Loading AI tools
5-HT3-рецептор, сокр. 5-HT3 — подтип серотониновых рецепторов, который относится к суперсемейству цис-петлевых лиганд-зависимых ионных каналов (ионотропных рецепторов) и поэтому структурно и функционально отличается от всех других рецепторов 5-HT-рецепторов (5-гидрокситриптамина или серотонина), которые являются рецепторами, сопряжённые с G-белком (GPCR)[1][2][3]. 5-HT3 представляет собой селективный катионный канал, он обеспечивает деполяризацию и возбуждение нейронов в центральной и периферической нервной системе[1].
Как и в случае других лиганд-управляемых ионных каналов, рецептор 5-HT3 состоит из пяти субъединиц, расположенных вокруг центральной ионопроводящей поры, которая проницаема для ионов натрия (Na+), калия (K+) и кальция (Ca2+). Связывание нейромедиатора 5-гидрокситриптамина (серотонина) с рецептором 5-HT3 открывает канал, что, в свою очередь, приводит к возбуждающему ответу в нейронах (потенциалу действия). 5-HT3-рецепторы имеют незначительную проницаемость для анионов[1]. По структуре они наиболее гомологичны с никотиновыми рецепторами ацетилхолина.
Идентификация 5-НТ3-рецептора не проводилась до 1986 года, в связи с отсутствием селективных фармакологических средств[4]. Однако, как только было установлено, что данный рецептор играет заметную роль в рвоте, вызванной химиотерапией и радиотерапией, и сопутствующее развитие селективных антагонистов рецептора 5-HT3 для подавления этих побочных эффектов вызвало большой интерес со стороны фармацевтической промышленности[2][5] и, как следствие, быстро последовала идентификация 5-HT3-рецепторов в клеточных линиях и нативных тканях[4].
Функционально ионный канал может состоять из пяти идентичных субъединиц 5-HT3A (гомопентамерных) или в совокупности из 5-HT3A и одной из четырёх других (гетеропентамерных) субъединиц — 5-HT3B[6][7][8][9], 5-HT3C, 5-HT3D или 5-HT3E[10]. Похоже, что только субъединицы 5-HT3A образуют функциональные гомопентамерные каналы. Все другие подтипы субъединиц должны гетеропентамеризоваться с субъединицами 5-HT3A, чтобы сформировать функциональные каналы. Кроме того, в настоящее время не обнаружено каких-либо фармакологических различий между гетеромерными 5-HT3AC, 5-HT3AD, 5-HT3AE и гомомерным рецептором 5-HT3A[11]. N-концевое гликозилирование рецепторных субъединиц является критическим для сборки субъединиц и переноса их к плазматической мембране нейронов[12]. Субъединицы окружают центральный ионный канал псевдосимметричным образом (рисунок 1). Каждая субъединица содержит внеклеточный N-концевой домен, который содержит ортостерический сайт связывания лиганда; трансмембранный домен, состоящий из четырёх взаимосвязанных альфа-спиралей (M1-M4) с внеклеточной петлей M2-M3, вовлеченной в механизм стробирования; большой цитоплазматический домен между спиралями М3 и М4, участвующий в перемещении и регуляции рецепторов; и короткий внеклеточный С-конец (рисунок 1)[1]. В то время как внеклеточный домен является сайтом действия агонистов и конкурентных антагонистов, трансмембранный домен содержит центральную ионную пору, рецепторный затвор и селективный фильтр, который позволяет ионам пересекать клеточную мембрану[2].
Ген 5-HT3-рецептора человека локализован в 11-й хромосоме (локус 11q23.1-q23.2). Структурно сходен с геном мыши, который имеет 9 экзонов, размер ~ 13 кб. Четыре из его интронов находятся точно в том же положении, что и интроны в гомологичном гене α7-ацетилхолинового рецептора, что чётко подтверждает их эволюционную связь[13][14]. Также были идентифицированы дополнительные гены, которые кодируют субъединицы 5-HT3-рецептора. HTR3A и HTR3B гены, кодирующие соответственно субъединицы 5-HT3A и 5-HT3B и, кроме того, гены HTR3C, HTR3D и HTR3E, кодирующие субъединицы 5-HT3C, 5-HT3D и 5-HT3E. Гены HTR3C и HTR3E, по-видимому, при экспрессии не образуют функциональных гомомерных каналов, однако, при совместной экспрессии с HTR3A они образуют гетеромерный комплекс с пониженной или повышенной эффективностью серотонина. Патофизиологическая роль данных дополнительных субъединиц ещё не определена[15].
Экспрессия. Гены, кодирующие 5-HT3C, 5-HT3D и 5-HT3E субъединицы, имеют тенденцию к периферическому ограниченному типу экспрессии с высоким уровнем в кишечнике. Например, в двенадцатиперстной кишке и желудке человека количество мРНК 5-HT3C и 5-HT3E может быть больше, чем 5-HT3A и 5-HT3B.
Полиморфизм. У пациентов, получающих химиотерапевтические препараты, определённый полиморфизм гена HTR3B может предсказать успешное антиэметическое (противорвотное) лечение. Это может указывать на то, что 5-HTR3B субъединицу рецептора возможно использовать в качестве биомаркера эффективности противорвотных препаратов.
5-HT3-рецептор экспрессируется по всей центральной и периферической нервной системе и опосредует различные физиологические функции[4]. На клеточном уровне было показано, что постсинаптические 5-HT3-рецепторы опосредуют быструю возбуждающую синаптическую передачу в неокортикальных интернейронах крыс, миндалине и гиппокампе, а также в зрительной коре хорька[16][17][18][19] . 5-HT3-рецепторы также присутствуют на пресинаптических нервных окончаниях. Существуют также неубедительные доказательства участия данных рецепторов в модуляции высвобождения нейромедиаторов[20][21][22].
При активации рецептора агонистами происходит открытие катионного канала, что приводит к следующим эффектам:
К эффекторам 5-HT3-рецепторов относятся биологически активные молекулы — лиганды, способные влиять на функции данных белков, активируя или ингибируя их.
Агонисты
Агонисты рецептора включают в себя:
- Цереулид
- 2-метил-5-НT
- Альфа-метилтриптамин
- Буфотенин
- Хлорофенилбигуанид[23]
- Этиловый спирт
- Ибогаин
- Фенилбигуанид
- Квипазин
- RS-56812: мощный и селективный частичный агонист 5-HT3, селективность в 1000 раз выше по сравнению с другими рецепторами серотонина
- SR-57227
- Варениклин[27]
- YM-31636[28]
Антагонисты
Антагонисты рецептора (отсортированные по их соответствующему терапевтическому применению) включают:
- AS-8112
- Гранисетрон[23]
- Ондансетрон
- Трописетрон[23]
Гастрокинетики:
- Алосетрон
- Батаноприд
- Метоклопрамид (антагонизм проявляется в высоких дозах)
- Рензаприд
- Закоприд
- М1, основной активный метаболит мосаприда
Противомалярийные средства:
Другие:
- 3-тропанил-индол-3-карбоксилат
- Ламотриджин (средство против эпилепсии и биполярного расстройства)
- Мемантин (средство для лечения пациентов со средней и тяжёлой степенью болезни Альцгеймера)
- Ментол[29]
- Туйон
Аллостерические модуляторы не являются агонистами рецептора, однако, они увеличивают сродство или эффективность рецепторов к молекулам эффектора (агониста), посредством активации аллостерической области, отдалённой от сайтов связывания лигандов:
Производные индола:
- 5-Хлориндол[30]
Органические анестетики с малой молекулярной массой:
Wikiwand in your browser!
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
