Posakonazol

Posakonazól je triazolni antimikotik (protiglivna učinkovina)^[1][2], ki zavira biosintezo ergosterola. Uporablja se pri zdravljenju sistemskih glivičnih okužb, odpornih proti amfotericinu B ali itrakonazolu, ter za profilakso invazivnih glivčnih okužb pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo ali imunosupresivno zdravljenje.^[3] V Sloveniji je na tržišču pod zaščitenim imenom Noxafil.^[4]

Posakonazol

Klinični podatki
Blagovne znamke	Noxafil, Posanol
Sinonimi	4-{4-[4-(4-{[(5R)-5-(2,4-difluorofenil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)oksolan-3-il]metoksi}fenil)piperazin-1-il]fenil}-1-[(2S,3S)-2-hidroksipentan-3-yl]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-on
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a607036
Licenčni podatki	EU EMA: by INN ZDA FDA: Posaconazole
Nosečnostna kategorija	AU: B3 ZDA: C (možna škodljivost)
Način uporabe	peroralno, intravensko
Oznaka ATC	J02AC04 (WHO)
Pravni status
Pravni status	ZDA: le na recept
Farmakokinetični podatki
Biološka razpoložljivost	visoka
Vezava na beljakovine	98 do 99 %
Presnova	jetrna glukuronidacija
Razpolovni čas	16 do 31 h
Izločanje	z blatom (77 %) in sečem (14 %)
Identifikatorji
IUPAC ime 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-(2,4-difluorofenil)-5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)oksolan-3-il)metoksi)fenil)piperazin-1-il)fenil)-2-((2S,3S)-2-hidroksipentan-3-il)-1,2,4-triazol-3-on
Številka CAS	171228-49-2
PubChem CID	147912
DrugBank	DB01263
ChemSpider	130409
UNII	6TK1G07BHZ
KEGG	D02555
ChEBI	CHEBI:64355
ChEMBL	ChEMBL1397
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID6049066
ECHA InfoCard	100.208.201
Kemični in fizikalni podatki
Formula	C37H42F2N8O4
Mol. masa	700,778 g/mol
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES O=C1N(/N=C\N1c2ccc(cc2)N7CCN(c6ccc(OCC3C[C@@](OC3)(c4ccc(F)cc4F)Cn5ncnc5)cc6)CC7)[C@@H](CC)[C@@H](O)C
InChI InChI=1S/C37H42F2N8O4/c1-3-35(26(2)48)47-36(49)46(25-42-47)31-7-5-29(6-8-31)43-14-16-44(17-15-43)30-9-11-32(12-10-30)50-20-27-19-37(51-21-27,22-45-24-40-23-41-45)33-13-4-28(38)18-34(33)39/h4-13,18,23-27,35,48H,3,14-17,19-22H2,1-2H3/t26-,27?,35-,37-/m0/s1 Key:RAGOYPUPXAKGKH-AGDNISCASA-N

Farmakologija

Mehanizem delovanja

Posakonazol zavira encim lanosterol-14α-demetilazo (CYP51), ki katalizira eno od ključnih stopenj v biosintezi ergosterola.^[5] Je bistveno močnejši zaviralec tega encima kot itrakonazol.^[6][7][8]

Mikrobiologija

Posakonazol je učinkovit proti naslednjim glivnim povzročiteljem:^[6][9]

• Candida spp.
• Aspergillus spp.
• Zygomycetes spp.

Glede učinkovitosti pri invazivnih glivnih okužbah, ki jih povzročajo glive iz rodu Fusarium, so klinični podatki omejeni.^[10]

Farmakokinetika

Posakonazol se po peroralni uporabi absorbira v treh do petih urah. Njegova razpolovna doba znaša okoli 35 ur, izloča pa se predvsem preko jeter. Ob zaužitju hkrati z obrokom, bogatim z maščobami, je njegova biološka uporabnost višja od 90 %, plazemska koncentracija pa se poveča za štirikrat v primerjavi z dajanjem na tešče.^[9][11]

Klinična uporaba

Posakonazol se uporablja za zdravljenje naslednjih glivnih okužb pri odraslih:^[5]

• fuzarioze in invazivne aspergiloze pri bolnikih z okužbo, odporno proti amfotericinu B ali itrakonazolu, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo teh zdravil,
• kromoblastomikoze in micetoma pri odpornosti proti itrakonazolu, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo itrakonazola,
• kokcidioidomikoze pri bolnikih z okužbo, odporno proti amfotericinu B, itrakonazolu ali flukonazolu, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo teh zdravil,
• ustno-žrelne (orofaringealne) kandidoze (pri hudi obliki okužbe ali pri bolnikih z imunsko pomanjkljivostjo).

Posakonazol se uporablja tudi za preprečevanje invazivnih glivnih okužb pri:^[5]

• bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo za doseganje remisije akutne mieloične levkemije ali mielodisplastičnih sindromov in pri katerih se zato pričakuje dolgotrajnejša nevtropenija ter imajo zato veliko tveganje za invazivne glivne okužbe,
• prejemnikih presajenih krvotvornih matičnih celic, ki zaradi preprečevanja reakcije presadka proti gostitelju prejemajo visokoodmerno imunosupresivno zdravljenje in pri katerih obstaja veliko tveganje za invazivne glivne okužbe.

Farmacevtske oblike

Posakonazol je na voljo v farmacevtskih oblikah za peroralno uporabo, in sicer kot gastrorezistentne (želodčnoodporne) tablete in peroralna suspenzija, ter za parenteralno uporabo (koncentrat za infundiranje).^[4] Prehod na peroralno uporabo je priporočljiv takoj, ko to dopušča bolnikovo stanje.^[5]