Loading AI tools
Из Википедии, свободной энциклопедии
АЛК-синтаза, также синтаза аминолевулиновой кислоты (англ. ALA synthase, ALAS) — фермент (КФ 2.3.1.37), из семейства ацилтрансферазы (класс трансфераз), встречается у нерастительных организмов (животных и α-протеобактерий) и катализирует реакцию синтеза δ-аминолевулиновой кислоты (дАЛК или АЛК) из глицина и сукцинил-КоА, путём их конденсации:
АЛК-синтаза | |
---|---|
| |
Идентификаторы | |
Шифр КФ | 2.3.1.37 |
Номер CAS | 9037-14-3 |
Базы ферментов | |
IntEnz | IntEnz view |
BRENDA | BRENDA entry |
ExPASy | NiceZyme view |
MetaCyc | metabolic pathway |
KEGG | KEGG entry |
PRIAM | profile |
PDB structures | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum |
Поиск | |
PMC | статьи |
PubMed | статьи |
NCBI | NCBI proteins |
CAS | 9037-14-3 |
В качестве кофермента используется молекула пиридоксаль-5'-фосфат (PLP).
Реакцию, которую он катализирует, иногда называют шеминовым путём образования АЛК[1]. Другие организмы — растения, археи и бактерии (кроме α-протеобактерий) продуцируют АЛК с помощью трёх ферментативных путей, известных как С5-пути (так называемый путь Биля)[2]. Аминолевулиновая кислота служит одним из важнейших промежуточных метаболитов в синтезе тетрапирролов — порфиринов (у животных) и корринов (у бактерий) и хлорофиллов (у растений)[3].
У человека транскрипция AЛК-синтазы строго контролируются присутствием Fe2+-связывающих элементов (IRE), чтобы предотвратить накопление промежуточных соединений порфирина в отсутствие железа. В организме существуют две формы АЛК-синтазы. Одна форма экспрессируется в клетках-предшественниках эритроцитов (ALAS2, эритроцитарная), тогда как другая (ALAS1, убиквитарная), экспрессируется во всех тканях и органах тела. Эритроцитарная форма фермента кодируется одноимённым геном ALAS2, который локализован на X-хромосоме[4][5][6], тогда как убиквитарная форма (ALAS1) кодируется геном, расположенным на 3-ей хромосоме[4][6]. Матричные РНК обеих форм имеют сходство на 60 %. Длина полипептидной цепи эритроцитарной формы АЛК-синтазы (ALAS2) составляет 587 аминокислотных остатков, а молекулярная масса — 64633 Да. Длина полипептидной цепи убиквитарной формы АЛК-синтазы (ALAS1) составляет 640 аминокислотных остатков, а молекулярная масса соответственно — 70581 Да.
PLP-зависимые ферменты широко распространены, поскольку они необходимы для превращения аминокислот в другие метаболиты[3]. ALAS представляет собой гомодимер с субъединицами аналогичного размера, а активные центры состоят из боковых цепей аминокислот, таких как аргинин, треонин и лизин, существуют на границе раздела субъединиц[3]. Белок, извлечённый из R. spheroids, содержит 1600 фолдов и весит около 80 000 дальтон[7]. Ферментативная активность различается в зависимости от источников фермента[7].
В активных центрах АЛК-синтаз используются три ключевые боковые цепи аминокислот: Arg-85, Thr-430 и Lys-313. Хотя было установлено, что эти три аминокислоты позволяют протекать этой реакции (синтез аминолевулината), но аминокислотная триада была бы неактивна без добавления кофермента пиридоксаль-5'-фосфата (PLP), роль которого в данном синтезе подробно показана на изображении ниже. Прежде чем произойдёт реакция, кофермент PLP связывается с боковой цепью лизина, образуя основание Шиффа, которое способствует атаке глициновым субстратом[8][9][10][11]. Лизин действует как общее основание во время этого механизма[3][12]. В подробном механизме реакции добавленные ионы гидроксония происходят из различных остатков, которые образуют водородные связи для облегчения синтеза АЛК[3]. АЛК-синтаза удаляет карбоксильную группу из глицина и КоА из сукцинил-КоА с помощью своего кофермента пиридоксальфосфата (производного витамина В6), образуя δ-аминолевулиновую кислоту (дАЛК), названную так потому, что аминогруппа находится на четвёртом атоме углерода в молекуле. Этот механизм реакции особенно уникален по сравнению с другими ферментами, которые используют кофактор PLP, потому что глицин изначально депротонируется высококонсервативным лизином в активном центре, что приводит к конденсации с сукцинил-КоА и потере КоА. Протонирование карбонильной группы интермедиата (промежуточного соединения) гистидином в активном центре приводит к потере карбоксильной группы. Последнее промежуточное соединение (интермедиат), наконец, репротонируется с образованием АЛК. Диссоциация АЛК от фермента является лимитирующей стадией ферментативной реакции и, как было показано, зависит от медленного конформационного изменения фермента. Функция пиридоксальфосфата заключается в облегчении удаления водорода за счёт использования электрофильного пиридиниевого кольца в качестве «поглотителя» электронов.
Локализация этого фермента в биологических системах указывает на обратную связь, которую он может получать. АЛК-синтаза обнаружена в бактериях, дрожжах, печени птиц и млекопитающих, клетках крови и костном мозге. В животных клетках АЛК-синтаза локализуется в матриксе митохондрий. Поскольку фермент, по-видимому, расположен рядом с источником сукцинил-КоА, а конец синтеза молекул гема указывает на то, что начальная и конечная точки биосинтеза гема служат обратной связью для АЛК-синтазы[7]. АЛК-синтаза также ингибируется гемином и глюкозой[13].
ALAS1 и ALAS2 катализируют первую стадию в процессе синтеза гема. Эта стадия является необратимой, которая также и скорость лимитирующая (самая медленная и определяющая скорость протекания всего процесса). Например, два субстрата, оксалоацетат и глицин, в высокой степени синтезируются и используются в других важных биологических процессах, таких как гликолиз и цикл Кребса. Изображение ниже иллюстрирует путь синтеза гема и роль, которую играет ALAS.
Дефицит АЛК-синтазы приводит к полному прекращению синтеза гема, поскольку главная функция данного фермента заключается в том, чтобы катализировать первый шаг в процессе синтеза молекул гема. Эти недостатки часто являются результатом генетической мутации, которая может привести к различным заболеваниям. Одним из таких заболеваний является сцепленная с Х-хромосомой сидеробластная анемия, которая приводит к появлению микроцитарных эритроцитов в костном мозге[14]. Это заболевание связано именно с мутациями в гене, кодирующий ALAS2[14].
Гиповитаминоз В6, редко встречается (например, при неправильном приёме противотуберкулёзных препаратов), однако, его наличие приводит к приобретённой форме сидеробластной анемии, так как необходимый для синтеза АЛК, пиридоксальфосфат находится в недостаточных концентрациях.
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.