Carbamazepina

A carbamazepina (CBZ), vendida sob o nome comercial Tegretol, entre outros, é um dos principais medicamentos utilizados no tratamento da epilepsia e dor neuropática.^[6] Tem acção semelhante no tratamento de convulsões à fenitoína e valproato.^[7][8] Demonstra ser ineficaz para o tratamento de crises de ausência ou crises mioclónicas. Pode ser usado para esquizofrenia, juntamente com outros medicamentos, sendo eficaz como agente de segunda linha na profilaxia de episódios maníacos e depressivos nos transtornos bipolares.^[6] É administrado duas a quatro vezes ao dia.^[6] Encontra-se disponível uma formulação de liberação controlada do medicamento para a qual existem evidências experimentais que mostram uma incidência menor de efeitos colaterais e mais.^[9]

Carbamazepina Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC	5H-Dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
Identificadores
Número CAS	298-46-4
PubChem	2554
DrugBank	DB00564
ChemSpider	2457
Código ATC	N03AF01
SMILES	O=C(N)N3c1ccccc1\C=C/c2c3cccc2
InChI	1/C15H12N2O/c16-15(18)17-13-7-3-1-5-11(13) 9-10-12-6-2-4-8-14(12)17/h1-10H,(H2,16,18)
Propriedades
Fórmula química	C15H12N2O
Massa molar	236.26 g mol-1
Aparência	pó cristalino, branco ou quase branco[1]
Ponto de fusão	189–193 °C[2]
Solubilidade em água	muito pouco solúvel,[1] 205 mg·l-1[3]
Solubilidade	facilmente solúvel no cloreto de metileno e ligeiramente solúvel na acetona e no etanol (96%).[1][2]
Farmacologia
Biodisponibilidade	80%
Via(s) de administração	oral
Metabolismo	hepático
Meia-vida biológica	18 a 55 h (inicial) Depois de várias doses 12 a 17 h[4]
Ligação plasmática	75 a 90%[4]
Excreção	2–3% excretado não alterado na urina
Classificação legal	POM (UK) ℞-only (US)
Riscos na gravidez e lactação	D (EUA)
Riscos associados
Frases R	R22, R42/43
Frases S	S22, S36/37/39
LD50	114 mg·kg-1 (camundongo intraperitoneal) [5]
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades	n, εr, etc.
Dados termodinâmicos	Phase behaviour Solid, liquid, gas
Dados espectrais	UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde.

Os efeitos secundários mais comuns incluem náuseas e sonolência. Já os efeitos colaterais mais graves podem incluir erupções cutâneas, diminuição da função da medula óssea, pensamentos suicidas ou confusão. É contra-indicado a pacientes com histórico de problemas com a medula óssea. O uso do medicamento durante a gravidez pode prejudicar o bebê; no entanto recomenda-se que não se interrompa a medicação em mulheres grávidas com epilepsia. É desaconselhada a sua utilização durante a fase de amamentação. As pessoas com problemas hepáticos ou renais devem tomar as devidas precauções.^[6]

A carbamazepina foi descoberta em 1953, pelo químico suíço Walter de Schindler.^[10] Foi comercializado pela primeira vez em 1962.^[11] Encontra-se disponível como medicamento genérico e não é muito caro.^[12] O fármaco esteve inscrito na Lista de Medicamentos Essenciais da OMS até 2017, que lista os mais importantes medicamentos, essenciais no sistema de saúde básico.^[13] O custo no mercado grossista no mundo em desenvolvimento está entre 0,01 e 0.07 USD por dose desde 2014.^[14]

História

A carbamazepina foi descoberta pelo químico Walter Schindler da J.R. Geigy AG, que atualmente é parte da Novartis, em 1953.^[15] Schindler obteve êxito em sintetizar o fármaco em 1960, antes de seus efeitos antiepiléticos terem sido descobertos.

Foi comercializada inicialmente para tratar a neuralgia do trigêmeo em 1962 e depois em 1965 começou a ser utilizada como antiepilético no Reino Unido. No ano de 1972 foi aprovado seu uso nos Estados Unidos. É considerada medicamento de segunda geração de agentes anticonvulsivantes, depois do fenobarbital.^[16]

Indicações

• Prevenção de episódios convulsivos na epilepsia do grande mal (convulsões tónico-clónicas generalizadas).^[17]
• Convulsões tónico-clónicas parciais: fármaco de primeira escolha.
• Antiepiléptico na epilepsia focal.
• Eficaz na epilepsia psicomotora do lobo frontal.
• Alivio de desvios comportamentais e emocionais no epiléptico.
• Doença bipolar (ou maníaco-depressiva).
• Síndrome de Abstinência Alcoólica
• Nevralgia do trigêmeo e glossofaríngeo.^[17]
• Dor da tabes

Mecanismo de ação

A carbamazepina é um bloqueador dos canais de sódio das membranas dos neurónios. Ela é específica para o estado conformacional dessa proteína que ela adapta logo após abrir o seu poro. Assim, a carbamazepina inibe a função dos canais mais usados. Como o influxo de sódio é que inicia a propagação do potencial de ação, os neurónios que apresentam a maior frequência de disparo (incluindo aqueles que disparam desreguladamente dando origem às convulsões, mas também outros) reduzem a sua atividade.

Potencializa a ação do GABA, um neurotransmissor fisiológico que inibe a geração de potenciais das ações.

Efeitos úteis

Deprime a atividade elétrica excessiva no cérebro, sem afetar demasiadamente a atividade normal.

Efeitos adversos

É menos disruptor das funções intelectuais que a fenitoína e o fenobarbital, embora seu preço seja mais alto.

• Alterações da percepção da visão, por vezes graves
• Náuseas
• Zumbidos e outros sons no ouvido alucinatórios (raro)^[18][19]
• Sedação
• Reduz a eficácia da contracepção oral nas mulheres férteis
• Secura da boca
• Ataxia (andar rígido e anormal)
• Dores intestinais
• Anemia e agranulocitose nos primeiros meses de uso apenas
• Reações alérgicas raras
• Incontinência urinária^[20]
• Depressão medular em altas doses (depressão respiratória potencialmente fatal)

Em uma revisão sistemática, foram analisados 73 relatórios contendo 191 pessoas que desenvolveram distúrbios do movimento associados à carbamazepina, oxcarbazepina e eslicarbazepina. Os movimentos anormais encontrados foram mioclonia, distonia, tiques, discinesia, parkinsonismo, e acatisia.^[21]

Interações

A carbamazepina possui uma série de interações farmacológicas. Entre eles, podem ser citados o valproato, fenitoína e fenobarbital, pois induzem CYP3A4, o que eleva o metabolismo da carbamazepina. O fármaco também reduz a concentração plasmática de haloperidol, interferindo em seu efeito terapêutico. Ainda, propoxifeno, eritromicina, cimetidina, fluoxetina e isoniazida podem interromper o metabolismo da carbamazepina. Com relação aos anticoncepcionais orais, o fármaco pode reduzir o efeito destes medicamentos. O paracetamol pode aumentar a toxicidade da carbamazepina. Pode reduzir a tolerância ao álcool. IMAO pode produzir convulsões, hipertensão e crises de febre. Existem outras interações.^[22]

Uso na gravidez e aleitamento

Seu uso durante a gravidez está associado a um risco de 3% de deformidades fetais. O risco é maior se está associado a outros anticonvulsivantes chegando a 22% quando se tomam 4 anticonvulsivantes simultaneamente. Todos os anticonvulsivantes tem risco de deformidades entre 2% (lamotrigina, o mais seguro) e 9% (valproato, o menos seguro), mas a epilepsia em si também aumenta dobra ou triplica o risco. Em um grupo de 500 mulheres com epilepsia que não tomavam nenhum medicamento anticonvulsivante a incidência foi de 8,5% de deformidades fetais. Quanto mais graves as crises maior o risco.^[23] Há casos relatados de danos ao feto provocados pelo uso do medicamento tais como: espinha bífida, deformação de crânio e face e lesões em outros sistema do organismo. A carbamazepina passa para o leite materno.^[22]

Referências

1. Farmacopeia Portuguesa VII
2. Europäische Arzneibuch-Kommission, ed. (2008). EUROPÄISCHE PHARMAKOPÖE 6. AUSGABE. 6.0–6.2. [S.l.: s.n.]
3. Tsinman, K.; Avdeef, A.; Tsinman, O.; Voloboy, D.: Powder Dissolution Method for Estimating Rotating Disk Instrinsic Dissolution Rates of Low Solubility Drugs in Pharm. Res. 26 (2009) 2093-2100. doi:10.1007/s11095-009-9921-3.
4. «MEDICAMENTOS LEXI-COMP MANOLE»
5. «Datenblatt für Carbamazepine powder – Sigma-Aldrich 8. Mai 2008»
6. «Carbamazepine». The American Society of Health-System Pharmacists
7. Nolan, SJ; Marson, AG; Pulman, J; Tudur Smith, C (23 de Agosto de 2013). «Phenytoin versus valproate monotherapy for partial onset seizures and generalised onset tonic-clonic seizures.». The Cochrane database of systematic reviews. 8: CD001769. PMID 23970302. doi:10.1002/14651858.CD001769.pub2
8. Tudur Smith, C; Marson, AG; Clough, HE; Williamson, PR (2002). «Carbamazepine versus phenytoin monotherapy for epilepsy.». The Cochrane database of systematic reviews (2): CD001911. PMID 12076427. doi:10.1002/14651858.CD001911
9. Powell, G; Saunders, M; Marson, AG (3 de Fevereiro de 2014). «Immediate-release versus controlled-release carbamazepine in the treatment of epilepsy.». The Cochrane database of systematic reviews. 2: CD007124. PMID 24488654. doi:10.1002/14651858.CD007124.pub3
10. Smith, Howard S. (2009). Current therapy in pain. Philadelphia: Saunders/Elsevier. p. 460. ISBN 9781416048367
11. Moshé, Solomon (2009). The treatment of epilepsy 3 ed. Chichester, UK: Wiley-Blackwell. p. xxix. ISBN 9781444316674
12. Principles and practice of stereotactic radiosurgery. New York: Springer. 2008. p. 536. ISBN 9780387710709
13. «WHO Model List of Essential Medicines» (PDF). World Health Organization. Outubro de 2013. Consultado em 22 de Abril de 2014
14. «Carbamazepine». International Drug Price Indicator Guide. Consultado em 2 de Dezembro de 2015
15. Universidade de Farmácia do Porto.Carbamazepina - Introdução. Acesso em 28 de julho de 2010
16. Mula M. 2009 New antiepileptic drugs: molecular targets. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 9(2):79-86.
17. Prontuário Terapêutico Infarmed. «Carbamazepina». Consultado em 28 de julho de 2010
18. «Bula do Tegretol» (PDF)
19. «Tegretol»
20. Rissardo, Jamir P.; Caprara, Ana L. Fornari (1 de julho de 2019). «Carbamazepine-associated urinary incontinence: A case report and literature review». International Journal of Medicine and Health Development (em inglês) (2). 114 páginas. ISSN 2635-3695. doi:10.4103/ijmh.IJMH_25_19. Consultado em 27 de outubro de 2021
21. Rissardo, Jamir Pitton; Caprara, Ana Letícia Fornari (maio de 2020). «Carbamazepine-, Oxcarbazepine-, Eslicarbazepine-Associated Movement Disorder: A Literature Review». Clinical Neuropharmacology (em inglês) (3): 66–80. ISSN 1537-162X. doi:10.1097/WNF.0000000000000387. Consultado em 31 de maio de 2023
22. Vademecum. es. Carbamazepina. Acesso em 1 de agosto de 2010
23. Cristina Rebordosa e Cristina Aguilera. Seguridad de los fármacos antiepilépticos durante el embarazo. Medicina Clínica Vol. 122. Núm. 17. Maio de 2004. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22551726

Ligações externas

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• Tegretol no Drugs.com

• Portal da farmácia