36][163] Các autoreceptor monoamin (ví dụ, receptor dopamin D2, receptor α2-adrenergic, và receptor 5-HT1) có tác dụng ngược lại với TAAR1, và khi các receptor (thụ thể) này phối hợp phối hợp với nhau sẽ điều hòa cho quá trình vận chuyển các monoamin.[36][37] Đặc biệt, amphetamin và các trace amin có ái lực liên kết cao đối với TAAR1, nhưng không có ái lực liên kết đối với các autoreceptor monoamin.[36][37] Các nghiên cứu hình ảnh học chỉ ra rằng amphetamin và trace amin ức chế quá trình tái hấp thu monoamin tùy vị trí đặc trưng và phụ thuộc vào có hay không sự có mặt của TAAR1 trong các tế bào thần kinh monoamin.[36]
Ngoài việc ức chế các protein vận chuyển monoamin, amphetamin còn ức chế cả chất vận chuyển monoamin trong túi synap gồm VMAT1, VMAT2, SLC1A1, SLC22A3 và SLC22A5.[cụm nguồn 13] SLC1A1 là chất vận chuyển amino acid kích thích 3 (Excitatory amino acid transporter 3, EAAT3), một chất vận chuyển glutamat nằm trong tế bào thần kinh. SLC22A3 là chất vận chuyển monoamin ngoài thần kinh có trong tế bào thần kinh đệm hình sao. SLC22A5 là chất vận chuyển carnitine có ái lực cao. Amphetamin làm tăng biểu hiện genphiên mã điều hòa cocain và amphetamin (cocaine- and amphetamin-regulated transcript, CART).[169] CART là neuropeptide liên quan đến hành vi ăn uống, căng thẳng và hành vi khen thưởng, gây ra sự gia tăng quá trình phát triển và tồn tại của các tế bào thần kinh trong ống nghiệm.[4][170][171] Thụ thể CART vẫn chưa được xác định, nhưng có bằng chứng đáng kể cho thấy CART chỉ liên kết với thụ thể bắt cặp với protein G (GPCR) ở đây là protein Gi và Go.[171][172] Amphetamin cũng ức chế monoamin oxidase ở liều rất cao, dẫn đến chuyển hóa monoamin và amin trace ít hơn. Hậu quả, nồng độ monoamin synap tăng.[20][173] Ở người, thụ thể hiện tại được biết duy nhất ở màng sau synap mà amphetamin gắn được là thụ thể 5-HT1A.[174][175]
Dextroamphetamin là một chất chủ vận mạnh của TAAR1 hơn levoamphetamin.[181] Do đó, dextroamphetamin tạo ra kích thích lên hệ TKTW lớn hơn levoamphetamin, gần gấp 3 đến 4 lần, nhưng levoamphetamin có tác dụng lên hệ tim mạch và tác dụng ngoại vi mạnh hơn.[38][181]
Dopamin
Ở một số vùng não nhất định, amphetamin làm tăng nồng độ dopamin trong khe synap.[36] Amphetamin có thể xâm nhập vào tế bào thần kinh trước synap thông qua chất vận chuyển dopamin (DAT) hoặc bằng cách khuếch tán trực tiếp qua màng tế bào thần kinh.[36] Amphetamin ức chế tái hấp thu cạnh tranh ở chất vận chuyển dopamin.[36] Khi đi vào tế bào thần kinh trước synap, amphetamin sẽ kích hoạt TAAR1 thông qua tín hiệu protein kinase A (PKA) và protein kinase C (PKC), gây ra quá trình phosphoryl hóa DAT.[36] Quá trình phosphoryl hóa nhờ PKC và PKA này dẫn đến nhập bào DAT (ức chế tái hấp thu không cạnh tranh), nhưng riêng sự phosphoryl hóa nhờ PKC gây ra sự vận chuyển ngược dopamin (tức là dopamin chui ra ngoài tế bào).[36][182] Amphetamin làm tăng nồng độ calci nội bào. Tác dụng này có liên quan đến quá trình phosphoryl hóa DAT thông qua con đường Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase (CAMK), làm thất thoát dopamin ra ngoài.[162][161] Thông qua việc kích hoạt trực tiếp các kênh kali điều chỉnh bên trong bắt cặp với protein G (G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channel, GIRK), TAAR1 làm giảm tốc độ kích hoạt tế bào thần kinh dopamin, ngăn ngừa trạng thái cường dopaminrgic.[158][159][183]
Amphetamin cũng là chất nền cho chất vận chuyển monoamin dạng túi synap, VMAT2.[156][157] Sau khi hấp thu amphetamin tại VMAT2, amphetamin làm vỡ các túi synap ở khe synap, giải phóng các phân tử dopamin từ các túi synap vào tế bào nhờ dòng chảy dopamin qua VMAT2.[156][157] Sau đó, các phân tử dopamin trong tế bào được giải phóng từ tế bào thần kinh trước synap vào khe synap thông qua sự vận chuyển thông qua chất vận chuyển dopamin (DAT) theo chiều ngược lại.[36][156][157]
Noradrenalin (norepinephrin)
Tương tự như dopamin, liều amphetamin tùy thuộc vào mức độ của noradrenalin, tiền chất của adrenalin.[57] Dựa trên biểu hiện mRNA của TAAR1 trong neuron, amphetamin được cho là có tác động đến noradrenalin tương tự như dopamin.[36][156][182] Nói cách khác, amphetamin gây ra thất thoát noradrenalin nhờ TAAR1 và ức chế tái hấp thu không cạnh tranh tại chất vận chuyển noradrenalin được được phosphoryl hóa (phosphorylatednorepinephrine transporter, phosphorylatedNET), ức chế tái hấp thu cạnh tranh tại chất vận chuyển noradrenalin (norepinephrine transporter, NET) và giải phóng noradrenalin từ chất vận chuyển monoamin dạng túi synap VMAT2.[36][156]
Serotonin
Amphetamin có tác dụng tương tự trên serotonin như trên dopamin và noradrenalin (nhưng ít rõ rệt hơn).[36][57] Amphetamin ảnh hưởng đến serotonin thông qua chất vận chuyển monoamin dạng túi synap VMAT2. Giống cơ chế của noradrenalin, amphetamin làm thất thoát serotonin nhờ TAAR1 và ức chế tái hấp thu không cạnh tranh tại chất vận chuyển serotonin được được phosphoryl hóa (phosphorylatedserotonin transporter, phosphorylatedSERT).[36][156] Giống như dopamin, amphetamin có ái lực thấp với thụ thể 5-HT1A của người.[174][175]
Các chất dẫn truyền thần kinh, peptide, hormon và enzym khác
Sử dụng amphetamin cấp tính ở người làm tăng giải phóng opioid nội sinh trong một số cấu trúc não thuộc hệ thống phần thưởng.[176][177][178] Khi tiếp xúc với amphetamin, nồng độ glutamat ngoại bào và nồng độ chất dẫn truyền thần kinh trong não được chứng minh là tăng trong thể vân. Sự gia tăng nồng độ glutamat ngoại bào này có lẽ xảy ra thông qua cơ chế liên quan đến EAAT3 (một chất vận chuyển tái hấp thu glutamate) trong tế bào thần kinh dopamin. Amphetamin cũng gây ra sự giải phóng chọn lọc histamin từ các tế bào mast và làm thoát histamin từ các tế bào thần kinh histaminrgic thông qua VMAT2.[156] Sử dụng amphetamin làm tăng nồng độ hormone vỏ thượng thận và corticosteroid trong huyết tương bằng cách kích thích trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận.[34][179][180]
Tháng 12 năm 2017, nghiên cứu đầu tiên đánh giá sự tương tác giữa amphetamin và enzym carbonic anhydrase ở người đã được công bố; trong số 11 enzym carbonic anhydrase được đưa vào nghiên cứu, amphetamin kích hoạt mạnh mẽ 7 enzym, trong đó có 4 enzym có mặt trong não người. Dựa trên nghiên cứu tiền lâm sàng, kích hoạt enzym carbonic anhydrase trong não có tác dụng nâng cao nhận thức.[184] Tuy nhiên, dựa trên việc sử dụng lâm sàng các chất ức chế carbonic anhydrase, sự hoạt hóa carbonic anhydrase trong các mô khác có thể gây ra tác dụng phụ, chẳng hạn như làm trầm trọng thêm bệnh glôcôm.[184]
Dược động học
Sinh khả dụng đường uống của amphetamin thay đổi theo pH đường tiêu hóa.[27] Amphetamin được hấp thụ tốt ở ruột và sinh khả dụng thường trên 75% đối với dextroamphetamin. Amphetamin là một base yếu với pKa là 9,9. Do đó, khi môi trường có pH kiềm, phần lớn hoạt chất nằm ở dạng base tự do hòa tan trong lipid, và được hấp thu qua màng tế bào giàu lipid của biểu mô ruột.[27] Ngược lại, khi môi trường có pH toan, có nghĩa là hoạt chất chủ yếu ở dạng cation (muối) hòa tan trong nước và ít được hấp thu hơn. Khoảng 20% amphetamin đi trong hệ tuần toàn được liên kết với protein huyết tương. Sau khi hấp thụ, amphetamin dễ dàng phân phối vào hầu hết các mô trong cơ thể. Amphetamin có nồng độ cao tại dịch não tủy và mô não.[15]Chu kỳ bán thải của các enantiomer amphetamin khác nhau, và phụ thuộc vào pH nước tiểu.[5] Tại pH nước tiểu bình thường, chu kỳ bán thải của dextroamphetamin và levoamphetamin lần lượt là 9–11 giờ và 11–14 giờ.[5] Tại pH nước tiểu thấp (tính acid), chu kỳ bán thải của hai enantiomer còn 7giờ.[15] Tại pH nước tiểu cao (tính kiềm), chu kỳ bán thải của hai enantiomer lên tới 34giờ.[15] Các muối giải phóng chậm và giải phóng tức thời của 2 đồng phân này đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương tại 3giờ và 7 giờ sau khi uống.[5] Amphetamin được thận thải trừ, với 30–40% thuốc được bài tiết tại pH nước tiểu bình thường.[5] Tại pH nước tiểu cao (tính kiềm), amphetamin ở dạng base tự do nên ít được bài tiết.[5] Khi pH nước tiểu bất thường, lượng amphetamin được bài tiết nằm trong ngưỡng từ 1% đến 75% tương ứng với pH nước tiểu quá acid hoặc quá kiềm.[5] Khi dùng đường uống, amphetamin xuất hiện trong nước tiểu trong vòng 3 giờ.[15] Khoảng 90% amphetamin nuốt vào được thải trừ trong vòng 3 ngày sau liều uống cuối cùng.[15]
Lisdexamfetamin là tiền chât của dextroamphetamin.[185][186] Chất này không nhạy cảm với pH như amphetamin khi hấp thu bằng đường tiêu hóa.[186] Sau khi hấp thụ vào máu, lisdexamfetamin được các tế bào hồng cầu chuyển đổi hoàn toàn thành dextroamphetamin và amino acidL-lysine bằng cách thủy phân dưới xúc tác là các enzymeaminopeptidase chưa xác định.[186][185][187] Đây là bước giới hạn tốc độ trong quá trình sinh hoạt hóa (bioactivation)[188] lisdexamfetamin.[185] Chu kỳ bán thải lisdexamfetamin ít hơn 1 giờ.[186][185] Do dexamfetamin cần chuyển thành dextroamphetamin, mức độ dextroamphetamin với lisdexamfetamin đạt đỉnh muộn hơn khoảng một giờ so với liều dextroamphetamin tương đương.[185][187] Tiêm tĩnh mạch lisdexamfetamin cho thấy thời gian đạt đỉnh chậm hơn rất nhiều và giảm nồng độ đỉnh so với tiêm tĩnh mạch một liều dextroamphetamin tương đương.[185] Dược động học lisdexamfetamin đều giống nhau bất kể chất được dùng bằng đường uống, đường mũi hay đường tiêm tĩnh mạch.[185][187] Do vậy, trái ngược với dextroamphetamin, sử dụng đường tiêm không làm tăng tác dụng của lisdexamfetamin.[185][187] Do lisdexamfetamin là một tiền chất và do sự khác biệt về dược động học, chất này có thời gian tác dụng điều trị lâu hơn dextroamphetamin giải phóng tức thì và làm giảm nguy cơ khiến bệnh nhân lạm dụng chất.[185][187]
Cho đến hiện tại, CYP2D6, dopamin β-hydroxylase (DBH), monooxygenase chứa flavin 3 (flavin-containing monooxygenase 3, FMO3), butyrate-CoA ligase (XM-ligase), và glycine N-acyltransferase (GLYAT) là các enzym được biết đến có tham gia chuyển hóa amphetamin hoặc các chất trung gian ở người. Amphetamin có nhiều loại sản phẩm chuyển hóa gồm 4-hydroxyamphetamine, 4-hydroxynorephedrine, 4-hydroxyphenylacetone, acid benzoic, acid hippuric, norephedrine và phenylaceton. Trong số các chất chuyển hóa này, chất kích thích giao cảm có hoạt tính là 4-hydroxyamphetamine,[189]4-hydroxynorephedrine,[190] và norephedrine.[191] Các con đường chuyển hóa chính liên quan đến quá trình para-hydroxyl hóa nhân thơm, alpha- và betahydroxyl hóa hợp chất không vòng, N-oxy hóa, N-dealkyl hóa, và khử amin.[192] Các con đường trao đổi chất, các chất trung gian chuyển hóa đã được phát hiện và các enzym chuyển hóa ở người được trình bày trong sơ đồ dưới đây:
Ảnh có văn bản/hình ảnh chứa liên kết tới bài viết khácCác chất chuyển hóa có hoạt tính của amphetamine là 4-hydroxyamphetamin và noradrenalin.[10] Tại pH nước tiểu bình thường, khoảng 30–40% amphetamin được bài tiết dưới dạng amphetamin không thay đổi cấu trúc và khoảng 50% lượng amphetamin được bài tiết dưới dạng chất không có hoạt tính sinh học (chuỗi chuyển hóa phía dưới).[5] Phần còn lại (10–20%) được bài tiết chất có hoạt tính.[5] Acid benzoic được XM-ligase chuyển hóa thành sản phẩm trung gian: benzoyl-CoA, sau đó nhờ enzym GLYAT chuyển hóa thành acid hippuric.[194]
Dược-vi sinh-di truyền học (Pharmacomicrobiomic)
Metagenome của người (tức là các vật liệu di truyền của một cá thể và các vật liệu di truyền của tất cả các vi sinh vật có mặt trên hoặc bên trong cơ thể của cá thể đó) rõ ràng là rất khác nhau giữa các cá thể.[198][199] Vì tổng số tế bào vi sinh vật và virus trong cơ thể người (hơn 100nghìn tỷ) nhiều hơn rất nhiều tế bào người (hàng chục nghìn tỷ),[chú thích 16][198][200] nên có khả năng tương tác đáng kể giữa thuốc và hệ vi sinh vật của một cá thể. Những tương tác đó bao gồm:[198][199][201]
thuốc làm thay đổi thành phần của hệ vi sinh vật ở người,
vi sinh vật tiết các enzym làm thay đổi dược động học của thuốc
sự chuyển hóa thuốc của vi sinh vật ảnh hưởng đến hiệu quả lâm sàng và độc tính của thuốc.
Lĩnh vực nghiên cứu những tương tác này được gọi là Dược-vi sinh-di truyền học (Pharmacomicrobiomic).[198]
Tương tự như hầu hết các phân tử sinh học và chất lạ sinh học (xenobiotic)[202]dùng đường uống, amphetamin sẽ phải trải qua quá trình chuyển hóa mạnh mẽ bởi hệ vi khuẩn chí đường ruột của con người trước khi hấp thụ vào máu. Enzyme vi sinh vật chuyển hóa amphetamin đầu tiên là tyramin oxidase do một chủng vi khuẩn E. coli tiết ra đã được xác định vào năm 2019. Enzyme chuyển hóa amphetamin, tyramin và phenethylamin với ái lực liên kết gần giống nhau đối với cả ba hợp chất.[201]
Các hợp chất nội sinh liên quan
Amphetamin có cấu trúc và chức năng rất giống với các trace amin nội sinh, là các phân tử điều hòa thần kinh tự nhiên được tạo ra trong cơ thể và não người.[36][203] Trong nhóm này, các hợp chất có liên quan chặt chẽ nhất là phenethylamin (hợp chất gốc của amphetamin) và N-methylphenethylamine (một đồng phân của amphetamin, tức là N-methylphenethylamine và amphetamin có công thức phân tử giống hệt nhau).[36][204] Ở người, phenethylamin được sản xuất trực tiếp từ L-phenylalanine nhờ enzyme aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC), enzyme này cũng chuyển L-DOPA thành dopamin.[204] Đổi lại, N-methylphenethylamine được chuyển hóa từ phenethylamin nhờ enzyme phenylethanolamin N -methyltransferase (cùng một loại enzyme chuyển hóa noradrenalin thành adrenalin).[204] Giống như amphetamin, cả phenethylamin và N-methylphenethylamine có chức năng điều hòa dẫn truyền thần kinh monoamin thông qua TAAR1.[36][203][204] Tuy nhiên, không giống như amphetamin, cả hai chất này đều bị phân hủy bởi monoamin oxidase B, và do đó có thời gian bán hủy ngắn hơn amphetamin.[204]
Ảnh có văn bản/hình ảnh chứa liên kết tới bài viết khácCông thức cấu tạo của L-amph và D-amph
Amphetamin dạng tự do không màu
Amphetamin hydrochloride (bát bên trái) Phenyl-2-nitropropen (bát bên phải)
Amphetamin là một chất thuộc dãy đồng đẳng của chất dẫn truyền thần kinh phenethylamin động vật có vú. Công thức hóa học là C 9H 13N. Nguyên tử carbon gắn nhóm chức amin là trung tâm lập thể và amphetamin được cấu tạo từ hỗn hợp racemic của hai chất đối quang (enantiomer) với tỷ lệ 1:1. Hỗn hợp racemic này có thể phân tách thành các đồng phân quang học (các chất đối quang) là levoamphetamin và dextroamphetamin.[4] Ở nhiệt độ phòng, dạng base tự do của amphetamin là chất lỏng, không màu và dễ bay hơi với mùi amin đặc trưng, vị chát.[19] Amphetamin dạng muối ở thể rắn, gồm amphetamin adipat,[205] aspartat,[27] hydrochloride,[206] phosphat,[207] saccharat,[27] sulfat,[27] và tannat.[208] Dextroamphetamin sulfat là muối enantiopure (có sẵn ở một dạng lập thể cụ thể) phổ biến nhất. Amphetamin cũng là hợp chất gốc của lớpamphetamin thay thế, gồm một số dẫn xuất có tác dụng lên thần kinh.[4] Trong hóa học hữu cơ, amphetamin là một phối tử chiral (chiral ligand) rất hữu ích trong tổng hợp chọn lọc lập thể chất 1,1'-bi-2-naphthol.[209]
Các dẫn xuất
Các dẫn xuất của amphetamin, hoặc "amphetamin thay thế", là các hợp chất sử dụng cấu trúc hóa học của amphetamin như một "xương sống".[47][210] Nói một cách dễ hiểu, thay thế một hoặc nhiều nguyên tử hydro trong cấu trúc amphetamin bằng các nhóm thế sẽ tạo ra các dẫn xuất.[211] Các dẫn xuất amphetamin gồm các chất kích thần như methamphetamin, các chất kích thần và gây ảo giác qua cơ chế serotonergic như MDMA (thuốc lắc) và thuốc thông mũi như ephedrin, v.v...[47][210]
Tổng hợp
Năm 1887 ghi nhận quy trình đầu tiên tổng hợp amphetamin.[212] từ thời điểm đó trở đi, ngày càng có nhiều con đường tổng hợp amphetamin.[213][214] Con đường phổ biến nhất của tổng hợp amphetamin hợp pháp và bất hợp pháp là sử dụng quá trình khử phi kim được gọi là phản ứng Leuckart (phương pháp1).[215] Trong bước đầu tiên, phenylacetone phản ứng với formamide, có thể bổ sung acid formic, để tạo ra N-formylamphetamin. Chất trung gian này sau đó được thủy phân bằng cách sử dụng acid hydrochloric, và sau đó base hóa, chiết xuất bằng dung môi hữu cơ, ngưng tụ và chưng cất để tạo ra dạng base tự do. Base tự do sau đó được hòa tan trong dung môi hữu cơ, thêm acid sulfuric, cho ra thành phẩm amphetamin kết tủa dưới dạng muối sulfat.[215][216]
Một số phương pháp phân giải chiral (chiral resolution) được phát triển để tách hai đồng phân quang học của amphetamin.[213] Ví dụ, hỗn hợp racemic amphetamin có thể được xử lý bằng acid d-tartaric để tạo thành một muối của đồng phân không đối quang (diastereomer), sau đó kết tinh phân đoạn để tạo ra dextroamphetamin. Phân giải chiral vẫn là phương pháp kinh tế nhất để thu được amphetamin tinh khiết về mặt quang học trên quy mô lớn.[217] Ngoài ra, một số quy trình tổng hợp chọn lọc lập thể của amphetamin đã được phát triển. Ví dụ, (R)-1-phenyl-ethanamin tinh khiết về mặt quang học được cô đặc với phenylacetone để tạo ra base Schiff chiral. Trong bước tổng hợp then chốt, chất trung gian này được khử bằng cách hydro hóa, thay đổi tính đối xứng của nguyên tử carbon alpha bằng nhóm amin. Phân cắt liên kết amin benzylic bằng phản ứng hydro hóa tạo ra dextroamphetamin tinh khiết về mặt quang học.[217]
Một số lượng lớn các con đường tổng hợp thay thế cho amphetamin đã được phát triển dựa trên các phản ứng hữu cơ cổ điển:[213][214]
Phản ứng Ritter (phương pháp3). Trong con đường này, allylbenzen phản ứng với acetonitril trong acid sulfuric để tạo ra organosulfat, sau đó cho phản ứng tiếp với natri hydroxide để tạo ra amphetamin thông qua chất trung gian acetamide.[219][220]
Alkyl hóa hợp chất ethyl 3-oxobutanoat (còn gọi là ethyl acetoacetat) bằng methyl iodide, tiếp theo cho sản phẩm thu được phản ứng với benzyl chloride để chuyển thành acid 2-methyl-3-phenyl-propanoic. Chất trung gian này chuyển vị thành amphetamin bằng cách sử dụng chuyển vị Hofmann hoặc chuyển vị Curtius (phương pháp4).
Một số lượng đáng kể amphetamin được tổng hợp bằng cách khử nhóm nitro, imine, oxime, hoặc các nhóm chức chứa nitơ khác.[214]
Ngưng tụ Knoevenagel giữa benzaldehyde với nitroethan tạo ra phenyl-2-nitropropen. Liên kết đôi và nhóm nitro của chất trung gian này bị khử bằng cách hydro hóa có xúc tác hoặc khử bằng lithi nhôm hydride (LiAlH4) (phương pháp5).[215][221]
Một phương pháp khác là phản ứng của phenylaceton với amonia, tạo ra chất trung gian imine, sau đó sử dụng hydro có xúc tác paladi hoặc lithi nhôm hydride (LiAlH4) khử sản phẩm trên thành amin bậc một (phương pháp6).[215]
Phát hiện trong dịch cơ thể
Trong thể thao, công việc, hay để chẩn đoán ngộ độc và công tác giám định pháp y không thể thiếu các xét nghiệm phát hiện amphetamin trong nước tiểu hoặc máu. Xét nghiệm miễn dịch là hình thức xét nghiệm amphetamin phổ biến nhất, tuy nhiên có thể phản ứng chéo với một số loại thuốc cường giao cảm.[222] Phương pháp sắc ký dành riêng cho amphetamin giúp hạn chế các kết quả dương tính giả.[223] Kỹ thuật tách chiral giúp phân biệt nguồn gốc của thuốc, liệu là amphetamin kê đơn, amphetamin dạng tiền chất kê đơn, (ví dụ: selegiline), sản phẩm thuốc không kê đơn có chứa levomethamphetamin,[chú thích 17] hay amphetamin thay thế do sản xuất bất hợp pháp.[223][226][227] Một số loại thuốc kê đơn sản xuất amphetamin dưới dạng chất chuyển hóa, bao gồm benzphetamin, clobenzorex, famprofazone, fenproporex, lisdexamfetamin, mesocarb, methamphetamin, prenylamin và selegiline,v...v.[2][228][229] Xét nghiệm ma túy đối với những người sử dụng những dược chất trên có thể cho kết quả dương tính với amphetamin.[228][229] Amphetamin thường chỉ phát hiện được bằng xét nghiệm ma túy trong khoảng 24giờ, mặc dù nếu dùng liều cao thì vẫn có thể phát hiện trong 2–4ngày kể từ liều cuối cùng.[222]
Đối với các xét nghiệm, có nghiên cứu lưu ý rằng kỹ thuật xét nghiệm miễn dịch nhân lên bằng enzym (Enzyme multiplied immunoassay technique, EMIT) đối với amphetamin và methamphetamin có nhiều kết quả dương tính giả hơn so với phương pháp sắc ký lỏng-khối phổ (LC-MS).[226]Sắc ký khí-khối phổ (GC–MS)amphetamin và methamphetamin với thuốc thử dẫn xuất (S)-(−)-trifluoroacetylprolyl chloride cho phép phát hiện methamphetamin trong nước tiểu.[223] GC–MS amphetamin và methamphetamin với thuốc thử chiral là acid Mosher cho phép phát hiện cả dextroamphetamin và dextromethamphetamin trong nước tiểu.[223] Do đó, phương pháp này được sử dụng trên các mẫu có kết quả dương tính, giúp phân biệt nguồn gốc của thuốc.[223]
Thêm thông tin Chất gây nghiện, Ước tính ...
Ước tính toàn cầu về người sử dụng ma túy năm 2020 (đơn vị: triệu người)[230][231]
Chất kích thích dạng amphetamin ban đầu có nguồn gốc từ cây Ma hoàng, có chứa ephedrin, được người Trung Quốc sử dụng khoảng 5000 năm trước.[232][233] Ephedrin được phân lập từ Ephedra vulgaris ở Nhật Bản vào năm 1885 và được nghiên cứu các đặc tính y học của cây trong suốt thập niên 1920.[232] Do hàm lượng ephedrin trong cây Ephedra quá ít nên đã thúc đẩy việc tìm kiếm chất tương tự ephedrin.[232]
Amphetamin được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1887 tại Đức, do nhà hóa học người Romania Lazăr Edeleanu. Ông đặt tên cho chất là phenylisopropylamin;[212][234][235] 40 năm sau, vào năm 1927, đặc tính kích thích của loại thuốc này được khám phá. Gordon Alles tái tổng hợp chất và cho rằng chất này có đặc tính kích thích giao cảm.[235] Cuối năm 1933, Smith, Kline và French bắt đầu bán dưới dạng thuốc hít, tên thương mại là Benzedrine, để làm thuốc thông mũi.[28] 3 năm sau, benzedrine sulfat được đưa vào sử dụng để điều trị nhiều loại bệnh lý khác nhau, bao gồm chứng ngủ rũ, béo phì, huyết áp thấp, giảm ham muốn (ICD-10: F52.0) và đau mạn tính, v.v...[48][28]
Trong Chiến tranh thế giới thứ hai, amphetamin và methamphetamin được sử dụng rộng rãi bởi cả phe Đồng minh và phe Trục vì tác dụng chống mệt mỏi và tăng cường hiệu suất cho binh lính.[212][236][237] Trong cuốn Shooting Up: A History of Drugs in Warfare, Chiến tranh Việt Nam mệnh danh là “cuộc chiến dược lý” đầu tiên, do khối lượng khổng lồ các dược chất tác động đến hành vi các binh sĩ trên chiến trường trong lịch sử Hoa Kỳ. Năm 1971, Hạ viện Mỹ đã ra báo cáo đặc biệt cho thấy từ năm 1966 -1969, lực lượng vũ trang Mỹ đã sử dụng 225 triệu viên thuốc kích thích, hầu hết là dexedrine (dextroamphetamin). Trong giai đoạn đó, mỗi năm, một binh sĩ hải quân Mỹ uống trung bình 21,1 viên dexedrine, không quân 17,5 viên, còn lục quân 13,8 viên.[238]
Chính phủ các nước bắt đầu kiểm soát chặt chẽ việc bán amphetamin khi phát hiện các đặc tính gây nghiện của ma túy.[212] Đầu những năm 1970 ở Hoa Kỳ, amphetamin được xếp vào danh sách chất phải kiểm soát theo Đạo luật Kiểm soát Chất.[239][240] Bất chấp sự kiểm soát nghiêm ngặt của chính phủ, amphetamin vẫn được nhiều người thuộc đa ngành nghề, đa lĩnh vựng sử dụng hợp pháp hoặc bất hợp pháp, bao gồm các nhà văn,[241] nhạc sĩ,[242] nhà toán học,[243] và vận động viên.
Amphetamin ngày nay vẫn được tổng hợp bất hợp pháp trong các phòng thí nghiệm bí mật và được bán trên thị trường chợ đen, chủ yếu ở các nước châu Âu.[244]Tính đến năm 2018[cập nhật], trong các quốc gia thành viên của Liên minh Châu Âu (EU), có 11,9triệu người trưởng thành trong độ tuổi 15–64 đã sử dụng amphetamin hoặc methamphetamin ít nhất một lần trong đời và 1,7hàng triệu người đã sử dụng trong năm 2017.[245] Trong năm 2012, khoảng 5,9tấn amphetamin bất hợp pháp đã bị thu giữ trong các nước thành viên EU.[246] "Giá bán trên đường phố" amphetamin bất hợp pháp trong EU dao động từ 6–38 €mỗi gam (khoảng 170.000 đến 1.070.000 đồng, theo tỷ giá EUR-VND năm 2014).[246] Bên ngoài châu Âu, thị trường chợ đen chất amphetamin nhỏ hơn nhiều so với thị trường methamphetamin và MDMA.[244]
Tình trạng pháp lý
Theo kết quả của Công ước Liên hợp quốc năm 1971 về các chất hướng thần, amphetamin đã trở thành chất bị kiểm soát ở tất cả 183 quốc gia thành viên.[29] Do đó, amphetamin được quản lý chặt chẽ ở hầu hết các quốc gia.[247][248] Một số quốc gia, chẳng hạn như Hàn Quốc và Nhật Bản, đã cấm amphetamin thay thế ngay cả khi sử dụng chất trong y tế.[249][250] Ở các quốc gia khác, chẳng hạn như Canada,[251] Hà Lan,[252]Hoa Kỳ,[27] Úc,[253] Thái Lan,[254] và Vương quốc Anh,[255] amphetamin nằm trong mục thuốc bị kiểm soát trong dược thư quốc gia, vẫn được cho phép sử dụng để điều trị y tế.[244]
Dược phẩm
Một số công thức amphetamin được bán trên thị trường hiện có chứa cả hai đối quang, gồm Adderall, AdderallXR, Mydayis, AdzenysER, Adzenys XR-ODT, DyanavelXR, Evekeo và EvekeoODT. Trong đó, Evekeo (bao gồm EvekeoODT) là sản phẩm duy nhất chỉ chứa racemic amphetamin (như amphetamin sulfat), và do đó đây là sản phẩm duy nhất có nhóm chức hoạt động của "amphetamin".[1][34] Dextroamphetamin, được bán trên thị trường dưới tên thương hiệu Dexedrine và Zenzedi, là sản phẩm amphetamin dạng enantiopure (đối quang tinh khiết) duy nhất hiện có. Một dạng tiền chất của dextroamphetamin là lisdexamfetamin được bày bán trên thị trường dưới tên thương hiệu Vyvanse. Vì là một tiền chất, lisdexamfetamin có cấu trúc khác với dextroamphetamin và không hoạt động cho đến khi thuốc được chuyển hóa thành dextroamphetamin.[186] Racemic amphetamin trước đây mang tên thương mại là Benzedrine, Psychedrine và Sympatedrine.[2] Levoamphetamin trước đây có tên thương mại là Cydril.[2] Nhiều dược phẩm amphetamin hiện tại là muối do khi ở dạng base tự do, thuốc có tính bay hơi tương đối cao.[2] Tuy nhiên, dạng bào chếhỗn dịch uống và viên nén rã (ODT) chứa dạng base tư do của thuốc được giới thiệu năm 2015 và 2016.[256][257] Sau đây là một số tên thương mại của thuốc và thành phần của chúng.
Chất đối quang (enantiomer) là phân tử có cấu trúc trông như hình ảnh phản chiếu qua gương của phân tử kia. Khi xoay cấu trúc phân tử, các nhóm chức gắn vào carbon bất đối không thể trùng nhau được.[23] Levoamphetamin và dextroamphetamin còn có tên là L-amph hay levamfetamin (theo Tên thông dụng quốc tế (INN)) và D-amph hay dexamfetamin (theo INN).[20]
Tên thương mại Adderall được sử dụng xuyên suốt bài viết này, để chỉ hỗn hợp 4 muối amphetamin, bao gồm dextroamphetamin sulfat 25%, dextroamphetamin saccharat 25%, amphetamin sulfat 25%, và amphetamin aspartat 25%.[35]
Liệu pháp kích thích liên tục dài hạn điều trị rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD) có tỷ lệ cải thiện như sau: học tập (≈55% kết quả học tập được cải thiện), lái xe (100% kết quả lái xe được cải thiện), sử dụng thuốc không kê đơn (47% kết quả liên quan đến chứng nghiện được cải thiện), béo phì (≈65% kết quả liên quan đến béo phì được cải thiện), lòng tự trọng (50% kết quả về lòng tự trọng được cải thiện) và chức năng xã hội (67% kết quả chức năng xã hội được cải thiện).[55]
Liệu pháp kích thích dài hạn giúp bệnh nhân học tập tốt hơn, thể hiện qua điểm trung bình, điểm kiểm tra thành tích, thời gian học và trình độ học vấn. Tăng lòng tự trọng (ví dụ: đánh giá bảng câu hỏi về lòng tự trọng, số lần cố gắng tự tử và tỷ lệ tự tử) và tăng cường chức năng xã hội (ví dụ: kỹ năng xã hội và chất lượng của các mối quan hệ bạn bè, gia đình và tình cảm).[55] Điều trị đa mô thức dài hạn cho bệnh nhân rối loạn tăng động giảm chú ý (ví dụ: điều trị liệu pháp kích thích phối hợp liệu pháp hành vi) sẽ giúp bệnh nhân đạt được kết quả điều trị thậm chí tốt hơn khi so sánh với đơn trị liệu.[55]
Ở những người có tốc độ tăng chiều cao và cân nặng dưới mức bình thường, việc dừng liệu pháp kích thích trong thời gian ngắn sẽ giúp cho sự tăng chiều cao và cân nặng sự phục hồi trở lại mức bình thường.[42][54][84] Người trưởng thành sau 3 năm điều trị bằng liệu pháp kích thích liên tục sẽ hụt đi 2 cm.[84]
Nói một cách đơn giản, mối quan hệ cần và đủ này có nghĩa là sự biểu hiện quá mức của ΔFosB trong nhân cạp và sự thích nghi về góc độ hành vi và góc độ thần kinh liên quan đến nghiện luôn xảy ra cùng nhau và không bao giờ xảy ra đơn lẻ.
Tăng cường hành vi (Reinforcement) xảy ra khi một hành vi ngày càng lặp lại nhiều hơn vì hành vi đó thường xuyên mang lại một kết quả nhất định nào đó/để đạt được mục đích nào đó. Kết quả nhất định này còn được gọi là yếu tố khích lệ (reinforcers).[136]
Dopamin transporter ở người (hDAT) có ái lực dược lý cao, nằm ở ngoại bào, và có vị trí gắn kết với chất điều biến Zn2+ (ion kẽm). Tức là sau khi liên kết với kẽm, hDAT ức chế tái hấp thu dopamin, và khuếch đại rò rỉ dopamin gây ra do amphetamin.[151][152][153][154]Serotonin transporter và noradrenalin transporter ở người không chứa vùng gắn với kẽm.[153]
4-Hydroxyamphetamin chuyển hóa thành 4-hydroxynorephedrin nhờ dopamine beta-hydroxylase (DBH) trong môi trường in vitro và có thể suy ra quá trình chuyển hóa là tương tự trong môi trường in vivo.[6][193] Các bằng chứng từ nghiên cứu tác dụng chuyển hóa của DBH huyết thanh lên 4-hydroxyamphetamin thấy rằng một loại enzym khác có thể làm trung gian cho việc chuyển đổi 4-hydroxyamphetamin thành 4-hydroxynorephedrin;[193][195] tuy nhiên, một số bằng chứng khác trong các nghiên cứu trên động vật cho thấy rằng phản ứng được xúc tác bởi DBH trong túi synap (bóng synap) trong các neuron noradrenergic ở não.[196][197]
Có sự thay đổi đáng kể về thành phần vi sinh vật và số lượng vi sinh vật theo vị trí giải phẫu.[198][199] Thành phần dịch lấy từ ruột già người chứa nồng độ vi khuẩn cao nhất so với tất cả các vị trí giải phẫu khác trong cơ thể, chứa khoảng một nghìn tỷ (10^12) tế bào vi khuẩn/ml.[198]
Stahl SM (tháng 3 năm 2017). “Amphetamine (D,L)”. Prescriber's Guide: Stahl's Essential Psychopharmacology (ấn bản thứ 6). Cambridge, United Kingdom: Cambridge University Press. tr.45–51. ISBN9781108228749. Truy cập ngày 5 tháng 8 năm 2017.
Heal DJ, Smith SL, Gosden J, Nutt DJ (tháng 6 năm 2013). “Amphetamine, past and present – a pharmacological and clinical perspective”. Journal of Psychopharmacology. 27 (6): 479–496. doi:10.1177/0269881113482532. PMC3666194. PMID23539642. The intravenous use of d-amphetamine and other stimulants still pose major safety risks to the individuals indulging in this practice. Some of this intravenous abuse is derived from the diversion of ampoules of d-amphetamine, which are still occasionally prescribed in the UK for the control of severe narcolepsy and other disorders of excessive sedation.... For these reasons, observations of dependence and abuse of prescription d-amphetamine are rare in clinical practice, and this stimulant can even be prescribed to people with a history of drug abuse provided certain controls, such as daily pick-ups of prescriptions, are put in place (Jasinski and Krishnan, 2009b).
Wishart DS, Djombou Feunang Y, Guo AC, Lo EJ, Marcu A, Grant JR, Sajed T, Johnson D, Li C, Sayeeda Z, Assempour N, Iynkkaran I, Liu Y, Maciejewski A, Gale N, Wilson A, Chin L, Cummings R, Le D, Pon A, Knox C, Wilson M. “Dextroamphetamine | DrugBank Online”. DrugBank. 5.0.
Wishart DS, Djombou Feunang Y, Guo AC, Lo EJ, Marcu A, Grant JR, Sajed T, Johnson D, Li C, Sayeeda Z, Assempour N, Iynkkaran I, Liu Y, Maciejewski A, Gale N, Wilson A, Chin L, Cummings R, Le D, Pon A, Knox C, Wilson M. “Amphetamine | DrugBank Online”. DrugBank. 5.0.
“Adderall XR Prescribing Information”(PDF). United States Food and Drug Administration. Shire US Inc. tháng 12 năm 2013. tr.12–13. Truy cập ngày 30 tháng 12 năm 2013.
Glennon RA (2013). “Phenylisopropylamine stimulants: amphetamine-related agents”. Trong Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W (biên tập). Foye's principles of medicinal chemistry (ấn bản thứ 7). Philadelphia, USA: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. tr.646–648. ISBN9781609133450. The simplest unsubstituted phenylisopropylamine, 1-phenyl-2-aminopropane, or amphetamine, serves as a common structural template for hallucinogens and psychostimulants. Amphetamine produces central stimulant, anorectic, and sympathomimetic actions, and it is the prototype member of this class (39).... The phase 1 metabolism of amphetamine analogs is catalyzed by two systems: cytochrome P450 and flavin monooxygenase.... Amphetamine can also undergo aromatic hydroxylation to p-hydroxyamphetamine.... Subsequent oxidation at the benzylic position by DA β-hydroxylase affords p-hydroxynorephedrine. Alternatively, direct oxidation of amphetamine by DA β-hydroxylase can afford norephedrine.
Taylor KB (tháng 1 năm 1974). “Dopamine-beta-hydroxylase. Stereochemical course of the reaction”(PDF). Journal of Biological Chemistry. 249 (2): 454–458. PMID4809526. Truy cập ngày 6 tháng 11 năm 2014. Dopamine-β-hydroxylase catalyzed the removal of the pro-R hydrogen atom and the production of 1-norephedrine, (2S,1R)-2-amino-1-hydroxyl-1-phenylpropane, from d-amphetamine.
Cashman JR, Xiong YN, Xu L, Janowsky A (tháng 3 năm 1999). “N-oxygenation of amphetamine and methamphetamine by the human flavin-containing monooxygenase (form 3): role in bioactivation and detoxication”. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 288 (3): 1251–1260. PMID10027866.
Santagati NA, Ferrara G, Marrazzo A, Ronsisvalle G (tháng 9 năm 2002). “Simultaneous determination of amphetamine and one of its metabolites by HPLC with electrochemical detection”. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 30 (2): 247–255. doi:10.1016/S0731-7085(02)00330-8. PMID12191709.
Brams M, Mao AR, Doyle RL (tháng 9 năm 2008). “Onset of efficacy of long-acting psychostimulants in pediatric attention-deficit/hyperactivity disorder”. Postgraduate Medicine. 120 (3): 69–88. doi:10.3810/pgm.2008.09.1909. PMID18824827. S2CID31791162.
Amphetamine. Hazardous Substances Data Bank. Bản gốc lưu trữ ngày 2 tháng 10 năm 2017. Truy cập ngày 2 tháng 10 năm 2017. Duration of effect varies depending on agent and urine pH. Excretion is enhanced in more acidic urine. Half-life is 7 to 34hours and is, in part, dependent on urine pH (half-life is longer with alkaline urine).... Amphetamines are distributed into most body tissues with high concentrations occurring in the brain and CSF. Amphetamine appears in the urine within about 3hours following oral administration.... Three days after a dose of (+ or -)-amphetamine, human subjects had excreted 91% of the (14)C in the urine
“Density”. Amphetamine. PubChem Compound Database. United States National Library of Medicine– National Center for Biotechnology Information. 5 tháng 11 năm 2016. Truy cập ngày 9 tháng 11 năm 2016.
“Chemical and Physical Properties”. Amphetamine. PubChem Compound Database. United States National Library of Medicine– National Center for Biotechnology Information. Truy cập ngày 13 tháng 10 năm 2013.
“Compound Summary”. Amphetamine. PubChem Compound Database. United States National Library of Medicine– National Center for Biotechnology Information. 11 tháng 4 năm 2015. Truy cập ngày 17 tháng 4 năm 2015.
“Enantiomer”. IUPAC Compendium of Chemical Terminology. IUPAC Goldbook. International Union of Pure and Applied Chemistry. 2009. doi:10.1351/goldbook.E02069. ISBN9780967855097. Bản gốc lưu trữ ngày 17 tháng 3 năm 2013. Truy cập ngày 14 tháng 3 năm 2014. One of a pair of molecular entities which are mirror images of each other and non-superposable.
Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). “Chapter 13: Higher Cognitive Function and Behavioral Control”. Trong Sydor A, Brown RY (biên tập). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ấn bản thứ 2). New York, USA: McGraw-Hill Medical. tr.318, 321. ISBN9780071481274. Therapeutic (relatively low) doses of psychostimulants, such as methylphenidate and amphetamine, improve performance on working memory tasks both in normal subjects and those with ADHD.... stimulants act not only on working memory function, but also on general levels of arousal and, within the nucleus accumbens, improve the saliency of tasks. Thus, stimulants improve performance on effortful but tedious tasks... through indirect stimulation of dopamine and norepinephrine receptors.... Beyond these general permissive effects, dopamine (acting via D1 receptors) and norepinephrine (acting at several receptors) can, at optimal levels, enhance working memory and aspects of attention.
Liddle DG, Connor DJ (tháng 6 năm 2013). “Nutritional supplements and ergogenic AIDS”. Primary Care: Clinics in Office Practice. 40 (2): 487–505. doi:10.1016/j.pop.2013.02.009. PMID23668655. Amphetamines and caffeine are stimulants that increase alertness, improve focus, decrease reaction time, and delay fatigue, allowing for an increased intensity and duration of training... Physiologic and performance effects •Amphetamines increase dopamine/norepinephrine release and inhibit their reuptake, leading to central nervous system (CNS) stimulation •Amphetamines seem to enhance athletic performance in anaerobic conditions 39 40 •Improved reaction time •Increased muscle strength and delayed muscle fatigue •Increased acceleration •Increased alertness and attention to task
Rasmussen N (tháng 7 năm 2006). “Making the first anti-depressant: amphetamine in American medicine, 1929–1950”. Journal of the History of Medicine and Allied Sciences. 61 (3): 288–323. doi:10.1093/jhmas/jrj039. PMID16492800. However the firm happened to discover the drug, SKF first packaged it as an inhaler so as to exploit the base's volatility and, after sponsoring some trials by East Coast otolaryngological specialists, began to advertise the Benzedrine Inhaler as a decongestant in late 1933.
Wilens TE, Adler LA, Adams J, Sgambati S, Rotrosen J, Sawtelle R, Utzinger L, Fusillo S (tháng 1 năm 2008). “Misuse and diversion of stimulants prescribed for ADHD: a systematic review of the literature”. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. 47 (1): 21–31. doi:10.1097/chi.0b013e31815a56f1. PMID18174822. Stimulant misuse appears to occur both for performance enhancement and their euphorogenic effects, the latter being related to the intrinsic properties of the stimulants (e.g., IR versus ER profile)...
Although useful in the treatment of ADHD, stimulants are controlled II substances with a history of preclinical and human studies showing potential abuse liability.
“Guidelines on the Use of International Nonproprietary Names (INNS) for Pharmaceutical Substances”. World Health Organization. 1997. Bản gốc lưu trữ ngày 9 tháng 1 năm 2015. Truy cập ngày 1 tháng 12 năm 2014. In principle, INNs are selected only for the active part of the molecule which is usually the base, acid or alcohol. In some cases, however, the active molecules need to be expanded for various reasons, such as formulation purposes, bioavailability or absorption rate. In 1975 the experts designated for the selection of INN decided to adopt a new policy for naming such molecules. In future, names for different salts or esters of the same active substance should differ only with regard to the inactive moiety of the molecule.... The latter are called modified INNs (INNMs).
Westfall DP, Westfall TC (2010). “Miscellaneous Sympathomimetic Agonists”. Trong Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (biên tập). Goodman & Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics (ấn bản thứ 12). New York, USA: McGraw-Hill. ISBN9780071624428.
Shoptaw SJ, Kao U, Ling W (tháng 1 năm 2009). Shoptaw SJ, Ali R (biên tập). “Treatment for amphetamine psychosis”. Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD003026. doi:10.1002/14651858.CD003026.pub3. PMC7004251. PMID19160215. A minority of individuals who use amphetamines develop full-blown psychosis requiring care at emergency departments or psychiatric hospitals. In such cases, symptoms of amphetamine psychosis commonly include paranoid and persecutory delusions as well as auditory and visual hallucinations in the presence of extreme agitation. More common (about 18%) is for frequent amphetamine users to report psychotic symptoms that are sub-clinical and that do not require high-intensity intervention... About 5–15% of the users who develop an amphetamine psychosis fail to recover completely (Hofmann 1983)... Findings from one trial indicate use of antipsychotic medications effectively resolves symptoms of acute amphetamine psychosis. psychotic symptoms of individuals with amphetamine psychosis may be due exclusively to heavy use of the drug or heavy use of the drug may exacerbate an underlying vulnerability to schizophrenia.
Huang YS, Tsai MH (tháng 7 năm 2011). “Long-term outcomes with medications for attention-deficit hyperactivity disorder: current status of knowledge”. CNS Drugs. 25 (7): 539–554. doi:10.2165/11589380-000000000-00000. PMID21699268. Several other studies,[97-101] including a meta-analytic review[98] and a retrospective study,[97] suggested that stimulant therapy in childhood is associated with a reduced risk of subsequent substance use, cigarette smoking and alcohol use disorders.... Recent studies have demonstrated that stimulants, along with the non-stimulants atomoxetine and extended-release guanfacine, are continuously effective for more than 2-year treatment periods with few and tolerable adverse effects. The effectiveness of long-term therapy includes not only the core symptoms of ADHD, but also improved quality of life and academic achievements. The most concerning short-term adverse effects of stimulants, such as elevated blood pressure and heart rate, waned in long-term follow-up studies.... The current data do not support the potential impact of stimulants on the worsening or development of tics or substance abuse into adulthood. In the longest follow-up study (of more than 10years), lifetime stimulant treatment for ADHD was effective and protective against the development of adverse psychiatric disorders.
Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). “Chapter 16: Reinforcement and Addictive Disorders”. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ấn bản thứ 3). New York: McGraw-Hill Medical. ISBN9780071827706. Such agents also have important therapeutic uses; cocaine, for example, is used as a local anesthetic (Chapter 2), and amphetamines and methylphenidate are used in low doses to treat attention deficit hyperactivity disorder and in higher doses to treat narcolepsy (Chapter 12). Despite their clinical uses, these drugs are strongly reinforcing, and their long-term use at high doses is linked with potential addiction, especially when they are rapidly administered or when high-potency forms are given.
Kollins SH (tháng 5 năm 2008). “A qualitative review of issues arising in the use of psycho-stimulant medications in patients with ADHD and co-morbid substance use disorders”. Current Medical Research and Opinion. 24 (5): 1345–1357. doi:10.1185/030079908X280707. PMID18384709. When oral formulations of psychostimulants are used at recommended doses and frequencies, they are unlikely to yield effects consistent with abuse potential in patients with ADHD.
Hagel JM, Krizevski R, Marsolais F, Lewinsohn E, Facchini PJ (2012). “Biosynthesis of amphetamine analogs in plants”. Trends in Plant Science. 17 (7): 404–412. doi:10.1016/j.tplants.2012.03.004. PMID22502775. Substituted amphetamines, which are also called phenylpropylamino alkaloids, are a diverse group of nitrogen-containing compounds that feature a phenethylamine backbone with a methyl group at the α-position relative to the nitrogen (Figure 1).... Beyond (1R,2S)-ephedrine and (1S,2S)-pseudoephedrine, myriad other substituted amphetamines have important pharmaceutical applications.... For example, (S)-amphetamine (Figure 4b), a key ingredient in Adderall and Dexedrine, is used to treat attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) [79].... [Figure 4](b) Examples of synthetic, pharmaceutically important substituted amphetamines.
Carvalho M, Carmo H, Costa VM, Capela JP, Pontes H, Remião F, Carvalho F, Bastos Mde L (tháng 8 năm 2012). “Toxicity of amphetamines: an update”. Archives of Toxicology. 86 (8): 1167–1231. doi:10.1007/s00204-012-0815-5. PMID22392347.
Millichap JG (2010). “Chapter 9: Medications for ADHD”. Trong Millichap JG (biên tập). Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician's Guide to ADHD (ấn bản thứ 2). New York, USA: Springer. tr.121–123, 125–127. ISBN9781441913968. Ongoing research has provided answers to many of the parents' concerns, and has confirmed the effectiveness and safety of the long-term use of medication.
Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). “Chapter 6: Widely Projecting Systems: Monoamines, Acetylcholine, and Orexin”. Trong Sydor A, Brown RY (biên tập). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ấn bản thứ 2). New York, USA: McGraw-Hill Medical. tr.154–157. ISBN9780071481274.
Millichap JG (2010). “Chapter 9: Medications for ADHD”. Trong Millichap JG (biên tập). Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician's Guide to ADHD (ấn bản thứ 2). New York, USA: Springer. tr.111–113. ISBN9781441913968.
Spencer RC, Devilbiss DM, Berridge CW (tháng 6 năm 2015). “The Cognition-Enhancing Effects of Psychostimulants Involve Direct Action in the Prefrontal Cortex”. Biological Psychiatry. 77 (11): 940–950. doi:10.1016/j.biopsych.2014.09.013. PMC4377121. PMID25499957. The procognitive actions of psychostimulants are only associated with low doses. Surprisingly, despite nearly 80 years of clinical use, the neurobiology of the procognitive actions of psychostimulants has only recently been systematically investigated. Findings from this research unambiguously demonstrate that the cognition-enhancing effects of psychostimulants involve the preferential elevation of catecholamines in the PFC and the subsequent activation of norepinephrine α2 and dopamine D1 receptors.... This differential modulation of PFC-dependent processes across dose appears to be associated with the differential involvement of noradrenergic α2 versus α1 receptors. Collectively, this evidence indicates that at low, clinically relevant doses, psychostimulants are devoid of the behavioral and neurochemical actions that define this class of drugs and instead act largely as cognitive enhancers (improving PFC-dependent function).... In particular, in both animals and humans, lower doses maximally improve performance in tests of working memory and response inhibition, whereas maximal suppression of overt behavior and facilitation of attentional processes occurs at higher doses.
Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). “Chapter 10: Neural and Neuroendocrine Control of the Internal Milieu”. Trong Sydor A, Brown RY (biên tập). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ấn bản thứ 2). New York, USA: McGraw-Hill Medical. tr.266. ISBN9780071481274. Dopamine acts in the nucleus accumbens to attach motivational significance to stimuli associated with reward.
Clemow DB, Walker DJ (tháng 9 năm 2014). “The potential for misuse and abuse of medications in ADHD: a review”. Postgraduate Medicine. 126 (5): 64–81. doi:10.3810/pgm.2014.09.2801. PMID25295651. Overall, the data suggest that ADHD medication misuse and diversion are common health care problems for stimulant medications, with the prevalence believed to be approximately 5% to 10% of high school students and 5% to 35% of college students, depending on the study.
Parr JW (tháng 7 năm 2011). “Attention-deficit hyperactivity disorder and the athlete: new advances and understanding”. Clinics in Sports Medicine. 30 (3): 591–610. doi:10.1016/j.csm.2011.03.007. PMID21658550. In 1980, Chandler and Blair47 showed significant increases in knee extension strength, acceleration, anaerobic capacity, time to exhaustion during exercise, pre-exercise and maximum heart rates, and time to exhaustion during maximal oxygen consumption (VO2 max) testing after administration of 15 mg of dextroamphetamine versus placebo. Most of the information to answer this question has been obtained in the past decade through studies of fatigue rather than an attempt to systematically investigate the effect of ADHD drugs on exercise.
Roelands B, de Koning J, Foster C, Hettinga F, Meeusen R (tháng 5 năm 2013). “Neurophysiological determinants of theoretical concepts and mechanisms involved in pacing”. Sports Medicine. 43 (5): 301–311. doi:10.1007/s40279-013-0030-4. PMID23456493. In high-ambient temperatures, dopaminergic manipulations clearly improve performance. The distribution of the power output reveals that after dopamine reuptake inhibition, subjects are able to maintain a higher power output compared with placebo.... Dopaminergic drugs appear to override a safety switch and allow athletes to use a reserve capacity that is 'off-limits' in a normal (placebo) situation.
Parker KL, Lamichhane D, Caetano MS, Narayanan NS (tháng 10 năm 2013). “Executive dysfunction in Parkinson's disease and timing deficits”. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7: 75. doi:10.3389/fnint.2013.00075. PMC3813949. PMID24198770. Manipulations of dopaminergic signaling profoundly influence interval timing, leading to the hypothesis that dopamine influences internal pacemaker, or "clock," activity. For instance, amphetamine, which increases concentrations of dopamine at the synaptic cleft advances the start of responding during interval timing, whereas antagonists of D2 type dopamine receptors typically slow timing;... Depletion of dopamine in healthy volunteers impairs timing, while amphetamine releases synaptic dopamine and speeds up timing.
Rattray B, Argus C, Martin K, Northey J, Driller M (tháng 3 năm 2015). “Is it time to turn our attention toward central mechanisms for post-exertional recovery strategies and performance?”. Frontiers in Physiology. 6: 79. doi:10.3389/fphys.2015.00079. PMC4362407. PMID25852568. Aside from accounting for the reduced performance of mentally fatigued participants, this model rationalizes the reduced RPE and hence improved cycling time trial performance of athletes using a glucose mouthwash (Chambers et al., 2009) and the greater power output during a RPE matched cycling time trial following amphetamine ingestion (Swart, 2009).... Dopamine stimulating drugs are known to enhance aspects of exercise performance (Roelands et al., 2008)
Roelands B, De Pauw K, Meeusen R (tháng 6 năm 2015). “Neurophysiological effects of exercise in the heat”. Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports. 25 (Suppl 1): 65–78. doi:10.1111/sms.12350. PMID25943657. This indicates that subjects did not feel they were producing more power and consequently more heat. The authors concluded that the "safety switch" or the mechanisms existing in the body to prevent harmful effects are overridden by the drug administration (Roelands et al., 2008b). Taken together, these data indicate strong ergogenic effects of an increased DA concentration in the brain, without any change in the perception of effort.
Feinberg SS (tháng 11 năm 2004). “Combining stimulants with monoamine oxidase inhibitors: a review of uses and one possible additional indication”. The Journal of Clinical Psychiatry. 65 (11): 1520–1524. doi:10.4088/jcp.v65n1113. PMID15554766.
Stewart JW, Deliyannides DA, McGrath PJ (tháng 6 năm 2014). “How treatable is refractory depression?”. Journal of Affective Disorders. 167: 148–152. doi:10.1016/j.jad.2014.05.047. PMID24972362.
“Dyanavel XR- amphetamine suspension, extended release”. DailyMed. Tris Pharma, Inc. 6 tháng 2 năm 2019. Truy cập ngày 22 tháng 12 năm 2019. DYANAVEL XR contains d-amphetamine and l-amphetamine in a ratio of 3.2 to 1... The most common (≥2% in the DYANAVEL XR group and greater than placebo) adverse reactions reported in the Phase 3 controlled study conducted in 108 patients with ADHD (aged 6 to 12 years) were: epistaxis, allergic rhinitis and upper abdominal pain.... DOSAGE FORMS AND STRENGTHS Extended-release oral suspension contains 2.5 mg amphetamine base equivalents per mL.
Childs E, de Wit H (tháng 5 năm 2009). “Amphetamine-induced place preference in humans”. Biological Psychiatry. 65 (10): 900–904. doi:10.1016/j.biopsych.2008.11.016. PMC2693956. PMID19111278. This study demonstrates that humans, like nonhumans, prefer a place associated with amphetamine administration. These findings support the idea that subjective responses to a drug contribute to its ability to establish place conditioning.
Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). “Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders”. Trong Sydor A, Brown RY (biên tập). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ấn bản thứ 2). New York: McGraw-Hill Medical. tr.364–375. ISBN9780071481274.
Nestler EJ (tháng 12 năm 2013). “Cellular basis of memory for addiction”. Dialogues in Clinical Neuroscience. 15 (4): 431–443. PMC3898681. PMID24459410. Mặc cho tầm quan trọng của nhiều yếu tố tâm lý xã hội, nhưng về bản chất, nghiện ma túy bao gồm một quá trình sinh học: khả năng tiếp xúc nhiều lần với một loại thuốc lạm dụng để tạo ra những thay đổi trong não dễ bị tổn thương dẫn tới việc kiếm tìm và uống thuốc mang tính bắt buộc, và mất khả năng kiểm soát việc sử dụng ma túy, điều xác định tình trạng nghiện.... Một tài liệu lớn đã chứng minh rằng loại cảm ứng ΔFosB như vậy trong các tế bào thần kinh loại D1 [nhân cạp - nucleus accumbens] làm tăng độ nhạy cảm của động vật đối với ma túy cũng như các phần thưởng tự nhiên và thúc đẩy việc tự cho phép sử dụng ma tùy, có lẽ thông qua quá trình củng cố tích cực... Một mục tiêu ΔFosB khác là cFos: bởi ΔFosB tích lũy khi tiếp xúc với thuốc lặp đi lặp lại, nó ức chế c-Fos và góp phần chuyển đổi phân tử, theo đó ΔFosB được chọn lọc trong trạng thái điều trị ma túy mãn tính.41... Hơn nữa, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy, mặc dù có nhiều rủi ro di truyền gây nghiện trong dân số, việc tiếp xúc với liều thuốc đủ cao trong thời gian dài có thể biến một người có tải lượng gen tương đối thấp thành con nghiện.
Volkow ND, Koob GF, McLellan AT (tháng 1 năm 2016). “Neurobiologic Advances from the Brain Disease Model of Addiction”. New England Journal of Medicine. 374 (4): 363–371. doi:10.1056/NEJMra1511480. PMC6135257. PMID26816013. Rối loạn sử dụng chất: Thuật ngữ chẩn đoán trong phiên bản thứ năm của Cẩm nang chẩn đoán và thống kê rối loạn tâm thần (DSM-5) đề cập đến việc sử dụng rượu hoặc các loại thuốc khác gây suy giảm đáng kể về mặt lâm sàng và chức năng, như các vấn đề về sức khỏe, khuyết tật, và không đáp ứng các trách nhiệm chính tại nơi làm việc, trường học hoặc nhà. Tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng, rối loạn này được phân loại là nhẹ, trung bình hoặc nặng. Nghiện: Một thuật ngữ được sử dụng để chỉ giai đoạn rối loạn sử dụng chất nghiêm trọng và mãn tính nhất, trong đó có sự mất tự chủ đáng kể, được chỉ định bằng cách uống thuốc bắt buộc mặc dù muốn ngừng dùng thuốc. Trong DSM-5, thuật ngữ 'nghiện' đồng nghĩa với việc phân loại rối loạn sử dụng chất nghiêm trọng.
Renthal W, Nestler EJ (tháng 9 năm 2009). “Chromatin regulation in drug addiction and depression”. Dialogues in Clinical Neuroscience. 11 (3): 257–268. PMC2834246. PMID19877494. [Psychostimulants] increase cAMP levels in striatum, which activates protein kinase A (PKA) and leads to phosphorylation of its targets. This includes the cAMP response element binding protein (CREB), the phosphorylation of which induces its association with the histone acetyltransferase, CREB binding protein (CBP) to acetylate histones and facilitate gene activation. This is known to occur on many genes including fosB and c-fos in response to psychostimulant exposure. ΔFosB is also upregulated by chronic psychostimulant treatments, and is known to activate certain genes (eg, cdk5) and repress others (eg, c-fos) where it recruits HDAC1 as a corepressor.... Chronic exposure to psychostimulants increases glutamatergic [signaling] from the prefrontal cortex to the NAc. Glutamatergic signaling elevates Ca2+ levels in NAc postsynaptic elements where it activates CaMK (calcium/calmodulin protein kinases) signaling, which, in addition to phosphorylating CREB, also phosphorylates HDAC5. Figure 2: Psychostimulant-induced signaling events
Broussard JI (tháng 1 năm 2012). “Co-transmission of dopamine and glutamate”. The Journal of General Physiology. 139 (1): 93–96. doi:10.1085/jgp.201110659. PMC3250102. PMID22200950. Coincident and convergent input often induces plasticity on a postsynaptic neuron. The NAc integrates processed information about the environment from basolateral amygdala, hippocampus, and prefrontal cortex (PFC), as well as projections from midbrain dopamine neurons. Previous studies have demonstrated how dopamine modulates this integrative process. For example, high frequency stimulation potentiates hippocampal inputs to the NAc while simultaneously depressing PFC synapses (Goto and Grace, 2005). The converse was also shown to be true; stimulation at PFC potentiates PFC–NAc synapses but depresses hippocampal–NAc synapses. In light of the new functional evidence of midbrain dopamine/glutamate co-transmission (references above), new experiments of NAc function will have to test whether midbrain glutamatergic inputs bias or filter either limbic or cortical inputs to guide goal-directed behavior.
Kanehisa Laboratories (10 tháng 10 năm 2014). “Amphetamine – Homo sapiens (human)”. KEGG Pathway. Truy cập ngày 31 tháng 10 năm 2014. Most addictive drugs increase extracellular concentrations of dopamine (DA) in nucleus accumbens (NAc) and medial prefrontal cortex (mPFC), projection areas of mesocorticolimbic DA neurons and key components of the "brain reward circuit". Amphetamine achieves this elevation in extracellular levels of DA by promoting efflux from synaptic terminals.... Chronic exposure to amphetamine induces a unique transcription factor delta FosB, which plays an essential role in long-term adaptive changes in the brain.
Robison AJ, Nestler EJ (tháng 11 năm 2011). “Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction”. Nature Reviews Neuroscience. 12 (11): 623–637. doi:10.1038/nrn3111. PMC3272277. PMID21989194. ΔFosB serves as one of the master control proteins governing this structural plasticity.... ΔFosB also represses G9a expression, leading to reduced repressive histone methylation at the cdk5 gene. The net result is gene activation and increased CDK5 expression.... In contrast, ΔFosB binds to the c-fos gene and recruits several co-repressors, including HDAC1 (histone deacetylase 1) and SIRT 1 (sirtuin 1).... The net result is c-fos gene repression. Figure 4: Epigenetic basis of drug regulation of gene expression
Nestler EJ (tháng 12 năm 2012). “Transcriptional mechanisms of drug addiction”. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience. 10 (3): 136–143. doi:10.9758/cpn.2012.10.3.136. PMC3569166. PMID23430970. The 35-37 kD ΔFosB isoforms accumulate with chronic drug exposure due to their extraordinarily long half-lives.... As a result of its stability, the ΔFosB protein persists in neurons for at least several weeks after cessation of drug exposure.... ΔFosB overexpression in nucleus accumbens induces NFκB... In contrast, the ability of ΔFosB to repress the c-Fos gene occurs in concert with the recruitment of a histone deacetylase and presumably several other repressive proteins such as a repressive histone methyltransferase
Nestler EJ (tháng 10 năm 2008). “Transcriptional mechanisms of addiction: Role of ΔFosB”. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 363 (1507): 3245–3255. doi:10.1098/rstb.2008.0067. PMC2607320. PMID18640924. Recent evidence has shown that ΔFosB also represses the c-fos gene that helps create the molecular switch—from the induction of several short-lived Fos family proteins after acute drug exposure to the predominant accumulation of ΔFosB after chronic drug exposure
Ruffle JK (tháng 11 năm 2014). “Molecular neurobiology of addiction: what's all the (Δ)FosB about?”. The American Journal of Drug and Alcohol Abuse. 40 (6): 428–437. doi:10.3109/00952990.2014.933840. PMID25083822. ΔFosB is an essential transcription factor implicated in the molecular and behavioral pathways of addiction following repeated drug exposure.
Robison AJ, Nestler EJ (tháng 11 năm 2011). “Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction”. Nature Reviews Neuroscience. 12 (11): 623–637. doi:10.1038/nrn3111. PMC3272277. PMID21989194. ΔFosB has been linked directly to several addiction-related behaviors... Importantly, genetic or viral overexpression of ΔJunD, a dominant negative mutant of JunD which antagonizes ΔFosB- and other AP-1-mediated transcriptional activity, in the NAc or OFC blocks these key effects of drug exposure14,22–24. This indicates that ΔFosB is both necessary and sufficient for many of the changes wrought in the brain by chronic drug exposure. ΔFosB is also induced in D1-type NAc MSNs by chronic consumption of several natural rewards, including sucrose, high fat food, sex, wheel running, where it promotes that consumption14,26–30. This implicates ΔFosB in the regulation of natural rewards under normal conditions and perhaps during pathological addictive-like states.... ΔFosB serves as one of the master control proteins governing this structural plasticity.
Olsen CM (tháng 12 năm 2011). “Natural rewards, neuroplasticity, and non-drug addictions”. Neuropharmacology. 61 (7): 1109–1122. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.03.010. PMC3139704. PMID21459101. Similar to environmental enrichment, studies have found that exercise reduces self-administration and relapse to drugs of abuse (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). There is also some evidence that these preclinical findings translate to human populations, as exercise reduces withdrawal symptoms and relapse in abstinent smokers (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), and one drug recovery program has seen success in participants that train for and compete in a marathon as part of the program (Butler, 2005).... In humans, the role of dopamine signaling in incentive-sensitization processes has recently been highlighted by the observation of a dopamine dysregulation syndrome in some patients taking dopaminergic drugs. This syndrome is characterized by a medication-induced increase in (or compulsive) engagement in non-drug rewards such as gambling, shopping, or sex (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
Lynch WJ, Peterson AB, Sanchez V, Abel J, Smith MA (tháng 9 năm 2013). “Exercise as a novel treatment for drug addiction: a neurobiological and stage-dependent hypothesis”. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 37 (8): 1622–1644. doi:10.1016/j.neubiorev.2013.06.011. PMC3788047. PMID23806439. These findings suggest that exercise may "magnitude"-dependently prevent the development of an addicted phenotype possibly by blocking/reversing behavioral and neuroadaptive changes that develop during and following extended access to the drug.... Exercise has been proposed as a treatment for drug addiction that may reduce drug craving and risk of relapse. Although few clinical studies have investigated the efficacy of exercise for preventing relapse, the few studies that have been conducted generally report a reduction in drug craving and better treatment outcomes... Taken together, these data suggest that the potential benefits of exercise during relapse, particularly for relapse to psychostimulants, may be mediated via chromatin remodeling and possibly lead to greater treatment outcomes.
Zhou Y, Zhao M, Zhou C, Li R (tháng 7 năm 2015). “Sex differences in drug addiction and response to exercise intervention: From human to animal studies”. Frontiers in Neuroendocrinology. 40: 24–41. doi:10.1016/j.yfrne.2015.07.001. PMC4712120. PMID26182835. Collectively, these findings demonstrate that exercise may serve as a substitute or competition for drug abuse by changing ΔFosB or cFos immunoreactivity in the reward system to protect against later or previous drug use.... The postulate that exercise serves as an ideal intervention for drug addiction has been widely recognized and used in human and animal rehabilitation.
Linke SE, Ussher M (tháng 1 năm 2015). “Exercise-based treatments for substance use disorders: evidence, theory, and practicality”. The American Journal of Drug and Alcohol Abuse. 41 (1): 7–15. doi:10.3109/00952990.2014.976708. PMC4831948. PMID25397661. The limited research conducted suggests that exercise may be an effective adjunctive treatment for SUDs. In contrast to the scarce intervention trials to date, a relative abundance of literature on the theoretical and practical reasons supporting the investigation of this topic has been published.... numerous theoretical and practical reasons support exercise-based treatments for SUDs, including psychological, behavioral, neurobiological, nearly universal safety profile, and overall positive health effects.
Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). “Chapter 4: Signal Transduction in the Brain”. Trong Sydor A, Brown RY (biên tập). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ấn bản thứ 2). New York, USA: McGraw-Hill Medical. tr.94. ISBN9780071481274.
Biliński P, Wojtyła A, Kapka-Skrzypczak L, Chwedorowicz R, Cyranka M, Studziński T (2012). “Epigenetic regulation in drug addiction”. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. 19 (3): 491–496. PMID23020045.
Blum K, Werner T, Carnes S, Carnes P, Bowirrat A, Giordano J, Oscar-Berman M, Gold M (tháng 3 năm 2012). “Sex, drugs, and rock 'n' roll: hypothesizing common mesolimbic activation as a function of reward gene polymorphisms”. Journal of Psychoactive Drugs. 44 (1): 38–55. doi:10.1080/02791072.2012.662112. PMC4040958. PMID22641964. It has been found that deltaFosB gene in the NAc is critical for reinforcing effects of sexual reward. Pitchers and colleagues (2010) reported that sexual experience was shown to cause DeltaFosB accumulation in several limbic brain regions including the NAc, medial pre-frontal cortex, VTA, caudate, and putamen, but not the medial preoptic nucleus.... these findings support a critical role for DeltaFosB expression in the NAc in the reinforcing effects of sexual behavior and sexual experience-induced facilitation of sexual performance.... both drug addiction and sexual addiction represent pathological forms of neuroplasticity along with the emergence of aberrant behaviors involving a cascade of neurochemical changes mainly in the brain's rewarding circuitry.
Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). “Chapter 16: Reinforcement and Addictive Disorders”. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ấn bản thứ 3). New York: McGraw-Hill Medical. ISBN9780071827706. Pharmacologic treatment for psychostimulant addiction is generally unsatisfactory. As previously discussed, cessation of cocaine use and the use of other psychostimulants in dependent individuals does not produce a physical withdrawal syndrome but may produce dysphoria, anhedonia, and an intense desire to reinitiate drug use.
Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). “Chapter 5: Excitatory and Inhibitory Amino Acids”. Trong Sydor A, Brown RY (biên tập). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ấn bản thứ 2). New York, USA: McGraw-Hill Medical. tr.124–125. ISBN9780071481274.
Carroll ME, Smethells JR (tháng 2 năm 2016). “Sex Differences in Behavioral Dyscontrol: Role in Drug Addiction and Novel Treatments”. Frontiers in Psychiatry. 6: 175. doi:10.3389/fpsyt.2015.00175. PMC4745113. PMID26903885. Physical Exercise There is accelerating evidence that physical exercise is a useful treatment for preventing and reducing drug addiction... In some individuals, exercise has its own rewarding effects, and a behavioral economic interaction may occur, such that physical and social rewards of exercise can substitute for the rewarding effects of drug abuse.... The value of this form of treatment for drug addiction in laboratory animals and humans is that exercise, if it can substitute for the rewarding effects of drugs, could be self-maintained over an extended period of time. Work to date in [laboratory animals and humans] regarding exercise as a treatment for drug addiction supports this hypothesis.... Animal and human research on physical exercise as a treatment for stimulant addiction indicates that this is one of the most promising treatments on the horizon.
Perez-Mana C, Castells X, Torrens M, Capella D, Farre M (tháng 9 năm 2013). “Efficacy of psychostimulant drugs for amphetamine abuse or dependence”. Cochrane Database of Systematic Reviews. 9 (9): CD009695. doi:10.1002/14651858.CD009695.pub2. PMID23996457.
“Amphetamines: Drug Use and Abuse”. Merck Manual Home Edition. Merck. tháng 2 năm 2003. Bản gốc lưu trữ ngày 17 tháng 2 năm 2007. Truy cập ngày 28 tháng 2 năm 2007.
Shoptaw SJ, Kao U, Heinzerling K, Ling W (tháng 4 năm 2009). “Treatment for amphetamine withdrawal”. Cochrane Database of Systematic Reviews (2): CD003021. doi:10.1002/14651858.CD003021.pub2. PMC7138250. PMID19370579. The prevalence of this withdrawal syndrome is extremely common (Cantwell 1998; Gossop 1982) with 87.6% of 647 individuals with amphetamine dependence reporting six or more signs of amphetamine withdrawal listed in the DSM when the drug is not available (Schuckit 1999)... The severity of withdrawal symptoms is greater in amphetamine dependent individuals who are older and who have more extensive amphetamine use disorders (McGregor 2005). Withdrawal symptoms typically present within 24hours of the last use of amphetamine, with a withdrawal syndrome involving two general phases that can last 3 weeks or more. The first phase of this syndrome is the initial "crash" that resolves within about a week (Gossop 1982;McGregor 2005)...
Spiller HA, Hays HL, Aleguas A (tháng 6 năm 2013). “Overdose of drugs for attention-deficit hyperactivity disorder: clinical presentation, mechanisms of toxicity, and management”. CNS Drugs. 27 (7): 531–543. doi:10.1007/s40263-013-0084-8. PMID23757186. Amphetamine, dextroamphetamine, and methylphenidate act as substrates for the cellular monoamine transporter, especially the dopamine transporter (DAT) and less so the norepinephrine (NET) and serotonin transporter. The mechanism of toxicity is primarily related to excessive extracellular dopamine, norepinephrine, and serotonin.
Advokat C (tháng 7 năm 2007). “Update on amphetamine neurotoxicity and its relevance to the treatment of ADHD”. Journal of Attention Disorders. 11 (1): 8–16. doi:10.1177/1087054706295605. PMID17606768.
Bowyer JF, Hanig JP (tháng 11 năm 2014). “Amphetamine- and methamphetamine-induced hyperthermia: Implications of the effects produced in brain vasculature and peripheral organs to forebrain neurotoxicity”. Temperature. 1 (3): 172–182. doi:10.4161/23328940.2014.982049. PMC5008711. PMID27626044. Hyperthermia alone does not produce amphetamine-like neurotoxicity but AMPH and METH exposures that do not produce hyperthermia (≥40°C) are minimally neurotoxic. Hyperthermia likely enhances AMPH and METH neurotoxicity directly through disruption of protein function, ion channels and enhanced ROS production.... The hyperthermia and the hypertension produced by high doses amphetamines are a primary cause of transient breakdowns in the blood-brain barrier (BBB) resulting in concomitant regional neurodegeneration and neuroinflammation in laboratory animals.... In animal models that evaluate the neurotoxicity of AMPH and METH, it is quite clear that hyperthermia is one of the essential components necessary for the production of histological signs of dopamine terminal damage and neurodegeneration in cortex, striatum, thalamus and hippocampus.
“Amphetamine”. United States National Library of Medicine– Toxicology Data Network. Hazardous Substances Data Bank. Bản gốc lưu trữ ngày 2 tháng 10 năm 2017. Truy cập ngày 2 tháng 10 năm 2017. Direct toxic damage to vessels seems unlikely because of the dilution that occurs before the drug reaches the cerebral circulation.
Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). “Chapter 15: Reinforcement and addictive disorders”. Trong Sydor A, Brown RY (biên tập). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ấn bản thứ 2). New York, USA: McGraw-Hill Medical. tr.370. ISBN9780071481274. Unlike cocaine and amphetamine, methamphetamine is directly toxic to midbrain dopamine neurons.
Shoptaw SJ, Kao U, Ling W (tháng 1 năm 2009). Shoptaw SJ, Ali R (biên tập). “Treatment for amphetamine psychosis”. Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD003026. doi:10.1002/14651858.CD003026.pub3. PMC7004251. PMID19160215. A minority of individuals who use amphetamines develop full-blown psychosis requiring care at emergency departments or psychiatric hospitals. In such cases, symptoms of amphetamine psychosis commonly include paranoid and persecutory delusions as well as auditory and visual hallucinations in the presence of extreme agitation. More common (about 18%) is for frequent amphetamine users to report psychotic symptoms that are sub-clinical and that do not require high-intensity intervention... About 5–15% of the users who develop an amphetamine psychosis fail to recover completely (Hofmann 1983)... Findings from one trial indicate use of antipsychotic medications effectively resolves symptoms of acute amphetamine psychosis. psychotic symptoms of individuals with amphetamine psychosis may be due exclusively to heavy use of the drug or heavy use of the drug may exacerbate an underlying vulnerability to schizophrenia.
Hasenhuetl PS, Bhat S, Freissmuth M, Sandtner W (tháng 3 năm 2019). “Functional Selectivity and Partial Efficacy at the Monoamine Transporters: A Unified Model of Allosteric Modulation and Amphetamine-Induced Substrate Release”. Molecular Pharmacology. 95 (3): 303–312. doi:10.1124/mol.118.114793. PMID30567955. S2CID58557130. Although the monoamine transport cycle has been resolved in considerable detail, kinetic knowledge on the molecular actions of synthetic allosteric modulators is still scarce. Fortunately, the DAT catalytic cycle is allosterically modulated by an endogenous ligand (namely, Zn2+; Norregaard et al., 1998). It is worth consulting Zn2+ as an instructive example, because its action on the DAT catalytic cycle has been deciphered to a large extent... Zn+ binding stabilizes the outward-facing conformation of DAT... This potentiates both the forward-transport mode (i.e., DA uptake; Li et al., 2015) and the substrate-exchange mode (i.e., amphetamine-induced DA release; Meinild et al., 2004; Li et al., 2015). Importantly, the potentiating effect on substrate uptake is only evident when internal Na+ concentrations are low... If internal Na+ concentrations rise during the experiment, the substrate-exchange mode dominates and the net effect of Zn2+ on uptake is inhibitory. Conversely, Zn2+ accelerates amphetamine-induced substrate release via DAT.... t is important to emphasize that Zn2+ has been shown to reduce dopamine uptake under conditions that favor intracellular Na+ accumulation —Fig. 3. Functional selectivity by conformational selection.
Krause J (tháng 4 năm 2008). “SPECT and PET of the dopamine transporter in attention-deficit/hyperactivity disorder”. Expert Review of Neurotherapeutics. 8 (4): 611–625. doi:10.1586/14737175.8.4.611. PMID18416663. S2CID24589993. Zinc binds at... extracellular sites of the DAT [103], serving as a DAT inhibitor. In this context, controlled double-blind studies in children are of interest, which showed positive effects of zinc [supplementation] on symptoms of ADHD [105,106]. It should be stated that at this time [supplementation] with zinc is not integrated in any ADHD treatment algorithm.
Scholze P, Nørregaard L, Singer EA, Freissmuth M, Gether U, Sitte HH (tháng 6 năm 2002). “The role of zinc ions in reverse transport mediated by monoamine transporters”. Journal of Biological Chemistry. 277 (24): 21505–21513. doi:10.1074/jbc.M112265200. PMID11940571. S2CID10521850. The human dopamine transporter (hDAT) contains an endogenous high affinity Zn2+ binding site with three coordinating residues on its extracellular face (His193, His375, and Glu396).... Although Zn2+ inhibited uptake, Zn2+ facilitated [3H]MPP+ release induced by amphetamine, MPP+, or K+-induced depolarization specifically at hDAT but not at the human serotonin and the norepinephrine transporter (hNET).... Surprisingly, this amphetamine-elicited efflux was markedly enhanced, rather than inhibited, by the addition of 10μM Zn2+ to the superfusion buffer (Fig. 2 A, open squares).... The concentrations of Zn2+ shown in this study, required for the stimulation of dopamine release (as well as inhibition of uptake), covered this physiologically relevant range, with maximum stimulation occurring at 3–30μM.... Thus, when Zn2+ is co-released with glutamate, it may greatly augment the efflux of dopamine.
Kahlig KM, Lute BJ, Wei Y, Loland CJ, Gether U, Javitch JA, Galli A (tháng 8 năm 2006). “Regulation of dopamine transporter trafficking by intracellular amphetamine”. Molecular Pharmacology. 70 (2): 542–548. doi:10.1124/mol.106.023952. PMID16684900. S2CID10317113. Coadministration of Zn(2+) and AMPH consistently reduced WT-hDAT trafficking
Scassellati C, Bonvicini C, Faraone SV, Gennarelli M (tháng 10 năm 2012). “Biomarkers and attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analyses”. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. 51 (10): 1003–1019.e20. doi:10.1016/j.jaac.2012.08.015. PMID23021477. With regard to zinc supplementation, a placebo controlled trial reported that doses up to 30mg/day of zinc were safe for at least 8weeks, but the clinical effect was equivocal except for the finding of a 37% reduction in amphetamine optimal dose with 30mg per day of zinc.110
Eiden LE, Weihe E (tháng 1 năm 2011). “VMAT2: a dynamic regulator of brain monoaminergic neuronal function interacting with drugs of abuse”. Annals of the New York Academy of Sciences. 1216 (1): 86–98. doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x. PMC4183197. PMID21272013. VMAT2 is the CNS vesicular transporter for not only the biogenic amines DA, NE, EPI, 5-HT, and HIS, but likely also for the trace amines TYR, PEA, and thyronamine (THYR)... [Trace aminergic] neurons in mammalian CNS would be identifiable as neurons expressing VMAT2 for storage, and the biosynthetic enzyme aromatic amino acid decarboxylase (AADC).... AMPH release of DA from synapses requires both an action at VMAT2 to release DA to the cytoplasm and a concerted release of DA from the cytoplasm via "reverse transport" through DAT.
Sulzer D, Cragg SJ, Rice ME (tháng 8 năm 2016). “Striatal dopamine neurotransmission: regulation of release and uptake”. Basal Ganglia. 6 (3): 123–148. doi:10.1016/j.baga.2016.02.001. PMC4850498. PMID27141430. Despite the challenges in determining synaptic vesicle pH, the proton gradient across the vesicle membrane is of fundamental importance for its function. Exposure of isolated catecholamine vesicles to protonophores collapses the pH gradient and rapidly redistributes transmitter from inside to outside the vesicle.... Amphetamine and its derivatives like methamphetamine are weak base compounds that are the only widely used class of drugs known to elicit transmitter release by a non-exocytic mechanism. As substrates for both DAT and VMAT, amphetamines can be taken up to the cytosol and then sequestered in vesicles, where they act to collapse the vesicular pH gradient.
Ledonne A, Berretta N, Davoli A, Rizzo GR, Bernardi G, Mercuri NB (tháng 7 năm 2011). “Electrophysiological effects of trace amines on mesencephalic dopaminergic neurons”. Frontiers in Systems Neuroscience. 5: 56. doi:10.3389/fnsys.2011.00056. PMC3131148. PMID21772817. Three important new aspects of TAs action have recently emerged: (a) inhibition of firing due to increased release of dopamine; (b) reduction of D2 and GABAB receptor-mediated inhibitory responses (excitatory effects due to disinhibition); and (c) a direct TA1 receptor-mediated activation of GIRK channels which produce cell membrane hyperpolarization.
“TAAR1”. GenAtlas. University of Paris. 28 tháng 1 năm 2012. Bản gốc lưu trữ ngày 29 tháng 5 năm 2014. Truy cập ngày 29 tháng 5 năm 2014. • tonically activates inwardly rectifying K(+) channels, which reduces the basal firing frequency of dopamine (DA) neurons of the ventral tegmental area (VTA)
Underhill SM, Wheeler DS, Li M, Watts SD, Ingram SL, Amara SG (tháng 7 năm 2014). “Amphetamine modulates excitatory neurotransmission through endocytosis of the glutamate transporter EAAT3 in dopamine neurons”. Neuron. 83 (2): 404–416. doi:10.1016/j.neuron.2014.05.043. PMC4159050. PMID25033183. AMPH also increases intracellular calcium (Gnegy et al., 2004) that is associated with calmodulin/CamKII activation (Wei et al., 2007) and modulation and trafficking of the DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012).... For example, AMPH increases extracellular glutamate in various brain regions including the striatum, VTA and NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora and Porras, 1993; Xue et al., 1996), but it has not been established whether this change can be explained by increased synaptic release or by reduced clearance of glutamate.... DHK-sensitive, EAAT2 uptake was not altered by AMPH (Figure 1A). The remaining glutamate transport in these midbrain cultures is likely mediated by EAAT3 and this component was significantly decreased by AMPH
Vaughan RA, Foster JD (tháng 9 năm 2013). “Mechanisms of dopamine transporter regulation in normal and disease states”. Trends in Pharmacological Sciences. 34 (9): 489–496. doi:10.1016/j.tips.2013.07.005. PMC3831354. PMID23968642. AMPH and METH also stimulate DA efflux, which is thought to be a crucial element in their addictive properties [80], although the mechanisms do not appear to be identical for each drug [81]. These processes are PKCβ– and CaMK–dependent [72, 82], and PKCβ knock-out mice display decreased AMPH-induced efflux that correlates with reduced AMPH-induced locomotion [72].
“TA1 receptor”. IUPHAR database. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. 2 tháng 12 năm 2014. Bản gốc lưu trữ ngày 29 tháng 6 năm 2015. Truy cập ngày 8 tháng 12 năm 2014.
“SLC1A1 solute carrier family 1 (neuronal/epithelial high affinity glutamate transporter, system Xag), member 1 [ Homo sapiens (human) ]”. NCBI Gene. United States National Library of Medicine– National Center for Biotechnology Information. Truy cập ngày 11 tháng 11 năm 2014. Amphetamine modulates excitatory neurotransmission through endocytosis of the glutamate transporter EAAT3 in dopamine neurons.... internalization of EAAT3 triggered by amphetamine increases glutamatergic signaling and thus contributes to the effects of amphetamine on neurotransmission.
Inazu M, Takeda H, Matsumiya T (tháng 8 năm 2003). “[The role of glial monoamine transporters in the central nervous system]”. Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi (bằng tiếng Nhật). 23 (4): 171–178. PMID13677912.
Vicentic A, Jones DC (tháng 2 năm 2007). “The CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) system in appetite and drug addiction”. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 320 (2): 499–506. doi:10.1124/jpet.105.091512. PMID16840648. The physiological importance of CART was further substantiated in numerous human studies demonstrating a role of CART in both feeding and psychostimulant addiction.... Colocalization studies also support a role for CART in the actions of psychostimulants.... CART and DA receptor transcripts colocalize (Beaudry et al., 2004). Second, dopaminergic nerve terminals in the NAc synapse on CART-containing neurons (Koylu et al., 1999), hence providing the proximity required for neurotransmitter signaling. These studies suggest that DA plays a role in regulating CART gene expression possibly via the activation of CREB.
Zhang M, Han L, Xu Y (tháng 6 năm 2012). “Roles of cocaine- and amphetamine-regulated transcript in the central nervous system”. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 39 (6): 586–592. doi:10.1111/j.1440-1681.2011.05642.x. PMID22077697. Recently, it was demonstrated that CART, as a neurotrophic peptide, had a cerebroprotective against focal ischaemic stroke and inhibited the neurotoxicity of β-amyloid protein, which focused attention on the role of CART in the central nervous system (CNS) and neurological diseases.... The literature indicates that there are many factors, such as regulation of the immunological system and protection against energy failure, that may be involved in the cerebroprotection afforded by CART
Rogge G, Jones D, Hubert GW, Lin Y, Kuhar MJ (tháng 10 năm 2008). “CART peptides: regulators of body weight, reward and other functions”. Nature Reviews Neuroscience. 9 (10): 747–758. doi:10.1038/nrn2493. PMC4418456. PMID18802445. Several studies on CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript)-peptide-induced cell signalling have demonstrated that CART peptides activate at least three signalling mechanisms. First, CART 55–102 inhibited voltage-gated L-type Ca2+ channels...
Finnema SJ, Scheinin M, Shahid M, Lehto J, Borroni E, Bang-Andersen B, Sallinen J, Wong E, Farde L, Halldin C, Grimwood S (tháng 11 năm 2015). “Application of cross-species PET imaging to assess neurotransmitter release in brain”. Psychopharmacology. 232 (21–22): 4129–4157. doi:10.1007/s00213-015-3938-6. PMC4600473. PMID25921033. More recently, Colasanti and colleagues reported that a pharmacologically induced elevation in endogenous opioid release reduced [11C]carfentanil binding in several regions of the human brain, including the basal ganglia, frontal cortex, and thalamus (Colasanti et al. 2012). Oral administration of d-amphetamine, 0.5mg/kg, 3h before [11C]carfentanil injection, reduced BPND values by 2–10%. The results were confirmed in another group of subjects (Mick et al. 2014). However, Guterstam and colleagues observed no change in [11C]carfentanil binding when d-amphetamine, 0.3mg/kg, was administered intravenously directly before injection of [11C]carfentanil (Guterstam et al. 2013). It has been hypothesized that this discrepancy may be related to delayed increases in extracellular opioid peptide concentrations following amphetamine-evoked monoamine release (Colasanti et al. 2012; Mick et al. 2014).
Gunne LM (2013). “Effects of Amphetamines in Humans”. Drug Addiction II: Amphetamine, Psychotogen, and Marihuana Dependence. Berlin, Germany; Heidelberg, Germany: Springer. tr.247–260. ISBN9783642667091. Truy cập ngày 4 tháng 12 năm 2015.
Bozdag M, Altamimi AA, Vullo D, Supuran CT, Carta F (2019). “State of the Art on Carbonic Anhydrase Modulators for Biomedical Purposes”. Current Medicinal Chemistry. 26 (15): 2558–2573. doi:10.2174/0929867325666180622120625. PMID29932025. CARBONIC ANHYDRASE INHIBITORS (CAIs). The design and development of CAIs represent the most prolific area within the CA research field. Since the introduction of CAIs in the clinical use in the 40', they still are the first choice for the treatment of edema [9], altitude sickness [9], glaucoma [7] and epilepsy [31].... CARBONIC ANHYDRASE ACTIVATORS (CAAs)... The emerging class of CAAs has recently gained attraction as the enhancement of the kinetic properties in hCAs expressed in the CNS were proved in animal models to be beneficial for the treatment of both cognitive and memory impairments. Thus, CAAs have enormous potentiality in medicinal chemistry to be developed for the treatment of symptoms associated to aging, trauma or deterioration of the CNS tissues.
Dolder PC, Strajhar P, Vizeli P, Hammann F, Odermatt A, Liechti ME (2017). “Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Lisdexamfetamine Compared with D-Amphetamine in Healthy Subjects”. Front Pharmacol. 8: 617. doi:10.3389/fphar.2017.00617. PMC5594082. PMID28936175. Inactive lisdexamfetamine is completely (>98%) converted to its active metabolite D-amphetamine in the circulation (Pennick, 2010; Sharman and Pennick, 2014). When lisdexamfetamine is misused intranasally or intravenously, the pharmacokinetics are similar to oral use (Jasinski and Krishnan, 2009b; Ermer et al., 2011), and the subjective effects are not enhanced by parenteral administration in contrast to D-amphetamine (Lile et al., 2011) thus reducing the risk of parenteral misuse of lisdexamfetamine compared with D-amphetamine. Intravenous lisdexamfetamine use also produced significantly lower increases in "drug liking" and "stimulant effects" compared with D-amphetamine in intravenous substance users (Jasinski and Krishnan, 2009a).
“Compound Summary”. p-Hydroxyamphetamine. PubChem Compound Database. United States National Library of Medicine– National Center for Biotechnology Information. Truy cập ngày 15 tháng 10 năm 2013.
“Compound Summary”. p-Hydroxynorephedrine. PubChem Compound Database. United States National Library of Medicine– National Center for Biotechnology Information. Truy cập ngày 15 tháng 10 năm 2013.
“Compound Summary”. Phenylpropanolamine. PubChem Compound Database. United States National Library of Medicine– National Center for Biotechnology Information. Truy cập ngày 15 tháng 10 năm 2013.
“Pharmacology and Biochemistry”. Amphetamine. Pubchem Compound Database. United States National Library of Medicine– National Center for Biotechnology Information. Truy cập ngày 12 tháng 10 năm 2013.
Sjoerdsma A, von Studnitz W (tháng 4 năm 1963). “Dopamine-beta-oxidase activity in man, using hydroxyamphetamine as substrate”. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 20: 278–284. doi:10.1111/j.1476-5381.1963.tb01467.x. PMC1703637. PMID13977820. Hydroxyamphetamine was administered orally to five human subjects... Since conversion of hydroxyamphetamine to hydroxynorephedrine occurs in vitro by the action of dopamine-β-oxidase, a simple method is suggested for measuring the activity of this enzyme and the effect of its inhibitors in man.... The lack of effect of administration of neomycin to one patient indicates that the hydroxylation occurs in body tissues.... a major portion of the β-hydroxylation of hydroxyamphetamine occurs in non-adrenal tissue. Unfortunately, at the present time one cannot be completely certain that the hydroxylation of hydroxyamphetamine in vivo is accomplished by the same enzyme which converts dopamine to noradrenaline.
Badenhorst CP, van der Sluis R, Erasmus E, van Dijk AA (tháng 9 năm 2013). “Glycine conjugation: importance in metabolism, the role of glycine N-acyltransferase, and factors that influence interindividual variation”. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 9 (9): 1139–1153. doi:10.1517/17425255.2013.796929. PMID23650932. Figure 1. Glycine conjugation of benzoic acid. The glycine conjugation pathway consists of two steps. First benzoate is ligated to CoASH to form the high-energy benzoyl-CoA thioester. This reaction is catalyzed by the HXM-A and HXM-B medium-chain acid:CoA ligases and requires energy in the form of ATP.... The benzoyl-CoA is then conjugated to glycine by GLYAT to form hippuric acid, releasing CoASH. In addition to the factors listed in the boxes, the levels of ATP, CoASH, and glycine may influence the overall rate of the glycine conjugation pathway.
Horwitz D, Alexander RW, Lovenberg W, Keiser HR (tháng 5 năm 1973). “Human serum dopamine-β-hydroxylase. Relationship to hypertension and sympathetic activity”. Circulation Research. 32 (5): 594–599. doi:10.1161/01.RES.32.5.594. PMID4713201. The biologic significance of the different levels of serum DβH activity was studied in two ways. First, in vivo ability to β-hydroxylate the synthetic substrate hydroxyamphetamine was compared in two subjects with low serum DβH activity and two subjects with average activity.... In one study, hydroxyamphetamine (Paredrine), a synthetic substrate for DβH, was administered to subjects with either low or average levels of serum DβH activity. The percent of the drug hydroxylated to hydroxynorephedrine was comparable in all subjects (6.5-9.62) (Table 3).
Freeman JJ, Sulser F (tháng 12 năm 1974). “Formation of p-hydroxynorephedrine in brain following intraventricular administration of p-hydroxyamphetamine”. Neuropharmacology. 13 (12): 1187–1190. doi:10.1016/0028-3908(74)90069-0. PMID4457764. In species where aromatic hydroxylation of amphetamine is the major metabolic pathway, p-hydroxyamphetamine (POH) and p-hydroxynorephedrine (PHN) may contribute to the pharmacological profile of the parent drug.... The location of the p-hydroxylation and β-hydroxylation reactions is important in species where aromatic hydroxylation of amphetamine is the predominant pathway of metabolism. Following systemic administration of amphetamine to rats, POH has been found in urine and in plasma. The observed lack of a significant accumulation of PHN in brain following the intraventricular administration of (+)-amphetamine and the formation of appreciable amounts of PHN from (+)-POH in brain tissue in vivo supports the view that the aromatic hydroxylation of amphetamine following its systemic administration occurs predominantly in the periphery, and that POH is then transported through the blood-brain barrier, taken up by noradrenergic neurones in brain where (+)-POH is converted in the storage vesicles by dopamine β-hydroxylase to PHN.
Matsuda LA, Hanson GR, Gibb JW (tháng 12 năm 1989). “Neurochemical effects of amphetamine metabolites on central dopaminergic and serotonergic systems”. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 251 (3): 901–908. PMID2600821. The metabolism of p-OHA to p-OHNor is well documented and dopamine-β hydroxylase present in noradrenergic neurons could easily convert p-OHA to p-OHNor after intraventricular administration.
ElRakaiby M, Dutilh BE, Rizkallah MR, Boleij A, Cole JN, Aziz RK (tháng 7 năm 2014). “Pharmacomicrobiomics: the impact of human microbiome variations on systems pharmacology and personalized therapeutics”. Omics. 18 (7): 402–414. doi:10.1089/omi.2014.0018. PMC4086029. PMID24785449. The hundred trillion microbes and viruses residing in every human body, which outnumber human cells and contribute at least 100 times more genes than those encoded on the human genome (Ley et al., 2006), offer an immense accessory pool for inter-individual genetic variation that has been underestimated and largely unexplored (Savage, 1977; Medini et al., 2008; Minot et al., 2011; Wylie et al., 2012).... Meanwhile, a wealth of literature has long been available about the biotransformation of xenobiotics, notably by gut bacteria (reviewed in Sousa et al., 2008; Rizkallah et al., 2010; Johnson et al., 2012; Haiser and Turnbaugh, 2013). This valuable information is predominantly about drug metabolism by unknown human-associated microbes; however, only a few cases of inter-individual microbiome variations have been documented [e.g., digoxin (Mathan et al., 1989) and acetaminophen (Clayton et al., 2009)].
Cho I, Blaser MJ (tháng 3 năm 2012). “The human microbiome: at the interface of health and disease”. Nature Reviews Genetics. 13 (4): 260–270. doi:10.1038/nrg3182. PMC3418802. PMID22411464. The composition of the microbiome varies by anatomical site (Figure 1). The primary determinant of community composition is anatomical location: interpersonal variation is substantial23,24 and is higher than the temporal variability seen at most sites in a single individual25.... How does the microbiome affect the pharmacology of medications? Can we "micro-type" people to improve pharmacokinetics and/or reduce toxicity? Can we manipulate the microbiome to improve pharmacokinetic stability?
Hutter T, Gimbert C, Bouchard F, Lapointe FJ (2015). “Being human is a gut feeling”. Microbiome. 3: 9. doi:10.1186/s40168-015-0076-7. PMC4359430. PMID25774294. Some metagenomic studies have suggested that less than 10% of the cells that comprise our bodies are Homo sapiens cells. The remaining 90% are bacterial cells. The description of this so-called human microbiome is of great interest and importance for several reasons. For one, it helps us redefine what a biological individual is. We suggest that a human individual is now best described as a super-individual in which a large number of different species (including Homo sapiens) coexist.
Kumar K, Dhoke GV, Sharma AK, Jaiswal SK, Sharma VK (tháng 1 năm 2019). “Mechanistic elucidation of amphetamine metabolism by tyramine oxidase from human gut microbiota using molecular dynamics simulations”. Journal of Cellular Biochemistry. 120 (7): 11206–11215. doi:10.1002/jcb.28396. PMID30701587. Particularly in the case of the human gut, which harbors a large diversity of bacterial species, the differences in microbial composition can significantly alter the metabolic activity in the gut lumen.4 The differential metabolic activity due to the differences in gut microbial species has been recently linked with various metabolic disorders and diseases.5–12 In addition to the impact of gut microbial diversity or dysbiosis in various human diseases, there is an increasing amount of evidence which shows that the gut microbes can affect the bioavailability and efficacy of various orally administrated drug molecules through promiscuous enzymatic metabolism.13,14... The present study on the atomistic details of amphetamine binding and binding affinity to the tyramine oxidase along with the comparison with two natural substrates of this enzyme namely tyramine and phenylalanine provides strong evidence for the promiscuity-based metabolism of amphetamine by the tyramine oxidase enzyme of E. coli. The obtained results will be crucial in designing a surrogate molecule for amphetamine that can help either in improving the efficacy and bioavailability of the amphetamine drug via competitive inhibition or in redesigning the drug for better pharmacological effects. This study will also have useful clinical implications in reducing the gut microbiota caused variation in the drug response among different populations.
Khan MZ, Nawaz W (tháng 10 năm 2016). “The emerging roles of human trace amines and human trace amine-associated receptors (hTAARs) in central nervous system”. Biomedicine & Pharmacotherapy. 83: 439–449. doi:10.1016/j.biopha.2016.07.002. PMID27424325.
Lindemann L, Hoener MC (tháng 5 năm 2005). “A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family”. Trends in Pharmacological Sciences. 26 (5): 274–281. doi:10.1016/j.tips.2005.03.007. PMID15860375.
Amphetamine Hydrochloride. United States National Library of Medicine– National Center for Biotechnology Information. Truy cập ngày 8 tháng 11 năm 2013.
Lillsunde P, Korte T (tháng 3 năm 1991). “Determination of ring- and N-substituted amphetamines as heptafluorobutyryl derivatives”. Forensic Science International. 49 (2): 205–213. doi:10.1016/0379-0738(91)90081-s. PMID1855720.
Allen A, Ely R (tháng 4 năm 2009). “Review: Synthetic Methods for Amphetamine”(PDF). Crime Scene. Northwest Association of Forensic Scientists. 37 (2): 15–25. Truy cập ngày 6 tháng 12 năm 2014.
Allen A, Cantrell TS (tháng 8 năm 1989). “Synthetic reductions in clandestine amphetamine and methamphetamine laboratories: A review”. Forensic Science International. 42 (3): 183–199. doi:10.1016/0379-0738(89)90086-8.
Pollard CB, Young DC (tháng 5 năm 1951). “The Mechanism of the Leuckart Reaction”. The Journal of Organic Chemistry. 16 (5): 661–672. doi:10.1021/jo01145a001.
Patrick TM, McBee ET, Hass HB (tháng 6 năm 1946). “Synthesis of arylpropylamines; from allyl chloride”. Journal of the American Chemical Society. 68 (6): 1009–1011. doi:10.1021/ja01210a032. PMID20985610.
Ritter JJ, Kalish J (tháng 12 năm 1948). “A new reaction of nitriles; synthesis of t-carbinamines”. Journal of the American Chemical Society. 70 (12): 4048–4050. doi:10.1021/ja01192a023. PMID18105933.
Collins M, Salouros H, Cawley AT, Robertson J, Heagney AC, Arenas-Queralt A (tháng 6 năm 2010). “δ13C and δ2H isotope ratios in amphetamine synthesized from benzaldehyde and nitroethane”. Rapid Communications in Mass Spectrometry. 24 (11): 1653–1658. doi:10.1002/rcm.4563. PMID20486262.
“Clinical Drug Testing in Primary Care”(PDF). University of Colorado Denver. Technical Assistance Publication Series 32. United States Department of Health and Human Services– Substance Abuse and Mental Health Services Administration. 2012. tr.55. Lưu trữ(PDF) bản gốc ngày 14 tháng 5 năm 2018. Truy cập ngày 31 tháng 10 năm 2013. A single dose of amphetamine or methamphetamine can be detected in the urine for approximately 24 hours, depending upon urine pH and individual metabolic differences. People who use chronically and at high doses may continue to have positive urine specimens for 2–4 days after last use (SAMHSA, 2010b).
“Part 341 – cold, cough, allergy, bronchodilator, and antiasthmatic drug products for over-the-counter human use”. Code of Federal Regulations Title 21: Subchapter D – Drugs for human use. United States Food and Drug Administration. 1 tháng 4 năm 2019. Lưu trữ bản gốc ngày 25 tháng 12 năm 2019. Truy cập ngày 24 tháng 12 năm 2019. Topical nasal decongestants --(i) For products containing levmetamfetamine identified in 341.20(b)(1) when used in an inhalant dosage form. The product delivers in each 800 milliliters of air 0.04 to 0.150 milligrams of levmetamfetamine.
“Identification”. Levomethamphetamine. Pubchem Compound Database. United States National Library of Medicine– National Center for Biotechnology Information. Truy cập ngày 2 tháng 1 năm 2014.
Musshoff F (tháng 2 năm 2000). “Illegal or legitimate use? Precursor compounds to amphetamine and methamphetamine”. Drug Metabolism Reviews. 32 (1): 15–44. doi:10.1081/DMR-100100562. PMID10711406.
Cody JT (tháng 5 năm 2002). “Precursor medications as a source of methamphetamine and/or amphetamine positive drug testing results”. Journal of Occupational and Environmental Medicine. 44 (5): 435–450. doi:10.1097/00043764-200205000-00012. PMID12024689.
Morelli M, Tognotti E (tháng 8 năm 2021). “Brief history of the medical and non-medical use of amphetamine-like psychostimulants”. Exp Neurol. 342: 113754. doi:10.1016/j.expneurol.2021.113754. PMID34000249.
Sulzer D, Sonders MS, Poulsen NW, Galli A (tháng 4 năm 2005). “Mechanisms of neurotransmitter release by amphetamines: a review”. Progress in Neurobiology. 75 (6): 406–433. doi:10.1016/j.pneurobio.2005.04.003. PMID15955613.
Rasmussen N (tháng 8 năm 2011). “Medical science and the military: the Allies' use of amphetamine during World War II”. Journal of Interdisciplinary History. 42 (2): 205–233. doi:10.1162/JINH_a_00212. PMID22073434.
Defalque RJ, Wright AJ (tháng 4 năm 2011). “Methamphetamine for Hitler's Germany: 1937 to 1945”. Bulletin of Anesthesia History. 29 (2): 21–24, 32. doi:10.1016/s1522-8649(11)50016-2. PMID22849208.
“Controlled Substances Act”. United States Food and Drug Administration. 11 tháng 6 năm 2009. Bản gốc lưu trữ ngày 2 tháng 3 năm 2017. Truy cập ngày 4 tháng 11 năm 2013.
European Monitoring Centre for Drugs Drug Addiction (tháng 5 năm 2014). European drug report 2014: Trends and developments(PDF) (Bản báo cáo). Lisbon, Portugal: European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction. tr.13, 24. doi:10.2810/32306. ISSN2314-9086. Bản gốc(PDF) lưu trữ ngày 9 tháng 10 năm 2022. Truy cập ngày 18 tháng 8 năm 2014. 1.2 million or 0.9% of young adults (15–34) used amphetamines in the last year
“Adzenys XR-ODT- amphetamine tablet, orally disintegrating”. DailyMed. Neos Therapeutics, Inc. 9 tháng 2 năm 2018. Truy cập ngày 22 tháng 12 năm 2019. ADZENYS XR-ODT (amphetamine extended-release orally disintegrating tablet) contains a 3 to 1 ratio of d- to l-amphetamine, a central nervous system stimulant.
