RPTOR

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RPTOR

RPTOR(regulatory-associated protein of mTOR)は、ヒトではRPTOR遺伝子によってコードされるアダプタータンパク質である。RaptorKIAA1303の名称でも知られる[5][6][7]RPTOR遺伝子からは、1335アミノ酸長のタンパク質(アイソフォーム1)と1177アミノ酸(アイソフォーム2)をそれぞれコードする、2種類のmRNAが同定されている。

概要 識別子, 記号 ...
RPTOR
識別子
記号RPTOR, KOG1, Mip1, regulatory associated protein of MTOR complex 1
外部IDOMIM: 607130 MGI: 1921620 HomoloGene: 80210 GeneCards: RPTOR
遺伝子の位置 (ヒト)
17番染色体 (ヒト)
染色体17番染色体 (ヒト)[1]
17番染色体 (ヒト)
RPTOR遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点80,544,819 bp[1]
終点80,966,371 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
11番染色体 (マウス)
染色体11番染色体 (マウス)[2]
11番染色体 (マウス)
RPTOR遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点119,493,731 bp[2]
終点119,790,402 bp[2]
RNA発現パターン


さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 14-3-3 protein binding
protein-containing complex binding
TFIIIC-class transcription factor complex binding
血漿タンパク結合
プロテインキナーゼ結合
protein-macromolecule adaptor activity
protein kinase activator activity
protein serine/threonine kinase inhibitor activity
細胞の構成要素 lysosomal membrane
細胞質
MTORC1
soma
樹状突起
核質
細胞質基質
ストレス顆粒
リソソーム
生物学的プロセス positive regulation of protein serine/threonine kinase activity
positive regulation of endothelial cell proliferation
regulation of phosphorylation
positive regulation of TOR signaling
cellular response to nutrient levels
TOR signaling
cellular response to amino acid stimulus
regulation of cell size
positive regulation of transcription by RNA polymerase III
regulation of cellular response to heat
activation of protein kinase activity
cellular response to starvation
regulation of autophagy
positive regulation of peptidyl-threonine phosphorylation
positive regulation of cell growth
positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation
TORC1 signaling
negative regulation of protein serine/threonine kinase activity
positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle
regulation of macroautophagy
cellular response to leucine
regulation of cell growth
viral process
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)

NM_020761
NM_001163034

NM_028898
NM_001306081

RefSeq
(タンパク質)

NP_001156506
NP_065812

n/a

場所
(UCSC)
Chr 17: 80.54 – 80.97 MbChr 17: 119.49 – 119.79 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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遺伝子と発現

ヒトのRPTOR遺伝子は17番染色体英語版のバンド17q25.3に位置する[7]

RPTORの発現パターンはmTORのものと類似しており、骨格筋腎臓胎盤で最も高い[8]。細胞内では、RPTORは細胞質リソソーム、そして細胞質の顆粒内に存在する。RPTORのリソソームへの標的化は、アミノ酸のアベイラビリティによって決定される。ストレス下の細胞では、RPTORはSPAG5英語版と結合してストレス顆粒英語版に蓄積し、リソソーム内の存在量が大きく低下する[9][10]

機能

RPTOR遺伝子は、栄養素やインスリンレベルに応答して細胞成長を調節するシグナル伝達経路の一部を担う。RPTORは進化的に保存されたタンパク質であり、mTOR経路において複数の役割を持つ。アダプタータンパク質であり、mTORキナーゼと1:1で複合体を形成する。また、4E-BP1リボソームタンパク質S6キナーゼ(S6K)とも結合する。RPTORはS6Kをアップレギュレーションし、mTORをダウンレギュレーションする。RPTORは細胞のサイズの維持とmTORタンパク質の発現に対する正の役割も持つ。mTORとRPTORの結合は栄養素の枯渇や、その他mTOR経路を抑制する条件下で安定化される[8]RPTOR遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする複数の転写バリアントが存在する[7]

構造

RPTORは150 kDaのmTOR結合タンパク質であり、mTORC1と呼ばれる複合体の一部を構成する。この複合体には、mTOR、MLST8英語版、RPTOR、AKT1S1英語版/PRAS40、DEPTORが含まれる。mTORC1は、FKBP12英語版-ラパマイシンと結合することで阻害される。mTORC1の活性は、MAPK経路によるRPTORのリン酸化によってアップレギュレーションされる[11][12]MAPK8英語版浸透圧ストレスの際にSer696、Thr706、Ser863のリン酸化を引き起こす[13]。一方、栄養素の枯渇の際のAMPKによるリン酸化は、14-3-3のRPTORへの結合を促進し、mTORC1をダウンレギュレーションする[14]

相互作用

  • RPTORは4E-BP1[15]RPS6KB1英語版[6][15][16][17][18]と直接結合する。これらの結合はmTORへの結合いかんに関わらず生じる[15]
  • RPTORは低リン酸化または非リン酸化状態の4E-BP1と選択的に結合する。このことは、mTORによる4E-BP1に対するリン酸化の触媒に重要である[6][15][16][17][19][20][21][22]
  • RPTORはULK1と相互作用する。この相互作用は栄養素の存在に依存しており、飢餓時には低下する[23]
  • AMPKによってリン酸化されたRPTORは14-3-3タンパク質と相互作用し、その活性が阻害される[14]
  • RPTORはSPAG5英語版と相互作用する。SPAG5はRPTORへの結合をめぐってmTORと競合し、mTORC1の形成の低下を引き起こす[10]
  • RPTORはG3BP1英語版と相互作用する。酸化ストレスはRPTOR、G3BP1、SPAG5からなる複合体の形成を増加させる。

RPTORは次に挙げる因子とも相互作用する。

臨床的意義

要約
視点

がんにおけるシグナル伝達

RPTORの臨床的意義は、主にmTOR経路との関係によるものである。mTOR経路はmRNAの翻訳オートファジー、細胞成長に関与している。がん抑制遺伝子であるPTENの変異は、がんでみられる遺伝的欠陥の中でmTORシグナル伝達に影響が生じるものとして最もよく知られた例である。PTENの変異は、前立腺がん乳がん肺がん膀胱がんメラノーマ子宮内膜がん甲状腺がん脳腫瘍腎臓がんなど非常に広い範囲のがんで高頻度でみられる。PTENは、PtdIns(4,5)P2PtdIns(3,4,5)P3(PIP3)へリン酸化する、クラスI PI3キナーゼの脂質キナーゼ活性を阻害する。PIP3AKTPDK1英語版の膜へのドッキング部位となり、活性化されたPDK1はmTORC1とともに、mTOR経路を構成するS6Kをリン酸化し、タンパク質合成と細胞成長を促進する[39]

mTOR経路は老化とも関係していることが知られている。線虫Caenorhabditis elegansショウジョウバエ、マウスでの研究では、mTORC1を阻害することで個体の寿命が大きく伸びることが示されている[40][41]。mTORC1はATG13英語版をリン酸化し、ULK1キナーゼ複合体の形成を防ぐ。これによって、真核生物における主要な分解経路であるオートファジーが阻害される[42]。mTORC1はオートファジーを阻害して細胞成長を刺激するため、タンパク質や細胞構造の損傷の蓄積をもたらす場合がある。そのため、オートファジー過程の機能不全は、がんなどいくつかの疾患に寄与する[43]

mTOR経路は多くのがんで重要である。がん細胞では、ストレス時のアポトーシスの抑制にSPAG5が必要である。SPAG5はRPTORをストレス顆粒へリクルートし、mTORC1との結合を阻害してmTORC1の高活性化によるアポトーシスを防ぐ。SPAG5は腫瘍で高頻度でアップレギュレーションされているため、mTORC1経路を介して腫瘍のアポトーシスに対する感受性を高める際の標的となる可能性がある[10]

RPTORは下垂体腺腫で過剰発現しており、その発現は腫瘍のステージの進行とともに増大する。RPTORタンパク質の発現と腫瘍の成長や浸潤性には相関がみられるため、RPTORは下垂体腺腫の予測や予後のマーカーとして有用である可能性がある[44]

創薬標的として

mTORは2種類の異なる複合体として存在する。mTORがRICTOR英語版と結合している際には、その複合体はmTORC2と呼ばれ、ラパマイシンに対する感受性を持たない。しかし、RPTORとの結合によってmTORC1が形成された際にはラパマイシンに対する感受性を持つ。ラパマイシンはヒトで免疫抑制効果を示すマクロライドであり、細胞内の受容体であるFKBP12に結合してmTORを阻害する。多くのがんでは、AKTシグナルの過剰な活性化によってmTORシグナルが増大しているため、ラパマイシンはPTENが不活性化されているがんに対しては抗がん作用を示すと考えられている。CCI-779、RAD001、AP23573などラパマイシンアナログを用いた臨床試験が多数進行中である。初期の報告では、腎細胞がん、乳がん、非小細胞性肺がん英語版に対する有望性が示されている[39]

出典

関連文献

関連項目

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