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N-Acetilglutamato sintase (NAGS) é uma enzima que catalisa a produção de N-acetilglutamato (NAG) do glutamato e acetil-CoA.
Simplificando a NAGS catalisa a seguinte reação:
NAGS, um membro da família de enzimas N-acetiltransferase, está presente tanto em procariontes e eucariotas, embora seu papel e estrutura diferem amplamente dependendo da espécie. NAG pode ser usado na produção de ornitina e arginina, dois aminoácidos importantes ou como um cofator alostérico para fosfato de carbamoílo sintase (CPS1). Em mamíferos, NAGS é expresso primariamente no fígado e intestino delgado e é localizado na matriz mitocondrial.[1]
A maioria dos procariontes (bactéria) e eucariotos inferiores (fungos, algas verdes, plantas e assim por diante) produz NAG através da ornitina acetiltransferase (OAT), a qual é parte de uma rota ‘cíclica’ de produção de ornitina. NAGS é, portanto, usado em um papel de suporte, reabastecendo reservas de NAG conforme necessário. Em algumas plantas e bactérias, entretanto, NAGS catalisa a primeira etapa em uma rota ‘linear’ de produção de arginina.[2]
As sequências de proteínas de NAGS entre procariontes, eucariotos inferiores e eucariotos superiores mostraram uma notável falta de semelhança. A identidade de sequência entre NAGS procariótica e eucariótica é amplamente <30%,[3] enquanto a identidade de sequência entre eucariotos inferiores e superiores é ~20%.[4]
A atividade enzimática de NAGS é modulada por L-arginina|L-arginina, a qual atua como um inibidor em NAGS de plantas e bacteriano, mas um efetor em vertebrados.[5][6] Embora o papel da arginina como inibidor de NAG na síntese de ornitina e arginina seja bem compreendido, há alguma controvérsia quanto ao papel do NAG no ciclo da ureia.[7][8] O papel atualmente aceito do NAG em vertebrados é como um cofator alostérico essencial para CPS1 e, portanto, atua como o controlador primário de fluxo através do ciclo da ureia. Neste papel, regulação de feedback da arginina agiria para sinalizar ao NAGS que amônia é abundante dentro da célula e precisa ser removido, acelerando a função NAGS. Tal como está, a jornada evolutiva do NAGS da enzima sintética essencial ao controlador primário do ciclo da ureia ainda não foi totalmente compreendida.[9]
Dois mecanismos para a função N-acetiltransferase tem sido propostos: um mecanismo ping-pong em duas etapas, envolvendo a transferência do respectivo grupo acetila para um resíduo cisteína ativado[10] e um mecanismo de uma etapa através do ataque direto do nitrogênio amina do grupo carbonila.[11] Estudos conduzidos usando NAGS derivados de Neisseria gonorrhoeae sugerem que o NAGS procede através do mecanismo de uma etapa descrito anteriormente.[12] Nesta proposta, o grupo carbonila de acetil-CoA é atacado diretamente pelo nitrogênio α-amino do glutamato. Este mecanismo é suportado pela ativação da carbonila através de polarização de ligações de hidrogênio, assim como a ausência de uma cisteína adequada dentro do sítio ativo para atuar como um aceptor intermediário do grupo acetil.[13][14]
A inatividade do NAGS resulta em deficiência de N-acetilglutamato sintase, uma forma de hiperamonemia.[15] Em muitos vertebrados, N-acetilglutamato é um cofator alostérico essencial de CPS1, a enzima que catalisa a primeira etapa do ciclo da ureia.[16] Sem estimulação NAG, CPS1 não pode converter amônia em carbamilfosfato, resultando em acúmulo tóxico de amônia.[17] Carbamoil glutamato tem se mostrado promissor como um possível tratamento para deficiência de NAGS.[15] Suspeita-se que isso seja resultado das semelhanças estruturais entre o NAG e o carbamoil glutamato, o que permite que o carbamoil glutamato atue como um agonista efetivo para CPS1.[14]
. PMID 3534538. doi:10.1128/MMBR.50.3.314-352.1986. PMID 20303810. doi:10.1016/j.ymgme.2010.02.018. PMID 166979. doi:10.1128/JB.123.1.196-202.1975. PMID 6497864. doi:10.1042/bj2230559. PMID 6721845. doi:10.1042/bj2180991. PMID 12633501. doi:10.1042/BJ20030002. PMID 10940244. doi:10.1146/annurev.biophys.29.1.81. PMID 18184660. doi:10.1074/jbc.M707678200. PMID 19095660. doi:10.1074/jbc.M805348200. PMID 15050968. doi:10.1016/j.ymgme.2003.10.017Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
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