Trastuzumab

Trastuzumab – rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 łączące się wybiórczo z receptorem ludzkiego czynnika wzrostu naskórka 2 (HER2 – human epidermal growth factor receptor 2). Preparat jest stosowany do leczenia raka sutka z przerzutami, przy którym stwierdzono nadekspresję HER2. W kombinacji z innymi chemioterapeutykami istotnie zmniejsza ryzyko nawrotu choroby i zwiększa stopień odpowiedzi na leczenie^[2] – ograniczeniem są jednak wysokie koszty takiej terapii (dochodzące do 100 tysięcy dolarów rocznie)^[3].

Trastuzumab

Identyfikacja
Inne nazwy i oznaczenia	herceptyna
numer CAS	180288-69-1
DrugBank	DB00072
Klasyfikacja medyczna
ATC	L01FD01 L01XY02
Stosowanie w ciąży	kategoria B
Farmakokinetyka
Okres półtrwania	1–32 dni (średnio 5,8 dnia)
Metabolizm	po związaniu z HER2 jest metabolizowany wewnątrzkomórkowo do krótszych peptydów i aminokwasów[1]
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	dożylnie
Objętość dystrybucji	44 ml/kg

Mechanizm działania

HER2 jest przezbłonowym receptorem o aktywności kinazy tyrozynowej, zaangażowanym w przewodzenie sygnałów mających indukować wzrost i różnicowanie komórki. Do szlaków wewnątrzkomórkowych aktywowanych tą drogą należą: PI3K/Akt oraz MAPK^[4]. Fosforylacja Akt wstrzymuje między innymi transport białka p27Kip1 do jądra komórkowego, gdzie pełni ono funkcję regulacyjną względem cyklu komórkowego (jest inhibitorem CDK2)^[5].

Trastuzumab, będąc przeciwciałem monoklonalnym, ma zdolność specyficznego wiązania się z domeną IV pozakomórkowej części białka HER2^[6]. Blokując receptor, hamuje nadmierną proliferację komórek, które wykazują jego nadekspresję^[7]. Wyniki badań sugerują, że odbywa się to przez zatrzymanie cyklu w fazie G1; osłabiony zostaje również proces angiogenezy. Trastuzumab okazał się silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC), co oznacza, że komórki będące jego celem są sprawnie usuwane przez leukocyty^[8][9].

Amplifikacja HER2 występuje w 20–30% przypadków pierwotnych nowotworów sutka^[10]. Pacjenci, u których to zjawisko występuje, mają krótszy czas przeżycia całkowitego w porównaniu do pacjentów z nowotworami bez nadekspresji. Dotychczasowe rokowania dla tej grupy pacjentek były nieprzychylne, ponieważ nadaktywność HER2 korelowała z opornością na niektóre popularne schematy chemioterapii i hormonoterapii^[11]. Trastuzumab pomógł zmniejszyć tę niekorzystną różnicę^[12].

Kryteria doboru pacjentów

Kuracja przeciwciałami monoklonalnymi musi być zasadna z terapeutycznego i ekonomicznego punktu widzenia. Aby przewidzieć odpowiedź guza na leczenie, należy określić stopień ekspresji białka receptora. Nawet wówczas do 70% osób skierowanych do leczenia może bardzo szybko uodpornić się na działanie trastuzumabu; sprzyjają temu mutacje genów dalszych elementów szlaku przewodzenia sygnału^[5].

W praktyce klinicznej do analizy profilu ekspresji HER2 używa się metod immunohistochemicznych (IHC) oraz – w przypadku niejednoznacznego wyniku – fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (SISH/CISH/FISH). Do alternatywnych metod można zaliczyć: sporządzanie wirtualnego kariotypu komórek guza oraz, ciągle rozwijane, procedury opierające się na technice PCR.

Standardowego oznaczenia metodą immunohistochemiczną dokonuje się za pomocą jednego z zestawów odczynników dopuszczonych do użycia przez FDA: Dako HercepTest^[13] lub Ventana Pathway^[14]. Za pomocą arkusza referencyjnego ze standaryzowanymi wynikami klasyfikuje się preparat w zależności od uwidocznionego stopnia ekspresji receptora w skali od 0 (brak zabarwienia próby) do 3+ (wybarwienie wszystkich widocznych błon komórkowych). Wskazaniem do leczenia trastuzumabem jest tylko wynik 3+; przypadki ocenione jako 2+ są określane jako wątpliwe i podlegają badaniu metodą FISH^[15].

Fluoroscencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) to tzw. złoty standard wśród procedur identyfikacji pacjentów, którzy odnieśliby korzyść z terapii trastuzumabem. Wymaga ona jednak użycia kosztownego systemu, składającego się z mikroskopu fluorescencyjnego i odpowiednich urządzeń do przechwytywania obrazu. Również techniki SISH/CISH wymagają zakupu drogich, dopuszczonych przez FDA odczynników molekularnych; nie ma za to potrzeby stosowania mikroskopu fluorescencyjnego, a slajdy mogą być dłużej przechowywane. Wyniki uzyskiwane wszystkimi wspomnianymi metodami wykazują doskonałą korelację^[16][17].

Trastuzumab (Fab) – widoczne łańcuchy lekkie i ciężkie cząsteczki

Rezultaty

Badania wykazały, że trastuzumab redukuje ryzyko nawrotu u pacjentek chorych na raka piersi o 50%, jeżeli jest stosowany jako adiuwant (to znaczy w pooperacyjnej terapii uzupełniającej) na przestrzeni jednego roku. W jednym z badań z 2005 roku przekłada się to na następujące statystyki: 7,5% nawrotów w grupie pacjentek leczonych trastuzumabem w porównaniu do 13% nawrotów w grupie odniesienia. Całkowita śmiertelność na przestrzeni tego czasu badania była porównywalna: wyniosła w obu grupach około 2%^[18][19].

Również z innych wielkoskalowych badań wynika, iż całkowite korzyści ze stosowania trastuzumabu nie są przesadnie duże, jeżeli wziąć pod uwagę zestawienia śmiertelności uwzględniające wszystkie przyczyny zgonów. Zmniejszone ryzyko śmierci z powodu raka jest przyćmione przez działania niepożądane leku, szczególnie potencjalną kardiotoksyczność. Aby uniknąć śmierci dodatkowo jednej osoby w okresie 2–4 lat (tzw. number needed to treat), należy podjąć leczenie u 25–100 (według różnych szacunków) pacjentów^[20][21]. Na każde uratowane życie przypada jednak 10–25 przypadków rozwoju choroby serca, która w skutkach może okazać się śmiertelna. W łączonych analizach N9831 (regiment C) i NSABP B31 na 3 uratowane osoby przypadają 2 zgony z powodów komplikacji^[22].

Z powyższych powodów od 2006 rozwija się debata na temat realnej skuteczności i celowości terapii trastuzumabem^[23][24]. Koszt pełnego rzutu terapii wynosi około 70 tysięcy dolarów^[25]; jednak na przykład Australia zdołała wynegocjować niższą cenę (50 tysięcy/rzut)^[26]. Dofinansowanie terapii bywało wymuszane (na terenie Wielkiej Brytanii, Stanów Zjednoczonych, Nowej Zelandii) przez organizacje zrzeszające chorych na raka, które żądały dopłat do leczenia mimo braku pełnych dowodów potwierdzających oczekiwane korzyści^{[27][28][29][30]}. Producent, amerykańska firma Genentech (Roche), uchyla się przed prośbami o uzasadnienie wysokiej ceny specyfiku. W samym tylko czwartym kwartale 2007 trastuzumab przyniósł 327 milionów dolarów dochodu^[31].

Wskazania

Preparat jest obecnie (w Polsce) wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami przy stwierdzonej nadekspresji receptora HER2. W monoterapii używa się go do leczenia tych pacjentów, którzy otrzymywali dotychczas co najmniej dwa schematy chemioterapii (zawierające między innymi antracyklinę i taksyny). U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których nie powiodła się hormonoterapia, może zostać przypisany, o ile nie było wcześniej przeciwwskazań do tego typu leczenia.

Druga grupa zaleceń dotyczy wczesnego stadium raka piersi (EBC – early breast cancer). Preparat jest wskazany do leczenia chorych z HER-dodatnim rakiem piersi po operacji, chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) oraz radioterapii (jeżeli jest włączona). Preparat powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów, u których stwierdzono, za pomocą odpowiednio walidowanych testów, w komórkach guza albo nadekspresję receptora HER2, albo amplifikację odpowiedniego genu^[32][33].

Działania niepożądane

Najbardziej znamiennym działaniem niepożądanym trastuzumabu jest negatywny wpływ na funkcję serca. Jego stosowanie jest powiązane z poważnymi zakłóceniami pracy w 2–7% przypadków. Wszyscy pacjenci zakwalifikowani wstępnie do leczenia powinni mieć wykonaną ocenę wydolności narządu oraz badanie ECHO. Szkodliwość trastuzumabu uwidacznia się szczególnie w połączeniu z antracyklinami; pacjenci, którzy byli leczeni antracyklinami wcześniej, są również narażeni na ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności w trakcie terapii lekiem (jest ono jednak mniejsze niż w wypadku jednoczesnego podawania). Ryzyko kardiotoksyczności jest również wyższe u pacjentów z podwyższonym stężeniem troponiny I^[34]. Działania niepożądane związane z wlewem dożylnym, takie jak gorączka i dreszcze, zwykle ujawniają się w następstwie pierwszej infuzji.

Z częstością powyżej 10% występują: objawy ogólne (ból brzucha, osłabienie, ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka, ból głowy); biegunka, nudności, wymioty; bóle stawów, bóle mięśni; wysypka skórna.

Z częstością od 1% do 10% występują: objawy ogólne (objawy grypopodobne, bóle pleców, infekcja, ból karku, złe samopoczucie, reakcje nadwrażliwości, zapalenie piersi, zmniejszenie masy ciała); rozszerzenie naczyń, tachyarytmia nadkomorowa, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, niewydolność mięśnia sercowego, kardiomiopatia, kołatanie serca; brak apetytu, zaparcie, niestrawność, tkliwość wątroby, suchość błon śluzowych jamy ustnej, choroby odbytnicy (żylaki odbytu); leukopenia, wybroczyny krwawe; obrzęki obwodowe, obrzęki; bóle kostne, kurcze mięśni kończyn dolnych, zapalenie stawów; zawroty głowy, parestezje, nadmierna senność, zwiększone napięcie mięśni, neuropatia obwodowa, drżenie; lęk, depresja, bezsenność; astma, nasilenie kaszlu, duszność, krwawienie z nosa, choroby płuc, zapalenie gardła, katar, zapalenie zatok; zakażenie układu moczowego; świąd, pocenie się, choroby paznokci, suchość skóry, łysienie, trądzik, wysypka grudkowo-plamista; zaburzenia smaku^[32][33].

Perspektywy

Trastuzumab może być również szansą dla pacjentów z innymi rodzajami nowotworów, w których występuje analogiczna nadekspresja receptora ludzkiego czynnika wzrostu naskórka. Przykładowo, HER2 jest wytwarzany w nadmiarze u 22% chorych na raka żołądka. Trastuzumab okazał się pierwszym lekiem biologicznym, który zdołał przedłużyć okres przeżycia u tych osób o 3 miesiące (RR równe 26%)^[35]. Bierze się go więc pod uwagę w planowaniu chemoterapii dla osób HER2-dodatnich, będących w zaawansowanym stadium choroby^[36]. Pewne sukcesy zostały też odniesione w walce z rakiem błony śluzowej macicy (uterine serous carcinoma, USC)^[37].

W trakcie prób klinicznych znajduje się kolejne przeciwciało skierowane przeciwko receptorom HER2 i HER3. Pertuzumab ma działać przez zapobieganie dimeryzacji wspomnianych cząsteczek, co również przerywa szlak sygnalizacyjny^[38]. Badania z 2011 roku wykazały, że pertuzumab w połączeniu z trastuzumabem i docetakselem o 50% zwiększa wskaźnik całkowitej regresji guza u kobiet zdiagnozowanych we wczesnym stadium raka piersi z nadekspresją receptora HER2 w porównaniu do leczenia trastuzumabem z docetakselem^[39].

Preparaty

• Herceptin
• Herclon
• Biceltis