Loading AI tools
фермент семейства холинэстеразы Из Википедии, свободной энциклопедии
Ацетилхолинэстераза — это фермент, который является основным членом семейства ферментов холинэстеразы.[1] Ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChEI) замедляет расщепление ацетилхолинэстеразой ацетилхолина на холин и ацетат, тем самым повышая уровень и продолжительность действия нейромедиатора ацетилхолина в центральной нервной системе, вегетативных ганглиях[англ.] и нервно-мышечных соединениях, которые богаты рецепторами ацетилхолина.[2] Ингибиторы ацетилхолинэстеразы представляют собой один из двух типов ингибиторов холинэстеразы; другой тип — ингибиторы бутирилхолинэстеразы.[2]
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы классифицируются как обратимые, необратимые или квазинеобратимые (также называемые псевдонеобратимые).[3][4]
Органофосфаты, такие как ТЭПФ и зарин, ингибируют холинэстеразы, ферменты, которые гидролизуют нейромедиатор ацетилхолин. Активный центр холинэстераз имеет два важных участка, а именно анионный участок и эстеразный участок. После связывания ацетилхолина с анионным участком холинэстеразы ацетильная группа ацетилхолина может связываться с эстеразным участком. Важными аминокислотными остатками в эстеразном участке являются глутамат, гистидин и серин. Эти остатки опосредуют гидролиз ацетилхолина.
В эстеразном участке ацетилхолин расщепляется, что приводит к образованию свободной холиновой части и ацетилированной холинэстеразы. Это ацетилированное состояние требует гидролиза для собственной регенерации.[3][5] Ингибиторы, подобные ТЭПФ, изменяют остаток серина в эстеразном участке холинэстеразы.
Данное фосфорилирование ингибирует связывание ацетильной группы ацетилхолина с эстеразным участком холинэстеразы. Поскольку ацетильная группа не может связывать холинэстеразу, ацетилхолин не может расщепляться. Таким образом, ацетилхолин останется нетронутым и будет накапливаться в синапсах. Это приводит к постоянной активации рецепторов ацетилхолина, что приводит к острым симптомам отравления, например, ТЭПФ.[6] Фосфорилирование холинэстеразы ТЭПФ (или любым другим органофосфатом) необратимо. Это делает ингибирование холинэстеразы перманентным.[3][5]
Холинэстераза необратимо фосфорилируется по следующей схеме реакции
На этой схеме реакции E обозначает холинэстеразу, PX — молекулу ТЭПФ, E — PX — обратимую фосфорилированную холинэстеразу, k3 — скорость реакции второй стадии, EP — фосфорилированную холинэстеразу, а X — уходящую группу ТЭПФ.
Необратимое фосфорилирование холинэстеразы происходит в два этапа. На первом этапе холинэстераза обратимо фосфорилируется. Эта реакция очень быстрая. Затем происходит вторая стадия. Холинэстераза образует очень стабильный комплекс с ТЭПФ, в котором ТЭПФ ковалентно связан с холинэстеразой. Текущая стадия является медленной реакцией. Но после данной стадии холинэстераза необратимо подавляется.[3]
Зависящее от времени необратимое ингибирование холинэстеразы можно описать следующим уравнением.[3]
В этой формуле E — оставшаяся активность фермента, E0 — начальная активность фермента, t — временной интервал после смешивания холинэстеразы и ТЭПФ, KI — константа диссоциации комплекса холинэстераза-ТЭПФ (E-PX) и I — концентрация ТЭПФ.
Механизм реакции и приведенная выше формула также совместимы с другими органофосфатами. Процесс происходит точно так же.
Кроме того, некоторые органофосфаты могут вызывать OPIDN[англ.] — отсроченную полинейропатию, индуцированную органофосфатами. Это заболевание, которое характеризуется дегенерацией аксонов в периферической и центральной нервной системе. Это заболевание проявится через несколько недель после заражения органофосфатами. Считается, что neuropathy target esterase[англ.](NTE) зависит от органофосфата, который вызывает заболевание. Однако не найдено никаких доказательств, которые указывают на то, что ТЭПФ является одним из органофосфатов, которые могут вызывать OPIDN.[7]
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы:[3]
В клинических рекомендациях по медикаментозному лечению людей с деменцией рекомендуется испытать AChE ингибитор у людей с ранней и средней стадиями деменции. Эти руководящие принципы, известные как Medication appropriateness tool for co‐morbid health conditions in dementia criteria[англ.] (MATCH-D), предполагают, что эти лекарства, по крайней мере, рассматриваются к применению.[15]
Возможные побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы[16][17] | |||
---|---|---|---|
мягкие — обычно проходят | потенциально серьёзные | ||
|
Некоторые основные эффекты ингибиторов холинэстеразы:
Назначение обратимых ингибиторов холинэстеразы противопоказано тем, у кого есть задержка мочи из-за обструкции уретры[англ.].
Гиперстимуляция никотиновых и мускариновых рецепторов.[3] Антидот - атропин.[20]
При использовании в центральной нервной системе для облегчения неврологических симптомов, как при использовании ривастигмина при болезни Альцгеймера, все ингибиторы холинэстеразы требуют постепенного увеличения доз в течение нескольких недель, и это обычно называется фазой титрования. Многие другие виды медикаментозного лечения могут потребовать фазу титрования или повышения. Эта стратегия используется для формирования толерантности к побочным эффектам или для достижения желаемого клинического эффекта.[17] Это также предотвращает случайную передозировку и поэтому рекомендуется при начале лечения чрезвычайно сильнодействующими и/или токсичными препаратами (препаратами с низким терапевтическим индексом).
Соединения, которые действуют как обратимые конкурентные[англ.] или неконкурентные ингибиторы[англ.] холинэстеразы, наиболее вероятно найдут терапевтическое применение. Они включают в себя:
Ингибитор | Продолжительность | Главное место воздействия | Клиническое использование | Побочные эффекты |
---|---|---|---|---|
Эдрофониум[англ.] | короткая (10 мин.)[29] | нервномышечное соединение[29] | диагностика миастении[29] | |
Неостигмин | средняя (1–2 ч.)[29] | нервномышечное соединение[29] | нейтрализация нервно-мышечного блока (внутривенно)[29];
лечение миастении (перорально)[29] |
висцеральные[29] |
Физостигмин | средняя (0.5–5 ч.)[29] | постганглионарные волокна[англ.] парасимпатической системы[29] | лечение глаукомы (глазные капли)[29] | |
Пиридостигмин | средняя (2–3 ч.)[29] | нервномышечное соединение[29] | лечение миастении (перорально)[29] | |
Дифлос | длительная[29] | постганглионарные волокна[англ.] парасимпатической системы[29] | исторически им лечили глаукому (глазные капли)[29] | токсичен[29] |
Эхотиофат[англ.] (обратимый) | длительная[29] | постганглионарные волокна[англ.] парасимпатической системы[29] | лечение глаукомы (глазные капли)[29] | системные эффекты[29] |
Паратион (обратимый) | длительная[29] | нет[29] | токсичен[29] |
Соединения, которые действуют как квазинеобратимые ингибиторы[англ.] холинэстеразы, наиболее вероятно могут быть использованы в качестве химического оружия или пестицидов.
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.