Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (neurofibromatoza typu 1, choroba von Recklinghausena, zespół Recklinghausena, ang. neurofibromatosis type I, NF1) – choroba genetyczna o dziedziczeniu autosomalnym dominującym, należąca do grupy fakomatoz. W obrazie klinicznym choroby występują zmiany skórne, oczne, guzy wewnątrzczaszkowe i inne nowotwory o lokalizacji pozaczaszkowej, a także zmiany kostne. Ze względu na dużą zmienność objawów klinicznych nierzadko rozpoznanie choroby jest opóźnione w przypadkach o łagodnej ekspresji. Nerwiakowłókniakowatość typu 1 spowodowana jest mutacją w genie NF1 kodującym neurofibrominę 1. Choroba ta jest nieuleczalna.
Zmiany tęczówki o charakterze guzków Lischa u pacjenta z podejrzeniem choroby von Recklinghausena
Mimo iż synonimem innego schorzenia – dystrofii kości przytarczyczkowej, także jest określenie choroba Recklinghausena nie należy mylić go z nerwiakowłokniakowatością typu 1.
Pierwszy opis choroby przedstawił irlandzki chirurg Robert William Smith w 1849[1]. Klasyczna praca Friedricha Daniela von Recklinghausena z 1882 roku zawierała opis symptomatologii choroby i wprowadziła do medycyny termin neurofibromatosis[2]; do dziś nerwiakowłókniakowatość typu 1 określa się niekiedy jako chorobę von Recklinghausena.
Choroba spowodowana jest odziedziczoną mutacją genu supresorowegoNF1 w locus17q11.2 kodującego białko neurofibrominę 1[3]. Ponieważ gen NF1 ma duże rozmiary (ponad 350 tys. par zasad), to w ok. połowie przypadków schorzenie jest wynikiem nowej mutacji i nie ma charakteru rodzinnego. Wskutek spontanicznej mutacji drugiego allela genu NF1 i tzw. utraty heterozygotyczności rozwijają się charakterystyczne dla choroby guzy nowotworowe i hamartomatyczne.
Stwierdzono, że homozygotyczność mutacji konstytucyjnych w jednym z genów odpowiedzialnych za mechanizm naprawy DNA przez wycinanie niesparowanych nukleotydów (mismatch repair, MMR), MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2 predysponuje do łagodnej postaci neurofibromatozy typu 1, schorzeń hematologicznych i guzów mózgu[4][5]. U heterozygot mających konstytucyjne mutacje w tych genach rozwija się HNPCC. Zasugerowano, że zespół spowodowany bialleliczną mutacją genów MMR stanowi odrębną jednostkę chorobową, na której określenie zaproponowano nazwy zespołu nowotworów wieku dziecięcego (childhood cancer syndrome, CCR), zespołu niedostatecznej naprawy niesparowanych nukleotydów (mismatch repair deficiency syndrome, MMR-D) albo zespołu CoLoN (Colon tumours and/or leukaemia/lymphoma and/or neurofibromatosis features)[6].
NF1 jest stosunkowo częstą chorobą genetyczną i najczęstszą z fakomatoz; szacuje się, że częstość choroby wynosi około 1:3500 żywych urodzeń i przynajmniej 1:4000-1:5000 w populacji[7].
Obraz nerwiakowłókniaka splotowatego w okolicy wyniosłości krtaniowej u pacjenta z NF1; kolejno obraz guza w MRI T1-zależnym, sekwencji STIR, przed i po operacji[8]Duży nerwiakowłókniak okolicy przedkrzyżowej u pacjenta z NF1[9]Znaczna (75°) skolioza odcinka piersiowego kręgosłupa T4-T10 u 13-letniej dziewczynki z NF1[10]Obraz MRI guza typu MPNST umiejscowionego w kości piszczelowej
NF1 charakteryzuje się różnorodnymi zmianami w tkankach pochodzenia ektodermalnego. Objawy w NF1 można podzielić na duże i małe.
Niekiedy choroba pozostaje nierozpoznana, co jest spowodowane z jednej strony dyskretnym przebiegiem tego schorzenia, a także tym że, nasilenie objawów wykazuje bardzo duże spektrum, zarówno wśród członków rodziny jak i także w ciągu życia tego samego pacjenta.
Objawy duże:
plamy café au lait (>99%), czyli barwy kawy z mlekiem, rozmieszczone są na całym ciele, niekiedy już od urodzenia, zazwyczaj pojawiają się w okresie niemowlęcym;
piegowate nakrapiania średnicy 2–3mm i przebarwienia skórne (70%) w okolicach pachowych i pachwinowych (objaw Crowe'a), pojawiają się najczęściej w okresie dojrzewania;
guzki podskórne będące histologicznie nerwiakowłókniakami (>99%)
Najczęstszym problemem u pacjentów z NF1 jest upośledzenie poznawcze oraz w zdolności do uczenia się. Wykazano, że problemy poznawcze występują u około 80% dzieci z NF1 i mają znaczący wpływ na ich codzienne oraz szkolne życie[13]. Najczęściej występują trudności w postrzeganiu, wykonawczym funkcjonowaniu oraz uwadze. ADHD występuje u około 38% dzieci z NF1. Występują także deficyty językowe, matematyczne i ruchowe. Wykazano, że problemy poznawcze utrzymują się na stałym poziomie do dorosłości i nie ulegają pogorszeniu, jak niektóre inne objawy fizykalne w NF-1[14].
Rozpoznanie nerwiakowłókniakowatości typu 1 opiera się obecnie na kryteriach National Institutes of Health. Zgodnie z ustaleniami NIH NF-1 rozpoznać można, gdy spełnione są przynajmniej 2 z 7 warunków[15][16]:
Co najmniej 5 plam café-au-lait o średnicy >=5 mm przed okresem dojrzewania lub 6 plam o średnicy >=15 mm w późniejszym okresie
Dwa lub więcej nerwiakowłókniaki dowolnego typu lub jeden nerwiak splotowaty (neurofibroma plexiforme)
Piegi i (lub) przebarwienia w nieodsłoniętych okolicach ciała (okolice pachowe, pachwinowe)
Glejak nerwu wzrokowego
Dwa lub więcej guzki Lischa
Charakterystyczne objawy kostne (dysplazja skrzydeł większych kości klinowej lub scieńczenie istoty zbitej trzonów kości długich z lub bez utworzenia stawów rzekomych – pseudoarthrosis)
Krewny I° spełniający powyższe kryteria.
Do postawienia rozpoznania nie jest konieczne przeprowadzenie badań molekularnych.
Diagnostyka różnicowa nerwiakowłókniakowatości typu 1 obejmuje następujące jednostki chorobowe[17]:
rzadkie postaci mozaikowej lub segmentalnej nerwiakowłókniakowatości typu 1
homozygoty względem jednego z genów odpowiedzialnych za HNPCC
NF1 jest chorobą nieuleczalną, możliwe jest jedynie leczenie objawowe. Powinno ono być zindywidualizowane ze względu na dużą zmienność objawów. W zależności od ośrodka klinicznego preferuje się chemio- lub radioterapię w leczeniu glejaków mózgu. Kontrowersyjne jest stosowanie ketotifenu w dawkach dziennych 2–4mg w nerwiakowłókniakach; lek miałby według niektórych zmniejszać tempo przyrostu guzów, wywierając również korzystne działanie przeciwświądowe, uspokajające i synergistyczne z lekami przeciwpadaczkowymi. Zaleca się ostrożność w leczeniu chirurgicznym szpecących zmian skórnych, ze względu na często ich nadspodziewane duże ukrwienie i nierzadko złe gojenie się ran.
W kwietniu 2020, amerykańska agencja ds. leków, FDA zatwierdziła do stosowania lek doustny selumetinib (nazwa handlowa Koselugo)[18]. Lek jest wykorzystywany u dzieci powyżej 2 roku życia[19].
Rokowanie zależy od stopnia nasilenia zmian narządowych i właściwego prowadzenia pacjenta. Główną przyczyną przedwczesnej śmierci chorych z NF1 są choroby układu krążenia[20].
W 1909 roku wysunięto hipotezę, że słynny "Człowiek słoń", czyli Joseph Merrick (1862–1890), opisany przez sir Fredericka Trevesa w 1884 roku, cierpiał na szczególnie ciężką postać nerwiakowłókniakowatości. Nie ma jednak informacji o charakterystycznych dla choroby objawach: plamach cafe au lait czy nerwiakowłókniakach, wiadomo natomiast że Merrick miał makrocefalię, wyrośla kostne czaszki, hipertrofię kości długich, hiperplazję skóry podeszew i liczne guzy tkanek miękkich, w tym tłuszczaki. Pozwoliło to wysunąć w 1986 roku hipotezę, że Merrick miał inną, znacznie rzadszą chorobę, określaną jako zespół Proteusza[21]. W wyniku badań genetycznych przeprowadzonych w 2003 r. przez doktora Charisa Enga ww. hipoteza wydaje się być wątpliwa.
von Recklinghausen FD.Über die multiplen Fibrome der Haut und ihre Beziehung zu den multiplen Neuromen.„Festschrift für Rudolf Virchow (Berlin)”,1882.brak numeru strony
Huson SM, Compston DA, Clark P, Harper PS.A genetic study of von Recklinghausen neurofibromatosis in south east Wales. 1. Prevalence, fitness, mutation rate, and effect of parental transmission on severity.„J Med Genet”.26.11,s.704–711,1989. PMID: 2511318.
Friedrich RE, Schmelzle R, Hartmann M, Fünsterer C, Mautner VF.Resection of small plexiform neurofibromas in neurofibromatosis type 1 children.„World Journal of Surgical Oncology”.3.6,2005. DOI: 10.1186/1477-7819-3-6. PMID: 15683544.
Gkiokas A, Hadzimichalis S, Vasiliadis E, Katsalouli M, Kannas G.Painful rib hump: a new clinical sign for detecting intraspinal rib displacement in scoliosis due to neurofibromatosis.„Scoliosis”.1.10,2006. DOI: 10.1186/1748-7161-1-10. PMID: 16774682.
Hyman SL, Shores A, North KN.The nature and frequency of cognitive deficits in children with neurofibromatosis type 1.„Neurology”.65.7,s.1037-1044,2005. PMID: 16217056.
Hyman SL, Gill DS, Shores EA, Steinberg A, Joy P, Gibikote SV, North KN.Natural history of cognitive deficits and their relationship to MRI T2-hyperintensities in NF1.„Neurology”.60.7,s.1139-1145,2003. PMID: 12682321.
Gutmann, DH, Aylsworth, A, Carey, JC, Korf, B, Marks, J, Pyeritz, RE, Rubenstein, A, Viskochil, D.The diagnostic evaluation and multidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2.„JAMA”.278.1.s.51-57. PMID: 9207339.
Rasmussen SA, Yang Q, Friedman JM.Mortality in neurofibromatosis. 1: An analysis using US death certificates.„Am J Hum Genet”.68,s.1110–1118,2001. DOI: 10.1086/320121. PMID: 11283797.
