CBL (遺伝子)

Cbl（Casitas B-lineage Lymphoma）は、細胞シグナリングとタンパク質のユビキチン化に関与するE3ユビキチンリガーゼ、CBLタンパク質をコードする遺伝子である。この遺伝子の変異は、ヒトの多くの種類のがん、特に急性骨髄性白血病と関係している^[5]。

CBL
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 1B47, 1FBV, 1YVH, 2CBL, 2JUJ, 2K4D, 2OO9, 2Y1M, 2Y1N, 3BUM, 3BUN, 3BUO, 3BUW, 3BUX, 3OB1, 3OB2, 3PLF, 4A49, 4A4B, 4A4C, 4GPL
識別子
記号	CBL, C-CBL2, FRA11B, NSLL, RNF55, Cbl proto-oncogene
外部ID	OMIM: 165360 MGI: 88279 HomoloGene: 3802 GeneCards: CBL
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 11番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 119,206,298 bp[1] 終点 119,313,926 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 9番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 44,054,273 bp[2] 終点 44,145,346 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • calcium ion binding • DNA-binding transcription factor activity • phosphotyrosine residue binding • シグナルトランスデューサー活性 • 金属イオン結合 • ubiquitin-protein transferase activity • 血漿タンパク結合 • ephrin receptor binding • SH3 domain binding • phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit binding • トランスフェラーゼ活性 • receptor tyrosine kinase binding • ubiquitin protein ligase activity • cadherin binding • epidermal growth factor receptor binding • プロテインキナーゼ結合 • protein tyrosine kinase binding 細胞の構成要素 • 膜 • 細胞膜 • 細胞核 • perinuclear region of cytoplasm • flotillin complex • 成長円錐 • 細胞質 • 細胞質基質 • 焦点接着 • 神経繊維 • mast cell granule • 脂質ラフト • ゴルジ体 • 繊毛 • cell projection 生物学的プロセス • positive regulation of receptor-mediated endocytosis • negative regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway • epidermal growth factor receptor signaling pathway • negative regulation of apoptotic process • regulation of signaling • fibroblast growth factor receptor signaling pathway • 細胞表面受容体シグナル伝達経路 • protein ubiquitination • positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling • transforming growth factor beta receptor signaling pathway • cellular response to DNA damage stimulus • cellular response to nerve growth factor stimulus • cellular response to platelet-derived growth factor stimulus • positive regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway • regulation of transcription, DNA-templated • neuron death • cellular response to oxygen-glucose deprivation • response to activity • 飢餓反応 • response to ethanol • protein polyubiquitination • protein monoubiquitination • negative regulation of epidermal growth factor-activated receptor activity • 男性生殖腺発生 • response to gamma radiation • response to testosterone • entry of bacterium into host cell • mast cell degranulation • response to antibiotic • membrane organization • negative regulation of neuron death • サイトカイン媒介シグナル伝達経路 • interleukin-6-mediated signaling pathway • ubiquitin-dependent protein catabolic process • シグナル伝達 • regulation of Rap protein signal transduction • cellular response to epidermal growth factor stimulus • regulation of platelet-derived growth factor receptor-alpha signaling pathway 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	867	12402
Ensembl	ENSG00000110395	ENSMUSG00000034342
UniProt	P22681	P22682
RefSeq (mRNA)	NM_005188	NM_007619
RefSeq (タンパク質)	NP_005179	NP_031645
場所 (UCSC)	Chr 11: 119.21 – 119.31 Mb	Chr 11: 44.05 – 44.15 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト 閲覧/編集 マウス

発見

1989年に発見されたウイルスにコードされたマウスCbl遺伝子の断片が、Cblファミリーの最初のメンバーである^[6]。その断片は、正常なマウスのCbl（c-Cbl）と区別するためにv-Cblと名付けられた。実験で用いられたウイルスは、カリフォルニア州・カシータス湖（英語版）で捕獲されたマウスの脳から単離されたマウス白血病ウイルスのマウス指向性株（Cas-Br-M）であり^[7]、注入されたマウスからc-Cbl遺伝子の約1/3を切り出していることが判明した。シーケンシングによって、レトロウイルスが保持している断片はチロシンキナーゼ結合ドメインをコードしていることが明らかとなった。この断片に発がん性があり、全長のc-Cblを保持しているレトロウイルスは腫瘍形成を誘導しなかった。形質転換されたレトロウイルスは、感染したマウスに対しCasitas B-lineage lymphomaとして知られるpre-B細胞リンパ腫の一種を常に誘導することが判明した。

構造

全長のc-Cblは、機能的に異なるドメインをコードする複数の領域から構成されている。

• N末端のチロシンキナーゼ結合ドメイン（TKBドメイン）: タンパク質の結合相手を決定する
• RINGフィンガードメイン: ユビキチン化に関与する酵素をリクルートする
• プロリンリッチ領域: CblとCblのアダプター機能に関与する細胞質タンパク質との相互作用部位
• C末端のユビキチン結合ドメイン（UBAドメイン）: ユビキチンの結合部位

このドメイン構造とタンパク質産物のチロシンとセリンに富む構成は、細胞シグナリング経路で利用される「アダプター分子」に典型的なものである^[8]。

ホモログ

哺乳類では3つのホモログが同定されており、それらはC末端のUBAドメインの長さが異なるためにアダプタータンパク質としての機能が異なる。

1. c-Cbl: 普遍的に発現、ヒトでは906アミノ酸、マウスでは913アミノ酸。
2. Cbl-b（英語版）: 普遍的に発現、982アミノ酸。
3. Cbl-c（英語版）: UBAドメインが欠失しており、474アミノ酸。主に上皮細胞で発現しているが、その機能は未解明。

c-CblとCbl-bにはキイロショウジョウバエ Drosophila melanogaster（D-Cbl）と線虫 Caenorhabditis elegans（Sli-1）にオルソログが存在し、これらのタンパク質の長い進化的経路が示唆される^[8]。

機能

ユビキチンリガーゼ

ユビキチン化とはタンパク質にユビキチンを化学的に結合させる過程であり、それに伴ってタンパク質は分解の標的となる。この過程は複数段階からなり、いくつかの酵素が関与している。最後に関与するのがE3ファミリーのリガーゼである。CblはE3リガーゼとして機能し、ユビキチンとCblのタンパク質基質（典型的には受容体型チロシンキナーゼ）の間の共有結合の形成を触媒する。RINGフィンガードメインはこの転移を媒介するが、他のRING型E3リガーゼと同様、ユビキチンとRINGフィンガードメインとの間に中間体となる共有結合は形成されない。基質となる受容体型チロシンキナーゼへのユビキチンの結合によって、受容体型チロシンキナーゼは細胞膜から除去され、その後の分解のためにリソソームへ輸送される。

相互作用

Cblは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

• ABL^[9][10]
• ARHGEF7（英語版）^[11]
• C-Met^[12][13]
• CD2AP（英語版）^[14][15][16]
• CSF1R（英語版）^[17]
• CRK（英語版）^[18][19]
• CRKL（英語版）^{[20][21][22][23][24][25][26][27]}
• EGFR^[12][28][29]
• FRS2（英語版）^[30]
• FYN^[24][31]
• GRB2^{[12][18][19][20][30][32][33][34][35][36][37][38][39]}
• HCK（英語版）^[40][41]
• IGF1R^[42]
• LCP2（英語版）^[20][43]
• NCK1（英語版）^[9][20]
• PDGFRA（英語版）^[44]
• PIK3R1（英語版）^[18][45][46]
• PIK3R2（英語版）^[21][47]
• PLCG1（英語版）^[28][48]
• PTK2B（英語版）^[14][49]
• PTPN11^[50]
• SH2B2（英語版）^[12][51]
• SH3KBP1（英語版）^{[13][52][53][54][55]}
• SHC1（英語版）^[18][32]
• SLA2（英語版）^[56]
• SORBS1（英語版）^[14][57]
• SORBS2（英語版）^[10][14]
• SPRY2（英語版）^[12][58][59]
• Syk（英語版）^[60][61][62]
• UBE2L3（英語版）^[58][63][64]
• VAV1（英語版）^[61][65]
• YWHAB（英語版）^[36]
• YWHAQ（英語版）^[66][67]
• ZAP70（英語版）^[68][69]