Loading AI tools
Из Википедии, свободной энциклопедии
Липи́дные ра́фты — особые участки (микродомены) плазматической мембраны, обогащённые гликосфинголипидами и холестерином[1][2][3][4][5]. Эти участки координируют клеточные процессы, влияют на текучесть мембраны[англ.], служат организующими центрами для сборки сигнальных молекул, регулируют перемещение мембранных белков, рецепторов, а также регулируют нейротрансмиссию[5][6]. Липидные рафты более структурированы и упакованы плотнее, чем окружающий их липидный бислой; при этом они способны свободно в нём перемещаться[7].
До 1982 года было широко распространено мнение, что фосфолипиды и мембранные белки распределены в клеточной мембране случайным образом — в соответствии с мозаичной моделью[англ.] строения клеточной мембраны, предложенной в 1972 году С. Дж. Сингером[англ.] и Г. Николсоном[англ.][6][8]. В модели предполагалось, что мембранные белки «плавают» в однородном липидном море[9].
Однако в 1970-х годах А. Штир и Э. Закман, а также М. Дж. Карновски с коллегами с использованием физических методов доказали существование особых мембранных микродоменов[10][11]. Существование этих микродоменов объяснялось физическими свойствами и организацией липидных смесей[12]. В 1974 году наблюдение влияния температуры на поведение мембраны позволило выдвинуть предположение о существовании в мембранах «кластеров липидов», а в 1975 году было открыто, что эти кластеры могут представлять собой «квазикристаллические» участки, располагающиеся внутри более жидких липидных областей. В 1978 году исследования с использованием метода рассеяния рентгеновских лучей[англ.] дали новый толчок развитию идеи «кластеров» и позволили определить микродомены как «липиды в более упорядоченном состоянии». В 1982 году Карновски и его сотрудники сформулировали концепцию липидных доменов в мембране. Их исследования установили неоднородность во времени жизни флуоресценции молекул 1,6-дифенил-1,3,5-гексатриена, что свидетельствует о наличии нескольких липидных фаз в мембране[6]. Один тип таких микродоменов образован холестерином и сфинголипидами. Они формируются в результате выделения данных липидов в отдельную фазу, что было показано экспериментально[13]. Также было установлено, что такие микродомены («рафты») имеются и в клеточных мембранах[14].
В результате постепенно сформировалась новая концепция строения клеточной мембраны, отражающая динамическую реструктуризацию с формированием молекулярных высокоуровневых кластеров[9]. Термин «липидные рафты» был впервые предложен в 1988 году К. Симонсом[нем.] и Г. ван Меером[15]. Они применили данный термин (англ. lipid raft ‘липидный плот’) к участкам плотно упакованного липида, плавающего на поверхности более текучего фосфолипида[9]. Первоначально концепция рафтов использовалась для объяснения транспорта холестерина из транс-отдела аппарата Гольджи в плазматическую мембрану. Эту идею впервые представили Симонс и Э. Иконен в 1997 году[16]. В 2006 году на Главном симпозиуме по липидным рафтам и клеточным функциям (англ. Keystone Symposium of Lipid Rafts and Cell Function) липидные рафты были определены как «небольшие (10—200 нм), гетерогенные, высоко динамичные домены, обогащенные стеролами и сфинголипидами, которые компартментализуют клеточные процессы. Небольшие рафты могут иногда объединяться в более крупные через белок-белковые взаимодействия». В последнее время было опубликовано много противоречивых работ, касающихся липидных рафтов; к числу спорных моментов можно отнести размер и время существования липидных рафтов (подробнее см. Споры вокруг липидных рафтов).
К настоящему моменту следующие вопросы о липидных рафтах остаются без ответов[6]:
Одним из главных различий липидных рафтов и плазматической мембраны является их липидный состав. Исследования показали, что липидные рафты содержат в 3—5 раз больше холестерина, чем окружающий их липидный бислой[17]. Кроме того, липидные рафты обогащены сфинголипидами — например, сфингомиелином, содержание которого в липидных рафтах обычно на 50 % превышает таковое в плазматической мембране. Глицерофосфолипидов в рафтах практически нет[2]. Чтобы компенсировать повышенное содержание сфингомиелина, доля фосфатидилхолина в липидных рафтах снижена, в результате чего процент холин-содержащих липидов в них также почти на 50 % ниже по сравнению с окружающей мембраной. Холестерин предпочтительнее взаимодействует со сфинголипидами (хотя и не только с ними), что обусловлено их структурой и степенью насыщения их углеводородных цепочек. Хотя не все фосфолипиды в рафте полностью насыщены, их гидрофобные ацильные группировки более насыщены и упакованы плотнее, чем в липидах окружающего бислоя[6].
Холестерин служит динамическим «клеем», который скрепляет липиды рафта воедино[5] и заполняет все пустоты между ними. Из-за жёсткой природы стерольной группы холестерин предпочтительнее располагается в рафтах, где длинные насыщенные ацильные хвосты сфинголипидов могут образовывать более компактные и прочные связи с его кольцевой системой, чем более короткие и часто ненасыщенные хвосты фосфолипидов окружающего бислоя. По этой причине липидные рафты являются менее жидкими по сравнению с остальным бислоем[2].
Некоторые исследователи связывают возникновение рафтов в модельных мембранах с разделением мембраны на упорядоченную[англ.] (Lo-фаза) и неупорядоченную (Ld-, или Lα-фаза) жидкие фазы[18]. Причины такого разделения на фазы неясны, однако их несмешиваемость, по-видимому, сводит к минимуму свободную энергию этих двух фаз. Показано, что липидные рафты и окружающая мембрана имеют различную толщину по причине того, что углеводородные цепи у сфинголипидов более длинные и прямые, чем у других липидов мембраны[1]. Это приводит к тому, что гидрофобные слои рафтов и остального бислоя не стыкуются друг с другом на границе двух фаз. Было установлено, что такое различие в толщине увеличивает поверхностное натяжение на границе разделения двух фаз, в результате чего возникают более крупные рафты с округлыми границами, и тем самым затраты энергии на поддержание рафтов как отдельных фаз сводятся к минимуму. Другие спонтанные события — такие, как изгиб мембраны или слияние мелких рафтов в более крупные — могут также минимизировать натяжение на границе разделения фаз[6].
Из-за своего строения и устойчивости к действию неионных детергентов[2] — таких, как Triton X-100 или Brij-98 — липидные рафты также называют детергент-нерастворимыми комплексами, обогащёнными гликолипидами (англ. detergent-insoluble glycolipid-enriched complexes (GEMs) or DIGs)[19] или детергент-устойчивыми мембранами (англ. Detergent Resistant Membranes (DRMs)). Это свойство липидных рафтов можно использовать для того, чтобы оценить долю поверхности клетки, занятой рафтами, по фракции, устойчивой к солюбилизации детергентами. В некоторых случаях она может составлять 50 %. Косвенные измерения размеров рафтов позволяют грубо оценить диаметр одного рафта в 50 нм[20] (впрочем, на этот счёт есть и другие мнения, см. Споры вокруг липидных рафтов).
Липидные рафты чрезвычайно обогащены интегральными мембранными белками двух классов: одни заякорены в мембране при помощи двух ковалентно связанных с этими белками длинноцепочечных насыщенных жирных кислот (две пальмитоильные или пальмитоильная и миристоильная группы), а другие — посредством гликозилфосфатидилинозитольного (GPI-) якоря. Между белками рафта и остального бислоя происходит постоянный обмен: мембранные белки могут заходить внутрь рафтов и выходить наружу за время порядка нескольких секунд. Для процесса, в котором взаимодействуют два мембранных белка, их одновременное присутствие в одном и том же рафте очень сильно увеличивает вероятность их столкновения. Поэтому некоторые мембранные рецепторы и сигнальные белки обособляются вместе именно в мембранных рафтах, причём передачу сигнала через эти белки можно прервать с помощью манипуляций, которые выводят холестерин из мембраны и разрушают рафты; таким образом, липидные рафты принимают участие во многих сигнальных путях клетки[20].
Предполагают существование двух типов липидных рафтов: планарные (также известные как некавеолярные, или гликолипидные рафты) и кавеолярные липидные рафты. Планарные липидные рафты лежат в плоскости плазматической мембраны (не образуют впячиваний) и не имеют отличительных морфологических особенностей. Кавеолярные рафты, напротив, формируют в плазматической мембране колбообразные впячивания, содержащие белок кавеолин, который входит в состав особых углублений мембраны — кавеол; большинство наблюдаемых рафтов относятся к этому типу. Кавеолины интенсивно экспрессируются в мозге, микрососудах нервной системы, эндотелиальных клетках, астроцитах, олигодендроцитах, шванновских клетках, спинальных ганглиях и нейронах гиппокампа. Планарные рафты содержат белок флотиллин[англ.] и встречаются в нейронах, лишённых кавеол. Оба типа рафтов имеют сходный липидный состав (обогащены холестерином и сфинголипидами). Флотиллин и кавеолин обладают способностью рекрутировать сигнальные молекулы к липидным рафтам, тем самым играя важную роль в передаче сигналов, опосредованной нейромедиаторами. Было высказано предположение, что эти микродомены отвечают за такую пространственную организацию сигнальных молекул, которая способствует кинетически выгодным взаимодействиям, необходимым для передачи сигнала. Впрочем, эти же микродомены и разделяют сигнальные молекулы, подавляя ненужные взаимодействия и приводя к затуханию сигнала[21].
Термин «передача сигнала» относится к любому процессу, при помощи которого клетка превращает один тип сигнала или стимула в другой. Путь сигнала или стимула может быть простым, как в случае с молекулами рецепторов. Более сложная передача сигнала включает участие комплексов лиганд-рецептор во многих внутриклеточных процессах, например, фосфорилирование тирозинкиназами или серин-треонинкиназами[англ.][22]. Специфичность и точность передачи сигнала необходимы для эффективного ответа клетки на изменения окружающей среды. Отчасти это достигается при помощи различной локализации белков, участвующих в сигнальных путях. В плазматической мембране отчасти такую компартментализацию осуществляют липидные рафты[23].
Одним из важных доказательств в пользу существования липидных рафтов является их работа как платформ, на которых концентрируются отдельные рецепторы после активации при связывании с лигандом[24]. Если же активация рецептора происходит в самом липидном рафте, то сигнальный комплекс оказывается защищённым рафтом от внешних ферментов, например, мембранных фосфатаз. В общем, липидные рафты привлекают белки в новую микросреду, так что их (де)фосфорилированное состояние может быть изменено локальными киназами и фосфатазами и дать начало последующим реакциям сигнального пути[25]. Было установлено, что липидные рафты участвуют во многих сигнальных путях — например, сигнальном пути иммуноглобулина Е[англ.], Т- и В-клеточных антигеновых рецепторов, рецептора эпидермального фактора роста (EGF), инсулинового рецептора и др. Некоторые примеры таких сигнальных путей приведены ниже.
Изучение сигнального пути иммуноглобулина Е (IgE) впервые убедительно продемонстрировало участие липидных рафтов в передаче сигнала[26][27][28]. Доказательствами участия липидных рафтов в этом процессе служат сниженная растворимость Fc-эпсилон рецепторов (FcεR) в детергенте Triton X-100 при переходе от одиночного состояния к связанному поперечными сшивками с другим рецептором того же типа[26]; формирование скоплений из ганглиозидов и GPI-заякоренных белков, достаточно больших для того, чтобы быть различимыми в флуоресцентный микроскоп[29][30]; прекращение работы пути при удалении поверхностного холестерина при помощи метил-β-циклодекстрина[31] и др.
Последовательность событий этого сигнального пути такова. Сначала IgE связывается с Fc-эпсилон рецепторами, находящимися в плазматических мембранах тучных клеток и базофилов, через их Fc-сегмент. Тетрамер FcεR состоит из одной α-, одной β- и двух γ-цепей[28]. Сначала один тетрамер FcεR связывается с одной молекулой IgE. С IgE связывается α-цепь, а три другие цепи содержат активационный тирозиновый мотив иммунных рецепторов[англ.] (англ. immune receptor tyrosine-based activation motifs (ITAM)). Далее олигомерный антиген связывается с несколькими молекулами IgE, уже связанным к тому моменту с FcεR, сшивая вместе два или более рецепторных комплексов. После такого соединения для фосфорилирования ITAM двух рецепторов привлекается дважды ацетилированная нерецепторная[англ.] Src-подобная тирозинкиназа Lyn[англ.]. Далее тирозинкиназа семейства Syk связывается с фосфотирозиновыми остатками ITAM (результат работы Lyn) и начинает сигнальный каскад[26][27]. Syk, в свою очередь, может активировать другие белки, например, LAT. Белки LAT, связываясь друг с другом, могут рекрутировать в рафт другие белки и дополнительно амплифицировать (усиливать) сигнал[32].
Т-клеточный антигеновый рецептор (TCR) — это молекула, имеющаяся на поверхности Т-лимфоцитов (Т-клеток). Он включает в себя αβ-гетеродимер, CD3- (γδε) комплекс и ξ-гомодимер. α- и β-субъединицы содержат внеклеточные сайты связывания для пептидов, которые представлены на белках главного комплекса гистосовместимости (МНС) I[англ.] и II[англ.] классов, расположенных на поверхности антигенпрезентирующих клеток (APC). CD3- и ξ-субъединицы содержат цитоплазматические мотивы ITAM. При передаче сигнала молекулы MHC связываются с TCR, соединяя два или более рецептора вместе. Такое соединение рецепторов, как и в сигнальном пути IgE, рекрутирует дважды ацетилированные нерецепторные Src-подобные тирозинкиназы для фосфорилирования мотивов ITAM. TCR привлекает не только тирозинкиназу Lyn, но и Fyn[23][33]. После этого белок ZAP-70[англ.], не участвующий в сигнальном пути IgE, связывается с фосфорилированными ITAM, благодаря чему активируется сам и активирует LAT. Активация LAT даёт амплификацию сигнала. Другое отличие сигнального пути TCR от сигнального пути IgE заключается в том, что TCR активируют белок Lck, что может приводить к более сильной кластеризации рафтов[34][35] и тем самым дополнительно усиливать сигнал. Одним из возможных механизмов отрицательной регуляции этого пути может быть связывание цитозольной киназы Csk с ассоциированным с рафтами белком CBP. После этого Csk может подавлять работу киназ семейства Src через фосфорилирование[36].
В-клеточный антигеновый рецептор (BCR) представляет собой комплекс мембранносвязанной молекулы иммуноглобулина (mIg) и гетеродимера Igα-Igβ, состоящего из двух полипептидов, которые связаны друг с другом дисульфидными связями[37]. И Igα, и Igβ содержат мотив ITAM.
Сигнальный путь BCR схож с сигнализацией IgE и TCR. Широко распространено мнение, что, помимо действия через BCR, липидные рафты могут принимать участие во многих событиях, происходящих на поверхности В-клетки при её активации. К функциям липидных рафтов в В-клетках относится их участие в сигнальном пути BCR, модуляция работы сигнальных путей при помощи корецепторов, сигнальные пути CD40, эндоцитоз пептидных антигенов, связанных с BCR, и их последующая загрузка в ранние эндосомы (пептиды, образующиеся при разрушении пептидного антигена ферментами эндосом, в дальнейшем будут выставлена на поверхности клетки в комплексе с молекулами MHC II и презентированы Т-клеткам)[37].
Для проникновения в клетку вирусов, облигатных внутриклеточных паразитов, необходимо специфическое взаимодействие вируса и клеточных рецепторов на плазматической мембране. Накапливаются подтверждения того, что вирусы попадают в клетку через специфические мембранные микродомены, в том числе липидные рафты.
Наиболее хорошо изученными примерами проникновения в клетку через липидные рафты вирусов, не имеющих оболочки, являются вирус обезьян SV40 (сем. Papovaviridae) и эховирус I типа (EV1, сем. Picornaviridae)[38][39].
Для проникновения в клетку SV40 использует два различных рецептора: ганглиозид GM1[англ.], располагающийся в липидных рафтах, и молекулу MHC I типа[38]. Связывание SV40 с молекулой MHC I типа вызывает кластеризацию и перераспределение рецепторов. SV40 может привлечь к себе больше кавеол из цитоплазмы и даже вызвать образование новых кавеол в месте проникновения. Сигнальный каскад, запускаемый при присоединении вируса к клетке, приводит к опосредованному кавеолами эндоцитозу вируса в течение 20 минут. В некоторых типах клеток вирус может проникать в кавеосомы (отпочковавшиеся от мембраны кавеолы) непосредственно из неокаймлённых везикул, отпочковавшихся от липидных рафтов[39][40].
EV1 в качестве клеточного рецептора использует интегрин α2β1. Множество интегриновых гетеродимеров может связываться с соседними участками на капсиде вируса. Как и в случае с SV40, прикрепление вируса и его связывание с клеткой запускает кластеризацию и перемещение молекул интегрина из липидных рафтов в кавеолоподобные структуры. При удалении холестерина из липидных рафтов эховирусная инфекция не развивается[38][39].
Существуют также вирусы, которые используют некавеолярный эндоцитоз, опосредованный рафтами, например, эховирус 11 (EV11, сем. Picornaviridae), однако детальный механизм этих процессов ещё не изучен[39].
Вирусы гриппа связываются с клеточным рецептором — сиаловой кислотой, которая присоединена к гликоконъюгату, инициирующему эндоцитоз. После переноса вируса в поздние эндосомы из-за низкого значения pH происходит изменение конформации вирусного гемагглютинина (HA), после чего липидная оболочка вируса сливается с мембраной эндосомы, и вирусные рибонуклеопротеиновые[англ.] комплексы высвобождаются в цитоплазму. Этот выход запускается потоком протонов через вирусный протонный канал М2, для работы которого необходимо связывание с холестерином. Для проникновения в клетку вирус леса Семлики[англ.] (SFV, сем. Togaviridae) и вирус Синдбис[англ.] (SIN, сем. Togaviridae) используют холестерин и сфинголипиды и задействуют липидные рафты для слияния их липидной оболочки с мембраной, опосредованного содержащимся в их оболочке гликопротеином, и последующего попадания в цитоплазму[41]. Т-лимфотропный вирус человека I типа[англ.] (HTLV-1, сем. Retroviridae) попадает в клетку через глюкозный транспортер 1 (GLUT1). Вирус Эбола и вирус Марбург используют в качестве клеточного рецептора фолатный рецептор[англ.]-α (FRα), являющийся GPI-заякоренным белком. Вирус гепатита B распознает человеческий рецептор комплемента 2-го типа (CR2, или CD21). Человеческий вирус герпеса 6 типа (HHV-6) связывается с рецептором CD46 на поверхности клетки. Все эти клеточные рецепторы располагаются в липидных рафтах или перемещаются туда при инфекции.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), передающийся половым путём, для проникновения в организм хозяина должен преодолеть барьер эпителиальных клеток, которые не экспрессируют рецептор CD4 или рецепторы хемокинов[англ.] (эти рецепторы часто используются для попадания в клетку). Альтернативным рецептором для гликопротеина оболочки ВИЧ на эпителиальных клетках является гликосфинголипид галактозилцерамид[англ.] (GalCer), которым изобилуют липидные рафты[42][43].
Одной из причин многочисленных противоречий, возникших вокруг липидных рафтов, является сложность их изучения в живых клетках, которые не находятся в термодинамическом равновесии[21]. Липидные рафты представляют собой маленькие микродомены размером 10—200 нм[6]. Поскольку их размер находится за дифракционным пределом светового микроскопа, визуализировать липидные рафты непосредственно чрезвычайно сложно. В настоящий момент исследуются искусственные мембраны, однако их использование имеет массу недостатков. Во-первых, содержание белков в искусственных мембранах значительно меньше такового в биологических мембранах. Во-вторых, сложно смоделировать взаимодействия мембраны и цитоскелета, которые имеют место в биомембранах. В-третьих, искусственные мембраны лишены естественной асимметрии, и их невозможно изучать в неравновесном состоянии[6][44].
Другой интенсивно используемый метод изучения липидных рафтов — флуоресцентная микроскопия. Например, широко используются флуорофоры, связанные с В-субъединицей холерного токсина, который связывается с обязательной составляющей рафтов — ганглиозидом GM1. Также используются липофильные мембранные красители, которые либо встраиваются между рафтами и остальной мембраной, либо изменяют свои флуоресцентные свойства в зависимости от фазы мембраны. Примером таких красителей может служить часто используемый лаурдан[англ.]. Рафты также можно пометить с помощью экспрессии флуоресцентно-меченных белков — например, Lck-GFP.
Секвестрация холестерина с помощью филипина, нистатина и амфотерицина В, удаление с помощью метил-В-циклодекстрина, подавление его синтеза с помощью ингибиторов HGM-СоА-редуктазы служат примерами таких методов. Они позволяют пронаблюдать за изменениями передачи сигналов нейромедиаторами при уменьшении уровня холестерина в мембране[21].
При использовании визуализации с высоким разрешением и математического моделирования было показано, что белки липидных рафтов собраны в нанокластеры высокой плотности радиусом 5—20 нм. Используя измерение резонансного переноса энергии флоуресценции[англ.] (англ. fluorescence resonance energy transfer, FRET) между одними и теми же пробами (гомо-FRET или флуоресцентная анизотропия), Шарма и коллеги заключили, что часть (20—40 %) GPI-заякоренных белков организована в кластеры высокой плотности и радиусом 4—5 нм[45]. В настоящее время для преодоления проблемы малого размера и динамической природы липидных рафтов всё чаще используется наблюдение за движением отдельных частиц и молекул при помощи охлаждённых, чувствительных ПЗС-камер и микроскопии с полным внутренним отражением (TIRF). Эта техника позволяет получить информацию о способности частиц диффундировать в исследуемой мембране, а также выявить на этой мембране зоны с ограниченной диффузией и барьеры для диффузии[46].
Используются и другие оптические техники. Например, флуоресцентная корреляционная спектроскопия[англ.] и взаимнокорелляционная спектроскопия (англ. Fluorescence Correlation and Cross-Correlation Spectroscopy (FCS/FCCS)) могут применяться для получения информации о подвижности флуорофора в мембране. С помощью техники FRET (англ. Fluorescence Resonance Energy Transfer) можно определить, когда флуорофоры находятся в непосредственной близости, а техники с применением оптических пинцетов могут дать информацию о вязкости мембраны[21].
Для изучения липидных рафтов также используют атомно-силовая микроскопия, сканирующая ион-проводящая микроскопия[англ.] (англ. Scanning Ion Conductance Microscopy (SICM)), двуполяризационная интерферометрия[англ.], ядерный магнитный резонанс; однако флуоресцентная микроскопия по-прежнему выступает доминирующей техникой изучения липидных рафтов. Есть надежды, что в будущем микроскопия со сверхразрешением[англ.] (например, STED-микроскопия[47]) и различные формы структурированной иллюминационной микроскопии помогут преодолеть проблемы, вызванные дифракционным ограничением.
Кроме того, для работы с рафтами используются иммуноферментный анализ (ELISA), вестерн-блоттинг и флуоресцентно-активированная сортировка клеток (FACS)[48][49][3].
Роль рафтов во внутриклеточной передаче сигналов, метаболизме и поддержании структуры клетки ещё не полностью определена, несмотря на множество проведенных экспериментов, использующих различные методы, и даже само существование липидных рафтов ставится под вопрос[50].
Против существования липидных рафтов свидетельствуют следующие аргументы:
Первое опровержение последнего пункта — Lo-фаза рафта более плотная из-за межмолекулярных водородных связей между молекулами сфинголипидов и холестерина, причём эти связи не образуются в других местах[51].
Второй аргумент против существования липидных рафтов обусловлен эффективностью разрушения липидных рафтов при исследованиях. Удаление холестерина из рафтов может иметь негативные последствия для достоверности дальнейших результатов о функциях рафтов[52]. Большинство исследователей использовало жёсткие методы удаления холестерина из мембран, которые разрушали не только рафты, но и другой мембранный фосфолипид — фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат[англ.] (PI(4,5)P2). Данный фосфолипид играет важную роль в регуляции цитоскелета[53], и его разрушение может привести к тем результатам, которые обычно объясняют удалением холестерина, в том числе латеральную диффузию[англ.] белков в мембране[54]. Так как наиболее часто используемые методы разрушают и рафты, и PI(4,5)P2, то влияние удаления холестерина на определённый процесс не может быть отнесено только лишь к разрушению рафтов, поскольку могут быть затронуты и многие процессы, не связанные с рафтами. Наконец, хотя сейчас предполагается, что рафты каким-то образом присоединены к белкам, некоторые исследователи считают, что белки могут привлекаться в рафт только за счёт взаимодействия с ацильными хвостами липидов, которые скрыты внутри мембраны, и никак иначе[55].
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.