Loading AI tools
typ białek układu immunologicznego Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Cząsteczki głównego układu zgodności tkankowej klasy I, cząsteczki MHC klasy I – grupa białek występująca na powierzchni praktycznie wszystkich jądrzastych komórek[1] szczękowych kręgowców[2][3], kodowana przez zespół genów określanych jako główny układ zgodności tkankowej[1]. Odgrywają one kluczową rolę w prezentacji antygenów pochodzenia wewnątrzkomórkowego (np. antygenów wirusowych czy nowotworowych)[4]. Antygeny te (peptydy) wiążą się z MHC klasy I i po przeniesieniu na powierzchni komórki są rozpoznawane przez limfocyty cytotoksyczne CD8+[5]. Poza tym odpowiedni poziom cząsteczek MHC klasy I na powierzchni zdrowych komórek hamuje naturalną cytotoksyczność komórek NK, dzięki czemu unikają one uśmiercenia[6].
MHC klasy I pozwalają na identyfikację własnych komórek, stanowią jeden z najważniejszych czynników określających tożsamość biologiczną osobnika[7], swego rodzaju „dowód osobisty”[8]. MHC nazywane są również antygenami zgodności tkankowej[9], które pełnią ważną rolę w odrzuceniu przeszczepu[7]. W odniesieniu do ludzi synonimem MHC jest HLA – tzw. ludzkie antygeny leukocytarne (human leucocyte antigens)[7][10].
Cząsteczki MHC klasy I są białkami błonowymi[11], glikoproteinami zbudowanymi z dwóch łańcuchów – lekkiego i ciężkiego, połączonych ze sobą niekonwalencyjnie[12]. Łańcuch lekki (12 kDa) stanowi β2-mikroglobulina kodowana u ludzi na chromosomie 15, poza kompleksem genów MHC[12], niewykazująca polimorfizmu (zróżnicowania między osobnikami)[13].
Łańcuch ciężki (α; 40–45 kDa) składa się z N-końcowego fragmentu zewnątrzkomórkowego (ok. 80% długości łańcucha), krótkiego hydrofobowego fragmentu przechodzącego przez błonę oraz krótkiego fragmentu hydrofilowego znajdującego się wewnątrz komórki[12]. Łańcuch ten kodowany jest u ludzi przez 3 geny w obrębie kompleksu genów MHC znajdujące się na chromosomie 6: HLA-A, HLA-B i HLA-C[14][15]. Ze względu na niewielkie odległości między nimi są typowo dziedziczone en bloc od każdego z rodziców (tzn. jako zestaw, tzw. haplotyp)[16]. Każdy osobnik może mieć do 6 różnych alleli (tj. produkować maksymalnie 6 wariantów) MHC klasy I[17], jednak wszystkich możliwych wariantów tych genów u ludzi jest po kilka tysięcy – wykazują one olbrzymi polimorfizm[14]. Dziedziczenie przebiega zgodnie z prawami Mendla, więc szansa, że dwoje rodzeństwa będzie miało takie same allele wynosi 1:4[18].
Fragment zewnątrzkomórkowy łańcucha ciężkiego złożony jest z trzech domen tworzących pętle: α1, α2, α3. Domena α3 jest rozpoznawana przez koreceptor CD8 na limfocytach T cytotoksycznych[19] i nie wykazuje ona polimorfizmu (zmienności)[20]. Z kolei domeny α1, α2 wykazują znaczny polimorfizm[21]. To właśnie te zewnętrzne domeny są najbardziej oddalone od błony komórkowej[22] i tworzą rowek wiążący peptyd[11] (antygen) prezentowany limfocytom T[23]. Rowek w MHC klasy I może wiązać krótkie peptydy składające się zwykle z 8–10 aminokwasów (dla porównania MHC klasy II mogą wiązać peptydy złożone z od kilkunastu do ponad dwudziestu aminokwasów, i peptydy te mogą tam wystawać po obu stronach rowka)[24].
Ze zmiennością MHC wiążą się też różnice w zdolności zakotwiczenia danego peptydu w rowku[25]. Gdyby MHC wykazywały niewielki polimorfizm, patogeny (np. wirusy) mogłyby teoretycznie wyewoluować w taki sposób, że żadne peptydy pochodzące od nich nie wiązałyby się z MHC klasy I[26] i w związku z tym nie byłyby zwalczane przez limfocyty cytotoksyczne. Dzięki dużej zmienności istnieje natomiast bardzo duże prawdopodobieństwo, że w populacji znajdą się osobniki z MHC zdolnymi do wiązania danego antygenu, co tym samym da możliwość przeżycia przynajmniej niektórych[26][25]. Jedna cząsteczka MHC klasy I na ogół jest w stanie związać tysiące peptydów o różnej sekwencji, ale mających wspólne 2–3 aminokwasy kotwiczące[27]. Na poziomie osobnika możliwość kodowania 6 różnych MHC klasy I daje mu przewagę w porównaniu do możliwości kodowania mniejszej liczby[26]. Wiele badań wskazuje, że ludzie za atrakcyjniejszy uznają zapach osób o MHC istotnie różniących się od ich własnego[28][21], co tłumaczy się większymi szansami na przeżycie ich potencjalnego potomstwa[28].
Klasyczne cząsteczki MHC klasy I określane są czasem cząsteczkami MHC klasy Ia, natomiast nieklasyczne (nietypowe) – cząsteczkami MHC klasy Ib[24]. Do takich nieklasycznych cząsteczek w przypadku człowieka należy HLA-E, HLA-F, HLA-G[19]. Wykazują one ograniczony polimorfizm lub nie wykazują go wcale[29], mogą też prezentować inny rodzaj antygenów pochodzenia wewnątrzkomórkowego rozpoznawanych przez inne receptory[30].
Cząsteczki MHC klasy I znajdują się na prawie wszystkich komórkach kręgowców zawierających jądro komórkowe. Prezentowane są na nich antygeny endogenne, czyli syntetyzowane wewnątrz komórki, obejmując białka cytoplazmatyczne[31], jądrowe[32] i błonowe[31]. W zdrowych komórkach peptydy prezentowane przez MHC klasy I będą pochodziły z rozłożonych białek należących do tego osobnika[33] i nie będą wywoływać żadnej odpowiedzi immunologicznej[34][uwaga 1]. W innym przypadku mogą to być antygeny pochodzące z białek rozwijających się wewnątrz komórki wirusów, mikroorganizmów[36], białek ze sfagocytowanych mikroorganizmów czy nieprawidłowych własnych białek powstałych w wyniku mutacji jak w przypadku nowotworów[32]. Dzięki tej prezentacji możliwe jest rozpoznanie nieprawidłowości i zniszczenie takich komórek przez limfocyty T cytotoksyczne[31]. Jest to szczególnie istotne w kontekście infekcji wirusowych – o ile przeciwciała są bardzo skuteczne przeciw wolnym wirusom, to nie niszczą zakażonych komórek, które mogą uwalniać nowe wirusy[37]. Cząsteczki MHC klasy I można metaforycznie porównać do okienka, przez które układ odpornościowy może zajrzeć, by sprawdzić, czy komórka jest zdrowa[38].
Jednym z etapów obróbki antygenu w celu prezentacji przez cząsteczki MHC klasy I jest ubikwitynacja, a następnie proteoliza (pocięcie na mniejsze odcinki) w proteasomach[32]. W wyniku tego procesu powstają kilku-, kilkunastoaminokwasowe peptydy[39], które w większości podlegają całkowitej degradacji przez odpowiednie peptydazy. Nieliczne jednak są transportowane przez specyficzne białka transportujące TAP do retikulum endoplazmatycznego[40], gdzie syntetyzowane są cząsteczki MHC klasy I[7][uwaga 2]. Po zakotwiczeniu peptydu w MHC klasy I odłącza się cząsteczka TAP, a powstały kompleks transportowany jest na powierzchnię komórki[42]. Limfocyty T są w stanie rozpoznać obce antygeny dopiero wtedy, kiedy są im one zaprezentowane właśnie za pośrednictwem białek MHC na powierzchni komórek[35]. W tym przypadku limfocyty T cytotoksyczne rozpoznają poprzez receptor TCR odpowiedni antygen zaprezentowany przez MHC klasy I[43], a w trakcie tego łączenia receptora z antygenem łączy się także CD8 limfocytu z MHC klasy I[43][44].
Znane jest też zjawisko prezentacji krzyżowej dokonywanej przez komórki dendrytyczne, w wyniku której zewnątrzpochodne antygeny (typowe dla MHC klasy II) są prezentowane na cząsteczkach MHC klasy I[45][27] w celu aktywacji limfocytów T cytotoksycznych[46].
Pewne czynniki mogą wpływać na zwiększenie ekspresji genów MHC i tym samym zwiększenie liczby tych cząsteczek na powierzchni komórek, a w konsekwencji mogą spowodować wydajniejszą odpowiedź immunologiczną ze strony limfocytów T podczas infekcji. Przykładowo pod wpływem interferonu α, β i λ uwalnianego przy zakażeniu zwiększa się ekspresja MHC klasy I. Z drugiej strony pewne wirusy i komórki nowotworowe dążą do zmniejszenia tej ekspresji[47]. Stosują one różne strategie uniemożliwiania prezentacji swoich antygenów przez cząsteczki MHC klasy I, np. zatrzymują je na retikulum endoplazmatycznym lub doprowadzają do ich ubikwitynizacji i zniszczenia w proteasomie[27]. Ta metoda unikania odpowiedzi immunologicznej jest częściowo równoważona działaniem komórek NK (natural killers), które rozpoznają i zabijają komórki z niewystarczającą ekspresją MHC klasy I na ich powierzchni[42].
Cytotoksyczność komórek NK regulowana jest przez sygnały aktywujące i przeciwstawne im sygnały hamujące przekazywane przez odpowiednie receptory na komórkach docelowych. W zależności od tego, czy dominują sygnały aktywujące czy hamujące, komórka docelowa jest eliminowana lub oszczędzana[48]. Wykrywanie cząsteczek MHC klasy I na powierzchni komórek poprzez receptory KIR komórek NK jest sygnałem hamującym ich naturalną cytotoksyczność[6].
Reakcja układu immunologicznego na obce cząsteczki MHC (tzn. należące do innego osobnika) jest znacznie silniejsza w porównaniu do innych antygenów[49]. W praktyce transplantologicznej najczęściej dochodzi do przeszczepów allogenicznych[50], tzn. między różnymi genetycznie osobnikami tego samego gatunku[51]. Geny kodujące MHC klasy I i II wykazują największy polimorfizm spośród dotychczas poznanych genów[39]. W praktyce oznacza to, że każdy osobnik poza bliźniakiem jednojajowym traktowany jest przez układ immunologiczny jako obcy, ponieważ w innym przypadku jest wysoce nieprawdopodobne, by miał taki sam zestaw alleli[50]. I to właśnie te różnice w zakresie cząsteczek MHC odgrywają największą rolę w odrzucaniu przeszczepu[51][52], dlatego też nazywane są antygenami zgodności tkankowej[52]. Dla powodzenia kluczowy jest więc odpowiedni dobór dawcy i biorcy (tzw. typowanie tkankowe), którzy to powinni wykazywać jak najwięcej wspólnych antygenów MHC[53]. Poza tym pewną rolę w odrzucaniu przeszczepu odgrywają również niepowiązane z MHC tzw. słabe antygeny zgodności tkankowej[54].
Przeszczep może zostać rozpoznany jako „obcy” zarówno za pośrednictwem cząsteczek MHC klasy I (z wykorzystaniem limfocytów T cytotoksycznych), jak i MHC klasy II (z wykorzystaniem limfocytów T pomocniczych)[55]. Komórki prezentujące antygen należące do dawcy, a zwłaszcza jego komórki dendrytyczne znajdujące się w przeszczepie[49] migrują do regionalnych węzłów chłonnych biorcy[49] (co stymulowane jest przez procesy zapalne), gdzie przedstawiają limfocytom T biorcy peptydy i MHC obcego pochodzenia. Może to skutkować aktywacją nawet kilku procent limfocytów T i wzbudzić bardzo silną reakcję układu odpornościowego biorcy. Prezentacja peptydów z allogenicznym MHC klasy I powoduje aktywację limfocytów T cytotoksycznych CD8+. Jest to tzw. prezentacja bezpośrednia. Limfocyty te intensywnie się namnażają i zaczynają atakować przeszczep[55][uwaga 3].
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.