Zespół LEOPARD (ang. LEOPARD syndrome) – rzadki, uwarunkowany genetycznie, dziedziczony autosomalnie dominującozespół wad wrodzonych, spowodowany w większości przypadków mutacją w niereceptorowym genie PTPN11 kodującym białko fosfatazy tyrozynowej[1]. Mutacje w tym samym genie odpowiadają za część przypadków zespołu Noonan; są to zatem schorzenia alleliczne. Nazwa zespołu jest akronimem utworzonym z pierwszych nazw głównych objawów choroby w języku angielskim: plam soczewicowatych na skórze (Lentiginosis), nieprawidłowego obrazu EKG (ECG), hiperteloryzmu ocznego (Ocular hypertelorism), zwężenia ujścia płucnego (Pulmonary stenosis), nieprawidłowości narządów płciowych zewnętrznych (Abnormal genitalia), zahamowania wzrostu (Retardation of growth) i czuciowo-nerwowej utraty słuchu (Deafness). U jednego pacjenta może występować kilka z tych objawów.
Jako pierwsi opisali ten zespół Zeisler i Becker w 1936 roku, u 24-letniej kobiety z mnogimi plamami soczewicowatymi, kurzą klatką piersiową, hiperteloryzmem i prognatyzmem[2]. Inne wczesne opisy choroby były autorstwa E.J. Moynahana[3] oraz Arnolda J. Capute’a i wsp.[4]Robert J. Gorlin, Roy C. Anderson i Michael Blaw w 1969 roku w przeglądzie piśmiennictwa wskazali na inne cechy zespołu i zaproponowali nazwę multiple lentigines syndrome oraz mnemotechniczny skrót LEOPARD[5].
Inne, spotykane w piśmiennictwie nazwy to:
cardiomyopathic lentiginosis
progressive cardiomyopathic lentiginosis
lentiginosis profusa
zespół sercowo-skórny (cardio-cutaneous syndrome)
zespół Gorlina II (Gorlin’s syndrome II)
zespół Capute’a-Rimoina-Konigsmarka-Esterly-Richardsona (Capute-Rimoin-Konigsmark-Esterly-Richardson syndrome)
zespół Moynahana (Moynahan syndrome).
W literaturze przedstawiono dotąd około 200 przypadków zespołu[6]. Przypuszczalnie faktyczna częstość choroby jest znacznie wyższa, a zespół jest niedodiagnozowany[6].
Zespół jest nieco częstszy u płci męskiej niż żeńskiej[7]. Uważa się, podobnie jak w przypadku zespołu Noonan, że jest to wynik większej przeżywalności męskich homozygot względem zmutowanego w zespole LEOPARD genu[8].
Locus PTPN11 i sąsiednich genów, strzałki wskazują kierunek transkrypcji
Zespół LEOPARD może występować sporadycznie lub rodzinnie, odziedziczony w sposób autosomalny dominujący. U około 85% pacjentów z pewnym rozpoznaniem zespołu stwierdza się mutacje missens w genie PTPN11 w locus 12q24.1[9][10]. U około 3% pacjentów stwierdza się mutacje w innym genie, RAF1 w locus 3p25 [OMIM*164170]. Mutacje mają charakter missens i dotyczą eksonów 7, 14 i 17 tego genu[11]. Gen PTPN11 koduje białko fosfatazy białkowej SHP2 zawierającej domenę SH2 (SRC homology 2), charakteryzujące się dwiema ułożonymi tandemowo domenami SH2 (N-SH2 i C-SH2) i jedną domeną fosfatazy tyrozynowej. Białko SHP2 działa w komórce jako cytoplazmatyczny przekaźnik sygnału pośredniczący w działaniach wielu receptorów dla hormonów, cytokin i czynników wzrostu, szczególnie w szlakach zależnych od kinaz aktywowanych przez RAS (kinazy MAPK)[12][13]. Według danych z 2008 roku[6] znanych jest 11 różnych mutacji missens w genie PTNP11 związanych z zespołem LEOPARD, w eksonach 7, 12 i 13 (Tyr279Cys/Ser, Ala461Thr, Gly464Ala, Thr468Met/Pro, Arg498Trp/Leu, Gln506Pro i Gln510Glu/Gly), z czego dwie (Tyr279Cys i Thr468Met) występują w około 65% przypadków[6]. Germinalne mutacje w genie PTPN11 występują też w 40–50% przypadków zespołu Noonan i zespołu Noonan-like/Multiple Giant Cell lesions[14][15]. Jak dotąd, znane mutacje wydają się być charakterystyczne dla każdego z tych dwóch zespołów, przedstawiając wyraźną korelację genotyp-fenotyp[6].
Zespół LEOPARD należy do tzw. zespołów nerwowo-sercowo-twarzowo-skórnych (neuro-cardio-facial-cutaneous syndromes), tak jak najczęstszy w tej grupie chorób zespół Noonan[16]. Zespoły NCFC (oprócz dwóch wspomnianych, jeszcze nerwiakowłókniakowatość typu 1, zespół Costello i zespół sercowo-twarzowo-skórny) są spowodowane mutacjami genów kodujących białka szlaku sygnalizacyjnego Ras. Fenotypy tych zespołów są zbliżone, z objawami skórnymi, wadami serca, kośćca i narządów płciowych, cechami dysmorficznymi twarzy i różnego stopnia opóźnieniem umysłowym. (patrz: Rozpoznanie różnicowe).
Pięcioletnia dziewczynka z zespołem LEOPARD. Widoczne cechy zespołu: mnogie plamy soczewicowate, plamy cafè-au-lait i cechy dysmoficzne: hiperteloryzm, ptoza, nisko osadzone dysmorficzne małżowiny uszne. Niebieskie tęczówki są częste w tym zespoleBardzo liczne plamy soczewicowate na skórze podudzia u 37-letniego mężczyzny z zespołem LEOPARDPlamy soczewicowate u dwulatka z zespołem LEOPARD, widoczna również płetwistość szyiDuża plama cafè-au-lait u 28-letniej pacjentki z zespołem LEOPARD
ciemne plamy soczewicowate średnicy 1–5mm (do 5cm)[18], przede wszystkim na karku i tułowiu, pojawiające się w niemowlęctwie i wczesnym dzieciństwie, zwiększające swoją liczbę z wiekiem
Zalecane postępowanie w zespole LEOPARD, prowadzenie i leczenie pacjentów w wielu punktach jest takie samo jak w zespole Noonan[30]. Wyjściowe badanie po postawieniu rozpoznania powinno obejmować kompletne badanie fizykalne, specjalistyczną ocenę kardiologiczną, urologiczną, neurologiczną oraz audiologiczną. Zaleca się badanie molekularne w kierunku mutacji PTPN11 i RAF1.
Dalsze postępowanie zależy od fenotypu pacjenta:
w przypadku nieprawidłowości układu krążenia, zaleca się okresowe kardiologiczne badanie kontrolne. W innych przypadkach wystarcza badanie raz do roku
przypadki ciężkiej dysplazji aparatu zastawkowego mogą być wskazaniem do walwulotomii albo walwulektomii[22]
pacjenci z kardiomiopatią przerostową powinni być prowadzeni według odpowiednich algorytmów opracowanych dla pacjentów z HCM[6][31]
Moynahan EJ.Multiple symmetrical moles, with psychic and somatic infantilism and genital hypoplasia: first male case of a new syndrome.„Proc Roy Soc Med”.55,s.959–960,1962.
Capute AJ, Rimoin DL, Konigsmark BW, Esterly NB, Richardson F.Congenital deafness and multiple lentigines. A report of cases in a mother and daughter.„Arch Dermatol”.100.2,s.207–213,1969. PMID: 5797963.
MarcoM.TartagliaMarcoM. i inni, Paternal germline origin and sex-ratio distortion in transmission of PTPN11 mutations in Noonan syndrome, „American Journal of Human Genetics”, 75 (3), 2004, s. 492–497, DOI:10.1086/423493, PMID:15248152, PMCID:PMC1182027.
Sarkozy A, Conti E, Digilio MC, Marino B, Morini E, Pacileo G, Wilson M, Calabrò R, Pizzuti A, Dallapiccola B.Clinical and molecular analysis of 30 patients with multiple lentigines LEOPARD syndrome.„J Med Genet”.41.5,s.e68,2004. PMID: 15121796.PDF.
Digilio MC, Conti E, Sarkozy A, Mingarelli R, Dottorini T, Marino B, Pizzuti A, Dallapiccola B.Grouping of multiple-lentigines/LEOPARD and Noonan syndromes on the PTPN11 gene.„Am J Hum Genet”.71.2,s.389–394,2002. DOI: 10.1086/341528. PMID: 12058348.
Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, van der Burgt I, Crosby AH, Ion A, Jeffery S, Kalidas K, Patton MA, Kucherlapati RS, Gelb BD.Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome.„Nat Genet”.29.4,s.465–468,2001. DOI: 10.1038/ng772. PMID: 11704759. Korekta w „Nature Genetics”, 29 (4), 2001, s. 491, DOI:10.1038/ng1201-491c, ISSN1061-4036, PDF.
MohamedM.Bentires-AljMohamedM., Maria I.M.I.KontaridisMaria I.M.I., Benjamin G.B.G.NeelBenjamin G.B.G., Stops along the RAS pathway in human genetic disease, „Nature Medicine”, 12 (3), 2006, s. 283–285, DOI:10.1038/nm0306-283, PMID:16520774.
Digilio MC, Sarkozy A, de Zorzi A, Pacileo G, Limongelli G, Mingarelli R, Calabrò R, Marino B, Dallapiccola B.LEOPARD syndrome: clinical diagnosis in the first year of life.„Am J Med Genet A”.140.7,s.740–746,2006. DOI: 10.1002/ajmg.a.31156. PMID: 16523510.
Limongelli G, Pacileo G, Marino B, Digilio MC, Sarkozy A, Elliott P, Versacci P, Calabro P, De Zorzi A, Di Salvo G, Syrris P, Patton M, McKenna WJ, Dallapiccola B, Calabro R.Prevalence and clinical significance of cardiovascular abnormalities in patients with the LEOPARD syndrome.„Am J Cardiol”.100.4,s.736–741,2007. DOI: 10.1016/j.amjcard.2007.03.093. PMID: 17697839.
Mochizuki-Osawa M, Terui T, Kato T, Tagami H.LEOPARD syndrome associated with steatocystoma multiplex and hyperelastic skin Report of a Japanese case.„Acta Derm Venereol”.75.4,s.323–324,1996. PMID: 8578962.
Ohkura T, Ohnishi Y, Kawada A, Tajima S, Ishibashi A, Ono K.Leopard syndrome associated with hyperelastic skin: analysis of collagen metabolism in cultured skin fibroblasts.„Dermatology”.198.4,s.385–387,1999. PMID: 10449938.
Uçar C, Calýskan U, Martini S, Heinritz W.Acute myelomonocytic leukemia in a boy with LEOPARD syndrome (PTPN11 gene mutation positive).„J Pediatr Hematol Oncol”.28.3,s.123–125,2006. DOI: 10.1097/01.mph.0000199590.21797.0b. PMID: 16679933.
Merks JH, Caron HN, Hennekam RC.High incidence of malformation syndromes in a series of 1,073 children with cancer.„Am J Med Genet A”.134A.2,s.132–143,2005. DOI: 10.1002/ajmg.a.30603. PMID: 15712196.
Seishima M, Mizutani Y, Shibuya Y, Arakawa C, Yoshida R, Ogata T.Malignant melanoma in a woman with LEOPARD syndrome: identification of a germline PTPN11 mutation and a somatic BRAF mutation.„Br J Dermatol”.157.6,s.1297–1299,2007. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2007.08229.x. PMID: 17927788.
Choi WW, Yoo JY, Park KC, Kim KH.LEOPARD syndrome with a new association of congenital corneal tumor, choristoma.„Pediatr Dermatol”.20.2,s.158–160,2003. PMID: 12657016.
