アロマターゼ

アロマターゼ（Aromatase, EC 1.14.14.14）は、エストロゲンシンテターゼ（estrogen synthetase）またはエストロゲンシンターゼと（estrogen synthase）も呼ばれ、エストロゲンの生合成に関与する酵素である。シトクロムP450スーパーファミリーの一つCYP19A1は、ステロイドの産生に関する様々な反応を触媒するモノオキシゲナーゼである。特に、アロマターゼはアンドロゲンを芳香化（英語版）してエストロゲンに変換する反応に関与している。アロマターゼは、性腺（顆粒膜細胞）、脳、脂肪組織、胎盤、血管、皮膚、骨などの多くの体組織のほか、子宮内膜症や子宮筋腫、乳癌、および子宮体癌の病巣部に見られる^[要出典]。

CYP19A1
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 3EQM, 3S79, 3S7S, 4GL5, 4GL7, 4KQ8
識別子
記号	CYP19A1, ARO, ARO1, CPV1, CYAR, CYP19, CYPXIX, P-450AROM, cytochrome P450 family 19 subfamily A member 1
外部ID	OMIM: 107910 MGI: 88587 HomoloGene: 30955 GeneCards: CYP19A1
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 15番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 51,208,057 bp[1] 終点 51,338,601 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 9番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 54,073,221 bp[2] 終点 54,175,394 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • iron ion binding • 酸素結合 • 金属イオン結合 • モノオキシゲナーゼ活性 • ヘム結合 • oxidoreductase activity, acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen • electron transfer activity • 酸化還元酵素活性 • aromatase activity • oxidoreductase activity, acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen, reduced flavin or flavoprotein as one donor, and incorporation of one atom of oxygen • steroid hydroxylase activity 細胞の構成要素 • endoplasmic reticulum membrane • 小胞体 • 膜 • integral component of membrane 生物学的プロセス • estrogen biosynthetic process • アンドロゲン代謝プロセス • negative regulation of chronic inflammatory response • prostate gland growth • sterol metabolic process • negative regulation of macrophage chemotaxis • ステロイド生合成プロセス • 女性生殖腺発生 • 女性生殖器発生 • 乳房発達 • 子宮発生 • testosterone biosynthetic process • アンドロゲン異化プロセス • positive regulation of estradiol secretion • 電子伝達系 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	1588	13075
Ensembl	ENSG00000137869	ENSMUSG00000032274
UniProt	P11511,H0YLS2	P28649
RefSeq (mRNA)	NM_000103 NM_001347248 NM_001347249 NM_001347250 NM_001347251 NM_001347252 NM_001347253 NM_001347254 NM_001347255 NM_001347256 NM_031226	NM_007810 NM_001348171 NM_001348172 NM_001348173
RefSeq (タンパク質)	NP_000094 NP_001334177 NP_001334178 NP_001334179 NP_001334180 NP_001334181 NP_001334182 NP_001334183 NP_001334184 NP_001334185 NP_112503	NP_001335100 NP_001335101 NP_001335102 NP_031836
場所 (UCSC)	Chr 15: 51.21 – 51.34 Mb	Chr 15: 54.07 – 54.18 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
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アロマターゼは思春期に重要な役割を果たしている。

機能

アロマターゼは小胞体に局在し、ホルモンやサイトカイン、その他の因子によって制御される組織特異的プロモーターにより制御される。アンドロゲンからエストロゲンを生合成する最終反応、具体的にはアンドロステンジオンをエストロンに、テストステロンをエストラジオールに変換する反応を触媒する。この反応では、アンドロゲンの19位のメチル基を3回ヒドロキシル化することでギ酸塩として脱離するとともに、A環が芳香化される。

アンドロステンジオン + 3O₂ + 3NADPH + 3H⁺ ${\displaystyle \rightleftharpoons }$ エストロン + ギ酸塩 + 4H₂O + 3NADP⁺

テストステロン + 3O₂ + 3NADPH + 3H⁺ ${\displaystyle \rightleftharpoons }$ 17β-エストラジオール + ギ酸塩 + 4H₂O + 3NADP⁺

アロマターゼにより触媒されるテストステロンからエストラジオールへの変換反応。ステロイドは、4つの環（A-D）からなるが、アロマターゼは環Aを酸化して芳香環化する。

アンドロステンジオンからエストロンへの変換機構。するためのアロマターゼの触媒機構。メチル基を順次酸化した後脱離する[5]。

発現

アロマターゼは、性腺、胎盤、脳、脂肪組織、骨などの組織で発現する^[要出典]。一方、成人の肝臓ではほとんど検出されない^[6]。

ゲノミクス

アロマターゼの遺伝子には2つの転写変異体が存在する^[7]。ヒトでは染色体15q 21.1にある遺伝子CYP19がアロマターゼをコードしている^[8]。この遺伝子には、9つのコーディングエクソンに加え組織特異的発現を調節する非翻訳領域がいくつかある^[9]。

CYP19は、系統分類において脊索動物のうちより古い時期に分岐した頭索動物であるアンフィオクサス（フロリダナメクジウオ、Branchiostoma floridae）に存在するが、より新しい時期に分岐した尾索動物であるカタユウレイボヤ (Ciona intestinalis）には存在しない。このため、アロマターゼの遺伝子は脊索動物の進化の初期に現れ、脊索動物以外の無脊椎動物（昆虫、軟体動物、棘皮動物、海綿動物、サンゴなど）には存在しないと考えられている、ただし、これらの生物の一部において、未知の経路によりエストロゲンが合成されている可能性がある。

活性

アロマターゼ活性は、年齢、肥満、インスリン、ゴナドトロピンおよびアルコール摂取により増加する^[10]。また、乳房組織、子宮内膜がん、子宮内膜症、子宮筋腫など特定のエストロゲン依存性局所組織でも増強されると考えられている^[10]。

アロマターゼ活性は、プロラクチン、抗ミュラー管ホルモンおよびグリホサートによって低下あるいは拮抗される^[10]。

性決定における役割

一般に、アロマターゼは分化中の卵巣に非常に多い^[11][12]。また、環境、特に温度の影響を受けやすく、温度依存性決定をする種においてはメスとなる温度帯でより多く発現する^[11]。一方で、温度によりアロマターゼの量が制御されることがデータからも示唆されているという事実にもかかわらず、アロマターゼが温度の影響に打ち勝つという研究も存在し、オスとなる温度帯でも多量のアロマターゼにさらされるとメスになり、メスとなる温度帯でもアロマターゼが少ないとオスになることが観察されている（性転換を参照）^[11]。遺伝子性決定をする生物では、温度はアロマターゼの発現と機能に影響を与えないため、アロマターゼは温度依存性決定における温度標的分子であることが示唆される^[11]。アロマターゼタンパク質の活性が温度によって変化するか否か、あるいはアロマターゼ遺伝子の転写量が温度感受性であるか否かは種によって異なるが、いずれの場合でも温度により発達に差違が生じることが観察されている^[13]。

神経保護における役割

脳内のアロマターゼは通常、神経細胞でのみ発現する。しかし、マウスとキンカチョウでは貫通性脳損傷により星状細胞でも発現することが示されている^[14]。また、キンカチョウでは脳損傷後のアポトーシスを減少させることが示されている^[15]。これは、エストラジオールを含むエストロゲンの神経保護作用によるものと考えられており、研究によると炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン-1β （IL-1β）とインターロイキン-6 （IL-6）が貫通性脳損傷後の星状細胞におけるアロマターゼ発現の誘導に関与していることが分かっている^[16]。

障害

アロマターゼ過剰症候群

過剰なアロマターゼ活性により症状が現れることはまれであるが、多くの研究者が報告している。男子では女性化乳房を、女子では思春期早発症と思春期乳腺肥大症を認め、男女ともに早過ぎる骨端閉鎖により低身長となる。これはアロマターゼをコードするCYP19A1遺伝子の変異によるもので^[17]、常染色体優性遺伝である^[18]。エジプト第18王朝のファラオ、アメンホテプ4世とその家族が本症に苦しんだ可能性が示唆されている^[19]が、最近の遺伝子検査ではそれを否定を所見もある^[20]。この遺伝子変異は、1937年に初めて報告された家族性思春期早発症の原因の1つである^[21]。

アロマターゼ欠乏症候群

これもCYP19遺伝子の突然変異によるものであり、常染色体劣性で遺伝する。妊娠中にアンドロゲンが蓄積することにより、出生した女児に男性化が生じる可能性があるほか、原発性無月経の原因となる（これに対して男児は影響を受けない）。エストロゲンの不足により骨端軟骨が閉鎖しないため、男女とも身長が高くなる。

アロマターゼの阻害

アロマターゼの阻害により、低エストロゲン症（エストロゲン低値）を引き起こし得る。アロマターゼ阻害作用を持つ天然物として、以下のものが知られている。

• アピゲニン^[22]
• カテキン^[23][24]
• カルコノイド^[25]
• エリオジクチオール^[22]
• ヘスペレチン^[26]
• イソリキリチゲニン^[22]
• マンゴスチン（Mangostin）^[22]（マンゴスチン（Mangosteen）から抽出されるキサントノイド）
• ミオスミン^[27]
• ニコチン^[28]
• レスベラトロール^[29]
• ビタミンE^[30]
• 亜鉛^[31]

特定のキノコ（白マッシュルーム：Agaricus bisporus）の抽出物は、in vitroでアロマターゼを阻害することが示されている^[32]。

アロマターゼ阻害剤

→詳細は「アロマターゼ阻害剤」を参照

閉経後の女性のエストロゲン産生を停止するアロマターゼ阻害剤は、エストロゲン受容体陽性である乳癌患者の管理に利用されている^[33]。現在臨床で使用されているアロマターゼ阻害剤には、アナストロゾール、エキセメスタンおよびレトロゾールがある。この他、テストステロン補充療法の男性においても、テストステロンがアロマターゼによりエストロゲンに変換されて血中エストロゲン濃度が上昇するのを防ぐために処方される。