Reakcja Baylisa-Hillmana

Reakcja Baylisa-Hillmana (znana też jako reakcja Morita–Baylisa–Hillmana lub reakcja MBH^[1]) – reakcja chemiczna aldehydu i α,β-nienasyconej grupy elektronoakceptorowej katalizowana za pomocą DABCO (1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu), w wyniku której otrzymuje się alkohol allilowy^[2]. Nazwę swą zawdzięcza chemikom: Ken’ichi Moricie japońskiego pochodzenia, Anthony B. Baylisowi brytyjskiego pochodzenia oraz Melville E. D. Hillmanowi pochodzenia niemieckiego.

Reakcja Baylisa-Hillmana

Reakcja ta może być także katalizowana za pomocą nukleofilowych amin, np. DMAP, DBU, a także przez fosfiny.

Mechanizm reakcji

Poprzez addycję nukleofilową DABCO 2 do α,β-nienasyconego ketonu 1 powstaje jon obojnaczy 3, który przyłącza się do elektrofilowego aldehydu dając keto-alkohol 4. W wyniku eliminacji DABCO otrzymuje się alkohol allilowy 5 jako ostateczny produkt reakcji.

Reakcja Baylisa-Hillmana

Im większe jest pKa zasady tym większa jest szybkość reakcji, dlatego chinuklidyna jest bardziej efektywna od DABCO. Rozpuszczalniki protonowe takie jak metanol, trietanolamina, formamid czy woda także przyspieszają reakcję^[3].

Dla niektórych aldehydów zaproponowano alternatywny mechanizm^[4][5][6]. Uwzględnia on potwierdzoną eksperymentalnie addycję drugiej cząsteczki aldehydu, w wyniku której powstaje hemiacetal 4. Następnie zachodzi przeniesienie protonu 5 (najwolniejszy, decydujący o szybkości reakcji etap). Dopiero wtedy następuje eliminacja aldehydu, co prowadzi do powstania alkoholu allilowego 7 ostatecznego produktu reakcji.

Alternatywny mechanizm reakcji Baylisa-Hillmana

Badania in silico potwierdzają powyższy mechanizm^[7] oraz tłumaczą wzrost szybkości reakcji wobec protonowych rozpuszczalników, które ułatwiają przeniesienie protonu.

Odkryta wcześniej od reakcji Baylisa-Hillmana, podobna, choć mniej znana, reakcja z zastosowaniem fosfin zamiast DABCO, nosi nazwę reakcji Rauhut-Curriera.

Możliwości

Ogólnie rzecz biorąc reakcja Baylisa-Hillmana zachodzi pomiędzy dowolnymi ubogoelektronowymi alkenami oraz elektrofilami o hybrydyzacji sp² takimi jak aldehydy, ketony czy proste iminy, katalizowane nukleofilem. W ściśle określonych warunkach jako reagent elektrofilowy może posłużyć halogenek alkilowy^[8]. W tym przypadku zamiast nukleofilu aminowego stosuje się fosfiny trialkilowe, które nie reagują bezpośrednio z halogenkami. W drugim etapie reakcji dodaje się mocną zasadę, dzięki której zachodzi eliminacja do enonu.

Reakcja Morita–Baylisa–Hillmana wobec fosfiny.

W reakcji aza-Baylisa-Hillmana jako elektrofil stosuje się iminę^[9] .

W ostatnich latach Namboothiri oraz Deb^[10] opracowali nowatorską technikę syntezy podstawionych α-hydroksyalkilowanych nitroalkenów, stosując reakcję Baylisa-Hillmana wobec DMAP/MeCN oraz imidazolu/THF jako katalizatora. Jako elektrofilu użyli takich związków jak pirgronianu trifluorometylu, metyloglioksalu, etyloglioksalu, dietyloketomalonianu. Natomiast jako substraty posłużyły aromatyczne i heteroaromatyczne nitroalkeny.

Ograniczenia

Reakcja MBH ketonu fenylo-winylowego z benzaldehydem katalizowana przez DABCO wobec DMF prowadzi do powstania monoadduktu, który reaguje dalej z drugą cząsteczką ketonu, tworząc produkt uboczny^[11].

Przypisy

1. K. Morita, Z. Suzuki and H. Hirose, Bull. Chem. Soc. Jpn.,1968, 41, 2815.
2. Baylis, A. B.; Hillman, M. E. D. German Patent 2155113, 1972.
3. Varinder K.V.K. Aggarwal Varinder K.V.K., IngoI. Emme IngoI., Sarah Y.S.Y. Fulford Sarah Y.S.Y., Correlation between pKa and Reactivity of Quinuclidine-Based Catalysts in the Baylis–Hillman Reaction: Discovery of Quinuclidine as Optimum Catalyst Leading to Substantial Enhancement of Scope, „Journal of Organic Chemistry”, 68 (3), 2003, s. 692–700, DOI: 10.1021/jo026671s, ISSN 0022-3263.
4. Kristin E.K.E. Price Kristin E.K.E. i inni, Baylis–Hillman Mechanism: A New Interpretation in Aprotic Solvents, „Organic Letters”, 7 (1), 2005, s. 147–150, DOI: 10.1021/ol047739o, ISSN 1523-7060.
5. Kristin E.K.E. Price Kristin E.K.E. i inni, A New Interpretation of the Baylis–Hillman Mechanism, „Journal of Organic Chemistry”, 70 (10), 2005, s. 3980–3987, DOI: 10.1021/jo050202j, ISSN 0022-3263.
6. Siegfried E.S.E. Drewes Siegfried E.S.E., Gregory H.P.G.H.P. Roos Gregory H.P.G.H.P., Synthetic potential of the tertiary-amine-catalysed reaction of activated vinyl carbanions with aldehydes, „Tetrahedron”, 44 (15), 1988, s. 4653–4670, DOI: 10.1016/s0040-4020(01)86168-8 (ang.).
7. RaphaëlR. Robiette RaphaëlR., Varinder KV.K. Aggarwal Varinder KV.K., Jeremy N.J.N. Harvey Jeremy N.J.N., Mechanism of the Morita–Baylis–Hillman Reaction: A Computational Investigation, „Journal of the American Chemical Society”, 129 (50), 2007, s. 15513–15525, DOI: 10.1021/ja0717865, ISSN 0002-7863.
8. Unprecedented reactivity in the Morita–Baylis–Hillman reaction; intramolecular -alkylation of enones using saturated alkyl halides Marie E. Krafft, Kimberly A. Seibert, Thomas F. N. Haxell and Chitaru Hirosawa Chemical Communications, 2005, (46), 5772 – 5774 DOI: 10.1039/b512665g Abstract.
9. Enantioselective aza-Baylis-Hillman Reaction Vasco D.B. Bonifacio, Org. Chem. Highlights, 2006, Full Article.
10. Hydroxyalkylation of Conjugated Nitroalkenes with Activated Nonenolizable Carbonyl Compounds Indubhusan Deb, Mamta Dadwal, Shaikh M. Mobin, and Irishi N. N. Namboothiri Organic Letters, 2006, (8), 1201 – 1204 Doi: .
11. Different Reaction Patterns in the Baylis-Hillman Reaction of Aryl Aldehydes with Phenyl Vinyl Ketone, Phenyl Acrylate and Phenyl Thioacrylate Min Shi, Chao-Qun Li and Jian-Kang Jiang Molecules 2002, 7, 721-733 Full Article.