CTLA-4

CTLA-4 (ang. cytotoxic T cell antigen 4, także: CD152, cluster of differentiation 152, inne synonimy: CELIAC3, GRD4, GSE, IDDM12) – białko kodowane przez gen CTLA4, u człowieka znajdujący się w obrębie prążka 2q33 na chromosomie 2^[2]. CTLA-4 pojawia się na powierzchni limfocytów T aktywowanych w wyniku kontaktu z antygenem i działa hamująco na dalszą odpowiedź limfocytu. W ten sposób CTLA-4 stanowi sygnał ujemnego sprzężenia zwrotnego w swoistej odpowiedzi odpornościowej, nie dopuszczając do jej nadmiernego rozwoju. Ligandami dla CTLA-4 są, występujące na powierzchni komórek prezentujących antygen, cząsteczki CD80 i CD86^[3][4].

Struktura mysiego białka CTLA-4 (CD152)^[1]

Struktura

Powstawanie błonowej, niezależnej od ligandów oraz rozpuszczalnej formy CTLA-4 na skutek translacji alternatywnie składanych transkryptów

CTLA-4 został zidentyfikowany w bibliotece cDNA mysich limfocytów T cytotoksycznych w 1987 roku. Na podstawie analizy sekwencji nukleotydowych oraz przewidywanej sekwencji aminokwasowej odkrywcy zaklasyfikowali CTLA-4 do białek nadrodziny immunoglobulin^[5]. Ludzki gen CTLA-4 zawiera 4 egzony^[2]. Wykazano silne podobieństwo sekwencji nukleotydowej i aminokwasowej CTLA-4 do CD28, innego białka szeroko występującego na limfocytach T. Zarówno u myszy, jak i u człowieka obydwa geny znajdują się na tym samym chromosomie i w bezpośrednim sąsiedztwie, co wskazuje na pochodzenie od jednego genu, który uległ duplikacji^[6]. Zgodnie z wnioskami wynikającymi z analizy sekwencji, model struktury mysiego CTLA-4 opublikowany na bazie badań krystalograficznych w 2000 roku wskazuje, że białko to należy do nadrodziny immunoglobulin i posiada topologię części zmiennej^[1].

CTLA-4 występuje w formie homodimeru, przy czym podjednostki są połączone mostkiem siarczkowym między cysteinami 120 obydwu łańcuchów. Forma monomeryczna ma zdolność do wiązania ligandów, ale nie powoduje uaktywnienia szlaków sygnałowych^[7][1]. Nietypową cechą dimeru CTLA-4, rzadko spotykaną w innych polimerycznych białkach, jest fakt, że miejsca wiązania ligandów znajdują się nie na styku dwóch podjednostek, formujących wspólnie pojedyncze miejsce wiążące, ale w znacznym oddaleniu od siebie. Pozwala to na wiązanie dwóch ligandów przez jeden dimer CTLA-4, a w konsekwencji na tworzenie w błonie komórkowej polimerycznych struktur CTLA-4 na przemian z CD80/CD86 w sposób przypominający zamek błyskawiczny^[8][3][4]. Monomer błonowej formy CTLA-4 (CTLA-4TM) składa się ze 130 reszt aminokwasowych^[9]. Masa cząsteczkowa w pełni glikozylowanego dimeru wynosi 45 kDa^[10].

Poza pełną formą błonową opisano również formę rozpuszczalną (w skrócie sCTLA-4, z ang. soluble lub CTLA-4delTM^[11]). W wyniku alternatywnego splicingu pierwotnego transkryptu może dochodzić do utraty egzonu 3, który koduje fragment transbłonowy. W ten sposób powstaje białko wydzielane do otoczenia, zawierające pełną domenę zewnątrzkomórkową^[10]. Forma rozpuszczalna ludzkiego CTLA-4 składa się ze 137 reszt aminokwasowych i przy pełnej glikozylacji ma masę cząsteczkową 23 kDa^[11][10]. Oprócz tego, że w trakcie splicingu sCTLA-4 usuwany jest jeden z egzonów, dochodzi jednocześnie do przesunięcia ramki doczytu, co powoduje dodanie kolejnych 22 kodonów przed kodonem stop. W wyniku tego forma rozpuszczalna jest dłuższa od formy błonowej, mimo braku fragmentu transbłonowego^[10].

Trzecią opisaną izoformą CTLA-4 jest forma o nazwie liCTLA-4 (ang. ligand-independent CTLA-4), która jest niezdolna do wiązania CD80/CD86. Powstaje ona również w rezultacie alternatywnego splicingu i utraty egzonu 2. Egzon ten koduje domenę zewnątrzkomórkową, a zatem również fragment zawierający motyw MYPPPY, odpowiedzialny za rozpoznawanie ligandów. Taka cząsteczka wciąż jednak zachowuje funkcję inhibitora aktywacji limfocytów^[12][13]. Peptyd ten zbudowany jest z 71 reszt aminokwasowych, a jego masa cząsteczkowa jest szacowana na ok. 8 kDa^[12].

Ekspresja

Typowa forma CTLA-4, zdolna do wiązania ligandów, nie występuje na dziewiczych limfocytach T, pojawia się natomiast po pobudzeniu limfocytu przez antygen^[5] w obecności sygnału kostymulującego biegnącego od cząsteczki CD28. Z tego względu do ekspresji CTLA-4 dochodzi w limfocytach wykazujących obecność CD28^[14]. Powierzchniowa forma CTLA-4 w warunkach homeostazy nie występuje na limfocytach B, może się jednak pojawiać w wyniku aktywacji tych komórek przez produkty bakteryjne i cytokiny^[8] lub w wyniku kontaktu z aktywowanymi limfocytami T^[15]. Rozpuszczalna forma CTLA-4 jest produkowana zarówno przez limfocyty T, jak i limfocyty B^[11]. Poza limfocytami CTLA-4 może występować również na komórkach dendrytycznych^[16][17].

Funkcja i mechanizm działania

CTLA-4 działa przede wszystkim jako cząsteczka hamująca aktywację limfocytów T^[18], stanowiąc tym samym element negatywnego sprzężenia zwrotnego odpowiedzi odpornościowej. Z jednej strony ekspresja CTLA-4 jest pobudzana w wyniku stymulacji kompleksu TCR/CD3^[14][19], z drugiej natomiast akumulacja cząsteczek CTLA-4 w obrębie synapsy immunologicznej jest wprost proporcjonalna do siły sygnału TCR^[20]. Funkcja CTLA-4 uwidacznia się także w przypadku indukcji tolerancji pokarmowej, gdyż blokowanie CTLA-4 nie pozwala na jej uzyskanie^[21]. Hamujące znaczenie CTLA-4, szczególnie w przypadku sygnałów indukowanych przez CD28, widoczne jest u myszy posiadających uszkodzony, niefunkcjonalny gen CTLA-4: zwierzęta te giną w 2–3 tygodniu życia na skutek niekontrolowanego podziału limfocytów (syndrom limfoproliferacyjny), co prowadzi do masywnego zapalenia w większości narządów^[22][23]. CTLA-4 występujący na limfocytach B hamuje przełączanie klas i produkcję przeciwciał^[8][24].

Mechanizm molekularny hamującego działania CTLA-4. TCR – receptor limfocytów T; PPA2 – fosfataza białkowa A2; SHP-2 – fosfataza tyrozynowa zawierająca domenę SH2; PI3K – kinaza 3-fosfatydyloinozytolowa; AKT – kinaza białkowa B; mTOR – ssaczy cel rapamycyny; NFAT – jądrowy czynnik aktywacji limfocytów T; NF-kB – czynnik jądrowy kB.

Molekularne mechanizmy inhibitorowego działania CTLA-4 opierają się na następujących zjawiskach:

• Współzawodnictwo o ligandy z CD28. W tym wypadku istotną rolę odgrywa fakt, że zarówno CTLA-4 jak i CD28 wiążą te same cząsteczki^[3][4], jednak powinowactwo CD28 do CD80 i CD86 jest mniejsze, niż powinowactwo CTLA-4. Prowadzi to do wyłączania CD28 z kompleksów z ligandami, a tym samym obniża poziom sygnału aktywującego limfocyty, a mechanizm ten odgrywa istotną rolę zarówno w przypadku formy błonowej CTLA-4, jak i formy rozpuszczalnej^[25][26].

• Hamowanie sygnału biegnącego od kompleksu TCR/CD3. Wewnątrzkomórkowy fragment CTLA-4 zawiera motyw aminokwasowy YVKM zdolny do wiązania fosfatazy SHP2^[27], chociaż prawdopodobnie wiązanie tego enzymu zachodzi nie bezpośrednio, ale za pośrednictwem innej kinazy, PI3K^[28]. SHP-2 odpowiada m.in. za hamowanie fosfolipazy C gamma uruchamianej przez CD3. Rekrutacja kinazy SHP2 nie jest jednak niezbędna do hamującego działania CTLA-4^[29][30]. Ponadto sygnał od TCR może być hamowany przez inną fosfatazę, PP2A, również wiążącą się z CTLA-4^[31].

• Hamowanie sygnału kostymulującego CD28. Fosfataza PP2A ma zdolność do hamowania produkcji IL-2 stymulowanej przez CD28^[32] poprzez blokowanie kinazy Akt^[33].

• Modyfikacja szlaków kinaz MAP uruchamianych przez TCR, np. wzmocnienie szlaku JNK przy jednoczesnym hamowaniu szlaku ERK^[34].

• Hamowanie cyklu komórkowego. Sygnał biegnący od CTLA-4 powoduje, że w limfocytach T dochodzi do zmian ekspresji białek odpowiedzialnych za kontrolę cyklu komórkowego i w konsekwencji do spowolnionego przechodzenia komórek z fazy G1 do fazy S^[35].

• W limfocytach B ligacja CTLA-4 powoduje blokowanie szlaków NF-kB oraz STAT^[8].

• W komórkach dendrytycznych wiązanie CTLA-4 prowadzi do ekspresji oksydazy 2,3-indolowej oraz interleukiny 10, które wpływają supresyjnie na limfocyty^[17]

Znaczenie CTLA-4 w medycynie

CTLA-4 jako białko hamujące odpowiedź odpornościową może odgrywać dwojaką rolę w procesach chorobowych:

• zwiększona ekspresja może prowadzić do immunosupresji
• jego niedobór lub dysfunkcja prowadzi do utraty kontroli nad limfocytami i rozwoju chorób o podłożu zapalnym.

Choroby nowotworowe

Rozwój nowotworów jest zwykle powiązany z wyciszeniem funkcji odpornościowych^[36][37]. Zgodnie z tymi obserwacjami opisano asocjację pomiędzy wysoką ekspresją CTLA-4 na leukocytach a chorobami nowotworowymi, np. rakiem krtani^[38], mięsakiem Ewinga^[39], rakiem wątrobowokomórkowym^[40][17], rakiem prostaty^[41] i rakiem płuc^[42]. Szczególnie istotna jest ekspresja CTLA-4 na limfocytach Treg^{[40][38][43][44]} oraz lifocytach CD8+^[41]. Polimorfizm genu CTLA4 wydaje się być związany z podatnością na rozwój niektórych chorób nowotworowych – posiadanie niektórych odmian tego genu może być czynnikami ryzyka w przypadku np. raka jamy ustnej^[45], raka szyjki macicy^[46] czy raka płuc^[47].

Choroby autoimmunizacyjne

Słabsza ekspresja CTLA-4 na powierzchni limfocytów T została zaobserwowana w przypadku niektórych chorób o podłożu autoimmunologicznym, np. stwardnieniu rozsianym^[48]. Zmniejszona ekspresja niezależnej od liganda formy CTLA-4 jest skorelowana ze zwiększoną zapadalnością na cukrzycę typu I^[49][50], ale rola tej formy białka nie jest dobrze poznana. Asocjację występowania określonych alleli genu CTLA4 z chorobami autoimmunizacyjnymi wskazano m.in. w przypadku cukrzycy typu I^[51][52], tocznia układowego rumieniowatego^[53], choroby Gravesa^[54], stwardnienia rozsianego^[55], autoimmunologicznym zapaleniem trzustki^[56] i innymi^[57][58].

Inne

Polimorfizm CD152 jest związany z ryzykiem odrzucenia przeszczepu^[59]. Limfocyty T CD4+ w wyniku infekcji HIV zwiększają ekspresję CTLA-4, co może mieć wpływ na rozwój niedoboru odporności u pacjentów^[60][61][62].

Terapia przy użyciu przeciwciał anty-CTLA-4

Przeciwciała blokujące CTLA-4, a przez to zwiększające aktywację limfocytów, wykorzystuje się w leczeniu nowotworów^[63][64]. Przykładem takiego leku jest ipilimumab, stosowany w leczeniu czerniaka złośliwego^[65]. Badania wskazują, że efekty blokowania CTLA-4 w chorobach nowotworowych mogą być jeszcze silniejsze, gdy zostaną użyte przeciwciała blokujące również inne supresyjne szlaki sygnałowe, np. zależne od cząsteczek PD-1^[66] lub CD73^[67]. Efekt terapeutyczny przeciwciał anty-CTLA-4 może być zależny od wariantu genu CTLA4 występującego u danego pacjenta^[68].

Terapia białkami fuzyjnymi CTLA-4

W chorobach autoimmunizacyjnych stosuje się białka fuzyjne CTLA-4, które działają podobnie jak rozpuszczalna forma CTLA-4, tzn. blokują CD80 i CD86, nie dopuszczając tym samym do interakcji pomiędzy tymi cząsteczkami a CTLA-4 na powierzchni limfocytów. Przykładami białek fuzyjnych CTLA-4 są belatacept i abatacept. Stosowane są w transplantologii^[69] oraz w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów^[70] i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów^[71].

Przypisy

1. D.A. Ostrov, W. Shi, J.C. Schwartz, S.C. Almo i inni. Structure of murine CTLA-4 and its role in modulating T cell responsiveness. „Science”. 290 (5492), s. 816–819, październik 2000. PMID: 11052947.
2. CTLA4 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 [Homo sapiens (human) – Gene – NCBI]. [dostęp 2013-10-01].
3. J.C. Schwartz, X. Zhang, A.A. Fedorov, S.G. Nathenson i inni. Structural basis for co-stimulation by the human CTLA-4/B7-2 complex. „Nature”. 410 (6828), s. 604–608 zec, 2001. DOI: 10.1038/35069112. PMID: 11279501.
4. C.C. Stamper, Y. Zhang, J.F. Tobin, D.V. Erbe i inni. Crystal structure of the B7-1/CTLA-4 complex that inhibits human immune responses. „Nature”. 410 (6828), s. 608–611 zec, 2001. DOI: 10.1038/35069118. PMID: 11279502.
5. J.F. Brunet, F. Denizot, M.F. Luciani, M. Roux-Dosseto i inni. A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4. „Nature”. 328 (6127). s. 267–270. DOI: 10.1038/328267a0. PMID: 3496540.
6. K. Harper, C. Balzano, E. Rouvier, M.G. Mattéi i inni. CTLA-4 and CD28 activated lymphocyte molecules are closely related in both mouse and human as to sequence, message expression, gene structure, and chromosomal location. „J Immunol”. 147 (3), s. 1037–1044, sierpień 1991. PMID: 1713603.
7. P.S. Linsley, S.G. Nadler, J. Bajorath, R. Peach i inni. Binding stoichiometry of the cytotoxic T lymphocyte-associated molecule-4 (CTLA-4). A disulfide-linked homodimer binds two CD86 molecules. „J Biol Chem”. 270 (25), s. 15417–15424, czerwiec 1995. PMID: 7541042.
8. C. Pioli, L. Gatta, V. Ubaldi, G. Doria. Inhibition of IgG1 and IgE production by stimulation of the B cell CTLA-4 receptor. „J Immunol”. 165 (10), s. 5530–5536, listopad 2000. PMID: 11067906.
9. C. Yu, AF. Sonnen, R. George, BH. Dessailly i inni. Rigid-body ligand recognition drives cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) receptor triggering. „J Biol Chem”. 286 (8), s. 6685-96, 2011. DOI: 10.1074/jbc.M110.182394. PMID: 21156796.
10. G. Magistrelli, P. Jeannin, N. Herbault, A. Benoit De Coignac i inni. A soluble form of CTLA-4 generated by alternative splicing is expressed by nonstimulated human T cells. „Eur J Immunol”. 29 (11), s. 3596-602, 1999. DOI: 10.1002/(SICI)1521-4141(199911)29:11<3596::AID-IMMU3596>3.0.CO;2-Y. PMID: 10556814.
11. M.K. Oaks, K.M. Hallett, R.T. Penwell, E.C. Stauber i inni. A native soluble form of CTLA-4. „Cell Immunol”. 201 (2), s. 144–153, maj 2000. DOI: 10.1006/cimm.2000.1649. PMID: 10831323.
12. L. Vijayakrishnan, J.M. Slavik, Z. Illés, R.J. Greenwald i inni. An autoimmune disease-associated CTLA-4 splice variant lacking the B7 binding domain signals negatively in T cells. „Immunity”. 20 (5), s. 563–575, maj 2004. PMID: 15142525.
13. DV. Mourich, SK. Oda, FJ. Schnell, SL. Crumley i inni. Alternative splice forms of CTLA-4 induced by antisense mediated splice-switching influences autoimmune diabetes susceptibility in NOD mice. „Nucleic Acid Ther”. 24 (2), s. 114-26, 2014. DOI: 10.1089/nat.2013.0449. PMID: 24494586.
14. T. Lindsten, K.P. Lee, E.S. Harris, B. Petryniak i inni. Characterization of CTLA-4 structure and expression on human T cells. „J Immunol”. 151 (7), s. 3489–3499, październik 1993. PMID: 8397258.
15. H.M. Kuiper, M. Brouwer, P.S. Linsley, R.A. van Lier. Activated T cells can induce high levels of CTLA-4 expression on B cells. „J Immunol”. 155 (4), s. 1776–1783, sierpień 1995. PMID: 7543532.
16. S. Laurent, P. Carrega, D. Saverino, P. Piccioli i inni. CTLA-4 is expressed by human monocyte-derived dendritic cells and regulates their functions. „Hum Immunol”. 71 (10), s. 934–941, październik 2010. DOI: 10.1016/j.humimm.2010.07.007. PMID: 20650297.
17. Y. Han, Z. Chen, Y. Yang, Z. Jiang i inni. Human CD14(+) CTLA-4(+) regulatory dendritic cells suppress T cell response via CTLA-4-dependent IL-10 and IDO production in hepatocellular carcinoma. „Hepatology”, sierpień 2013. DOI: 10.1002/hep.26694. PMID: 23960017.
18. K. Vandenborre, S.W. Van Gool, A. Kasran, J.L. Ceuppens i inni. Interaction of CTLA-4 (CD152) with CD80 or CD86 inhibits human T-cell activation. „Immunology”. 98 (3), s. 413–421, listopad 1999. PMID: 10583602.
19. G.J. Freeman, D.B. Lombard, C.D. Gimmi, S.A. Brod i inni. CTLA-4 and CD28 mRNA are coexpressed in most T cells after activation. Expression of CTLA-4 and CD28 mRNA does not correlate with the pattern of lymphokine production. „J Immunol”. 149 (12), s. 3795–3801, grudzień 1992. PMID: 1281186.
20. J.G. Egen, J.P. Allison. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 accumulation in the immunological synapse is regulated by TCR signal strength. „Immunity”. 16 (1), s. 23–35, styczeń 2002. PMID: 11825563.
21. E.B. Samoilova, J.L. Horton, H. Zhang, S.J. Khoury i inni. CTLA-4 is required for the induction of high dose oral tolerance. „Int Immunol”. 10 (4), s. 491–498, kwiecień 1998. PMID: 9620605.
22. P. Waterhouse, J.M. Penninger, E. Timms, A. Wakeham i inni. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4. „Science”. 270 (5238), s. 985–988, listopad 1995. PMID: 7481803.
23. R. Khattri, J.A. Auger, M.D. Griffin, A.H. Sharpe i inni. Lymphoproliferative disorder in CTLA-4 knockout mice is characterized by CD28-regulated activation of Th2 responses. „J Immunol”. 162 (10), s. 5784–5791, maj 1999. PMID: 10229811.
24. D. Quandt, H. Hoff, M. Rudolph, S. Fillatreau i inni. A new role of CTLA-4 on B cells in thymus-dependent immune responses in vivo. „J Immunol”. 179 (11), s. 7316–7324, grudzień 2007. PMID: 18025174.
25. F.J. Ward, L.N. Dahal, S.K. Wijesekera, S.K. Abdul-Jawad i inni. The soluble isoform of CTLA-4 as a regulator of T-cell responses. „Eur J Immunol”. 43 (5), s. 1274–1285, kwiecień 2013. DOI: 10.1002/eji.201242529. PMID: 23400950.
26. P.A. van der Merwe, D.L. Bodian, S. Daenke, P. Linsley i inni. CD80 (B7-1) binds both CD28 and CTLA-4 with a low affinity and very fast kinetics. „J Exp Med”. 185 (3), s. 393–403, luty 1997. PMID: 9053440.
27. H. Schneider, P.L. Schwartzberg, C.E. Rudd. Resting lymphocyte kinase (Rlk/Txk) phosphorylates the YVKM motif and regulates PI 3-kinase binding to T-cell antigen CTLA-4. „Biochem Biophys Res Commun”. 252 (1), s. 14–9, listopad 1998. DOI: 10.1006/bbrc.1998.9559. PMID: 9813138.
28. H. Schneider, C.E. Rudd. Tyrosine phosphatase SHP-2 binding to CTLA-4: absence of direct YVKM/YFIP motif recognition. „Biochem Biophys Res Commun”. 269 (1), s. 279–283 zec, 2000. DOI: 10.1006/bbrc.2000.2234. PMID: 10694513.
29. C. Nakaseko, S. Miyatake, T. Iida, S. Hara i inni. Cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) engagement delivers an inhibitory signal through the membrane-proximal region in the absence of the tyrosine motif in the cytoplasmic tail. „J Exp Med”. 190 (6), s. 765–774, wrzesień 1999. PMID: 10499915.
30. H. Schneider, S. da Rocha Dias, H. Hu, C.E. Rudd. A regulatory role for cytoplasmic YVKM motif in CTLA-4 inhibition of TCR signaling. „Eur J Immunol”. 31 (7), s. 2042–2050, lipiec 2001. DOI: 10.1002/1521-4141(200107)31:7#60;2042::AID-IMMU2042#62;3.0.CO;2-D. PMID: 11449357.
31. W.A. Teft, T.A. Chau, J. Madrenas. Structure-Function analysis of the CTLA-4 interaction with PP2A. „BMC Immunol”. 10, s. 23, 2009. DOI: 10.1186/1471-2172-10-23. PMID: 19405949.
32. M.L. Baroja, L. Vijayakrishnan, E. Bettelli, P.J. Darlington i inni. Inhibition of CTLA-4 function by the regulatory subunit of serine/threonine phosphatase 2A. „J Immunol”. 168 (10), s. 5070–5078, maj 2002. PMID: 11994459.
33. R.V. Parry, J.M. Chemnitz, K.A. Frauwirth, A.R. Lanfranco i inni. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms. „Mol Cell Biol”. 25 (21), s. 9543–9553, listopad 2005. DOI: 10.1128/MCB.25.21.9543-9553.2005. PMID: 16227604.
34. H. Schneider, D.A. Mandelbrot, R.J. Greenwald, F. Ng i inni. Cutting edge: CTLA-4 (CD152) differentially regulates mitogen-activated protein kinases (extracellular signal-regulated kinase and c-Jun N-terminal kinase) in CD4+ T cells from receptor/ligand-deficient mice. „J Immunol”. 169 (7), s. 3475–3479, październik 2002. PMID: 12244135.
35. R.J. Greenwald, M.A. Oosterwegel, D. van der Woude, A. Kubal i inni. CTLA-4 regulates cell cycle progression during a primary immune response. „Eur J Immunol”. 32 (2), s. 366–373, luty 2002. DOI: 10.1002/1521-4141(200202)32:2#60;366::AID-IMMU366#62;3.0.CO;2-5. PMID: 11807776.
36. M. De Palma, C.E. Lewis. Macrophage regulation of tumor responses to anticancer therapies. „Cancer Cell”. 23 (3), s. 277–286 zec, 2013. DOI: 10.1016/j.ccr.2013.02.013. PMID: 23518347.
37. P. Kalinski, R. Muthuswamy, J. Urban. Dendritic cells in cancer immunotherapy: vaccines and combination immunotherapies. „Expert Rev Vaccines”. 12 (3), s. 285–295 zec, 2013. DOI: 10.1586/erv.13.22. PMID: 23496668.
38. N. Erfani, B. Khademi, M.R. Haghshenas, Z. Mojtahedi i inni. Intracellular CTLA4 and regulatory T cells in patients with laryngeal squamous cell carcinoma. „Immunol Invest”. 42 (2), s. 81–90, 2013. DOI: 10.3109/08820139.2012.708376. PMID: 23252863.
39. S. Yang, C. Wang, Y. Zhou, G. Sun i inni. Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 polymorphisms and susceptibility to Ewing's sarcoma. „Genet Test Mol Biomarkers”. 16 (10), s. 1236–1240, październik 2012. DOI: 10.1089/gtmb.2012.0129. PMID: 22905924.
40. S. Kalathil, A.A. Lugade, A. Miller, R. Iyer i inni. Higher frequencies of GARP(+)CTLA-4(+)Foxp3(+) T regulatory cells and myeloid-derived suppressor cells in hepatocellular carcinoma patients are associated with impaired T-cell functionality. „Cancer Res”. 73 (8), s. 2435–2444, kwiecień 2013. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3381. PMID: 23423978.
41. B.M. Olson, E. Jankowska-Gan, J.T. Becker, D.A. Vignali i inni. Human prostate tumor antigen-specific CD8+ regulatory T cells are inhibited by CTLA-4 or IL-35 blockade. „J Immunol”. 189 (12), s. 5590–5601, grudzień 2012. DOI: 10.4049/jimmunol.1201744. PMID: 23152566.
42. N. Erfani, S.M. Mehrabadi, M.A. Ghayumi, M.R. Haghshenas i inni. Increase of regulatory T cells in metastatic stage and CTLA-4 over expression in lymphocytes of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). „Lung Cancer”. 77 (2), s. 306–311, sierpień 2012. DOI: 10.1016/j.lungcan.2012.04.011. PMID: 22608141.
43. M. Jaberipour, M. Habibagahi, A. Hosseini, S.R. Habibabad i inni. Increased CTLA-4 and FOXP3 transcripts in peripheral blood mononuclear cells of patients with breast cancer. „Pathol Oncol Res”. 16 (4), s. 547–551, grudzień 2010. DOI: 10.1007/s12253-010-9256-8. PMID: 20306312.
44. S.K. Pruitt, D. Boczkowski, N. de Rosa, N.R. Haley i inni. Enhancement of anti-tumor immunity through local modulation of CTLA-4 and GITR by dendritic cells. „Eur J Immunol”. 41 (12), s. 3553–3563, grudzień 2011. DOI: 10.1002/eji.201141383. PMID: 22028176.
45. V. Bharti, B.K. Mohanti, S.N. Das. Functional genetic variants of CTLA-4 and risk of tobacco-related oral carcinoma in high-risk North Indian population. „Hum Immunol”. 74 (3), s. 348–352 zec, 2013. DOI: 10.1016/j.humimm.2012.12.008. PMID: 23246583.
46. P. Gokhale, S. Kerkar, H. Tongaonkar, V. Salvi i inni. CTLA-4 gene polymorphism at position +49 AG in exon 1: a risk factor for cervical cancer in Indian women. „Cancer Genet”. 206 (5), s. 154–161, maj 2013. DOI: 10.1016/j.cancergen.2013.04.003. PMID: 23830732.
47. B. Song, Y. Liu, J. Liu, X. Song i inni. CTLA-4 +49AG polymorphism is associated with advanced non-small cell lung cancer prognosis. „Respiration”. 82 (5), s. 439–444, 2011. DOI: 10.1159/000329345. PMID: 21832820.
48. F. Sellebjerg, M. Krakauer, M. Khademi, T. Olsson i inni. FOXP3, CBLB and ITCH gene expression and cytotoxic T lymphocyte antigen 4 expression on CD4(+) CD25(high) T cells in multiple sclerosis. „Clin Exp Immunol”. 170 (2), s. 149–155, listopad 2012. DOI: 10.1111/j.1365-2249.2012.04654.x. PMID: 23039885.
49. M. Araki, D. Chung, S. Liu, D.B. Rainbow i inni. Genetic evidence that the differential expression of the ligand-independent isoform of CTLA-4 is the molecular basis of the Idd5.1 type 1 diabetes region in nonobese diabetic mice. „J Immunol”. 183 (8), s. 5146–5157, październik 2009. DOI: 10.4049/jimmunol.0802610. PMID: 19783679.
50. M. Stumpf, X. Zhou, J.A. Bluestone. The B7-independent isoform of CTLA-4 functions to regulate autoimmune diabetes. „J Immunol”. 190 (3), s. 961–969, luty 2013. DOI: 10.4049/jimmunol.1201362. PMID: 23293354.
51. X. Si, X. Zhang, Y. Luo, W. Tang. Association between the CTLA-4 +49A/G polymorphism and type 1 diabetes: a meta-analysis. „Genet Test Mol Biomarkers”. 16 (11), s. 1336–1342, listopad 2012. DOI: 10.1089/gtmb.2012.0169. PMID: 23009570.
52. Z. Chen, M. Fei, D. Fu, L. Zhang i inni. Association between cytotoxic T lymphocyte antigen-4 polymorphism and type 1 diabetes: a meta-analysis. „Gene”. 516 (2), s. 263–270 zec, 2013. DOI: 10.1016/j.gene.2012.12.030. PMID: 23261825.
53. W.W. Chang, L. Zhang, Y.S. Yao, H. Su. Association between CTLA-4 exon-1 +49A/G polymorphism and systemic lupus erythematosus: an updated analysis. „Mol Biol Rep”. 39 (9), s. 9159–9165, wrzesień 2012. DOI: 10.1007/s11033-012-1788-4. PMID: 22718509.
54. T. Yanagawa, Y. Hidaka, V. Guimaraes, M. Soliman i inni. CTLA-4 gene polymorphism associated with Graves' disease in a Caucasian population. „J Clin Endocrinol Metab”. 80 (1), s. 41–45, styczeń 1995. PMID: 7829637.
55. T. Fukazawa, T. Yanagawa, S. Kikuchi, I. Yabe i inni. CTLA-4 gene polymorphism may modulate disease in Japanese multiple sclerosis patients. „J Neurol Sci”. 171 (1), s. 49–55, grudzień 1999. PMID: 10567049.
56. M.C. Chang, Y.T. Chang, Y.W. Tien, P.C. Liang i inni. T-cell regulatory gene CTLA-4 polymorphism/haplotype association with autoimmune pancreatitis. „Clin Chem”. 53 (9), s. 1700–1705, wrzesień 2007. DOI: 10.1373/clinchem.2007.085951. PMID: 17712006.
57. D. Holmberg, CM. Cilio, M. Lundholm, V. Motta. CTLA-4 (CD152) and its involvement in autoimmune disease. „Autoimmunity”. 38 (3), s. 225-33, 2005. DOI: 10.1080/08916930500050210. PMID: 16126511.
58. KJ. Scalapino, DI. Daikh. CTLA-4: a key regulatory point in the control of autoimmune disease. „Immunol Rev”. 223, s. 143-55, 2008. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2008.00639.x. PMID: 18613834.
59. C.L. Zhu, Q. Huang, C.H. Liu, F. Xie. Polymorphisms in the cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 gene and acute rejection risk in transplant recipients. „Mol Biol Rep”. 39 (9), s. 8701–8708, wrzesień 2012. DOI: 10.1007/s11033-012-1727-4. PMID: 22711308.
60. K. Steiner, I. Waase, T. Rau, M. Dietrich i inni. Enhanced expression of CTLA-4 (CD152) on CD4+ T cells in HIV infection. „Clin Exp Immunol”. 115 (3), s. 451–457 zec, 1999. PMID: 10193417.
61. Q. Leng, Z. Bentwich, E. Magen, A. Kalinkovich i inni. CTLA-4 upregulation during HIV infection: association with anergy and possible target for therapeutic intervention. „AIDS”. 16 (4), s. 519–529 zec, 2002. PMID: 11872994.
62. J.J. Zaunders, S. Ip, M.L. Munier, D.E. Kaufmann i inni. Infection of CD127+ (interleukin-7 receptor+) CD4+ cells and overexpression of CTLA-4 are linked to loss of antigen-specific CD4 T cells during primary human immunodeficiency virus type 1 infection. „J Virol”. 80 (20), s. 10162–10172, październik 2006. DOI: 10.1128/JVI.00249-06. PMID: 17005693.
63. S. Mocellin, D. Nitti. CTLA-4 blockade and the renaissance of cancer immunotherapy. „Biochim Biophys Acta”. 1836 (2), s. 187–196, czerwiec 2013. DOI: 10.1016/j.bbcan.2013.05.003. PMID: 23748107.
64. J.F. Grosso, M.N. Jure-Kunkel. CTLA-4 blockade in tumor models: an overview of preclinical and translational research. „Cancer Immun”. 13, s. 5, 2013. PMID: 23390376.
65. D.M. Pardoll. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. „Nat Rev Cancer”. 12 (4), s. 252–264, kwiecień 2012. DOI: 10.1038/nrc3239. PMID: 22437870.
66. P.A. Ott, F.S. Hodi, C. Robert. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 Blockade: New Immunotherapeutic Modalities with Durable Clinical Benefit in Melanoma Patients. „Clin Cancer Res”. 19 (19), s. 5300–5309, październik 2013. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0143. PMID: 24089443.
67. B. Allard, S. Pommey, M.J. Smyth, J. Stagg. Targeting CD73 enhances the anti-tumor activity of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 mAbs. „Clin Cancer Res”, sierpień 2013. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0545. PMID: 23983257.
68. P. Queirolo, A. Morabito, S. Laurent, S. Lastraioli i inni. Association of CTLA-4 polymorphisms with improved overall survival in melanoma patients treated with CTLA-4 blockade: a pilot study. „Cancer Invest”. 31 (5), s. 336–345, czerwiec 2013. DOI: 10.3109/07357907.2013.793699. PMID: 23641913.
69. V.C. Su, J. Harrison, C. Rogers, M.H. Ensom. Belatacept: a new biologic and its role in kidney transplantation. „Ann Pharmacother”. 46 (1), s. 57–67, styczeń 2012. DOI: 10.1345/aph.1Q537. PMID: 22215686.
70. N. Takahashi, T. Kojima, A. Kaneko, D. Kida i inni. Clinical efficacy of abatacept compared to adalimumab and tocilizumab in rheumatoid arthritis patients with high disease activity. „Clin Rheumatol”, wrzesień 2013. DOI: 10.1007/s10067-013-2392-2. PMID: 24057092.
71. N. Ruperto, D.J. Lovell, P. Quartier, E. Paz i inni. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial. „Lancet”. 372 (9636), s. 383–391, sierpień 2008. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60998-8. PMID: 18632147.