14-3-3タンパク質

14-3-3タンパク質（14-3-3タンパクしつ、英: 14-3-3 protein）は、すべての真核生物の細胞で発現している保存された調節分子のファミリーである。14-3-3タンパク質は、キナーゼ、ホスファターゼ、膜貫通受容体など、機能的に多様な多数のシグナル伝達タンパク質に結合する能力を持つ。200種類以上のシグナル伝達タンパク質が14-3-3のリガンドとなることが報告されている。

14-3-3
ヒト14-3-3βのリボン図PDB: 2bq0​[1]
識別子
略号	14-3-3
Pfam	PF00244
InterPro	IPR000308
SMART	14_3_3
PROSITE	PDOC00633
SCOP	1a4o
SUPERFAMILY	1a4o
利用可能な蛋白質構造: Pfam structures PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum structure summary

脳脊髄液中の14-3-3タンパク質レベルの上昇は、クロイツフェルト・ヤコブ病の徴候である可能性がある^[2]。

ペプチドに結合した14-3-3タンパク質二量体の分子構造

性質

大部分の哺乳類には7種類の異なる14-3-3タンパク質をコードする遺伝子が存在し（ヒトの遺伝子に関しては下を参照）、シロイヌナズナでは13から15種類と推定され、酵母では2種類である^[3][4]。

14-3-3タンパク質は構造的にはテトラトリコペプチドリピート（英語版）（TPR）スーパーファミリーに類似しており、一般的には9本か10本のαヘリックスを持ち、通常はN末端のヘリックスの相互作用によってホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する。これらのタンパク質には既知の修飾ドメインが多数含まれており、二価カチオンとの相互作用や、リン酸化、アセチル化、タンパク質分解による切断などが行われる領域が同定または予測されている^[5]。

14-3-3はペプチドを結合する。14-3-3タンパク質の一般的な認識モチーフにはリン酸化セリンまたはスレオニン残基が含まれるが、リン酸化されていないリガンドも報告されている^[6]。こうしたリガンドとの相互作用は両親媒的性質を持つ溝で行われる^[6]。

14-3-3の認識モチーフ^[7]

標準的（cannonical）モチーフ	R[^DE]{0,2}[^DEPG]([ST])(([FWYLMV].) |([^PRIKGN]P) |([^PRIKGN].{2,4}[VILMFWYP]))
C末端型モチーフ	R[^DE]{0,2}[^DEPG]([ST])[^P]{0,1}$
非リン酸化型モチーフ	IR[^P][^P]N[^P][^P]WR[^P]W[YFH][ITML][^P]Y[IVL]
モチーフは正規表現を用いて記されている。可読性のために改行が加えられ、リン酸化部位が太字で示されている。 モチーフはここに示されているパターンよりもはるかに多様であり、ニューラルネットワークを用いた予測も行われている[8]。

発見と命名

14-3-3タンパク質は1967年に脳組織中に発見され、クロマトグラフィーとゲル電気泳動によって精製された。ウシの脳試料では、14-3-3タンパク質はDEAEセルロースカラムから溶出する14番目の分画に位置し、デンプン電気泳動ゲルでposition 3.3に位置していた^[9]。

機能

14-3-3タンパク質はクラススイッチ組換えにおいてアイソフォーム特異的な役割を果たす。クラススイッチ組換えの媒介の際に、活性化誘導シチジンデアミナーゼと相互作用すると考えられている^[10]。

CHEK1とCHEK2によるCDC25C（英語版）のリン酸化は、14-3-3ファミリーのリン酸化セリン結合タンパク質の結合部位を形成する。14-3-3の結合はCDC25Cの活性にほとんど影響を与えないが、CDC25Cを細胞質へ隔離し、G2/M期の移行時に核に局在しているサイクリンB-CDK1との相互作用を防ぐことで調節を行っていると考えられている^[11]。

14-3-3のηアイソフォームは滑液中の関節リウマチのバイオマーカーであることが報告されている^[12]。

ヒトの遺伝子

• YWHAB – 14-3-3β（英語版）
• YWHAE – 14-3-3ε（英語版）
• YWHAG – 14-3-3γ（英語版）
• YWHAH – 14-3-3η（英語版）
• YWHAQ – 14-3-3θ（英語版）
• YWHAZ – 14-3-3ζ
• SFN or YWHAS – 14-3-3σ（英語版） (Stratifin)

14-3-3αと14-3-3δ（YWHAAとYWHAD）は、それぞれ14-3-3βと14-3-3ζ（YWHABとYWHAZ）のリン酸化型である。

植物

緑色植物亜界において14-3-3タンパク質の大きな遺伝子ファミリーが存在することは、植物の生理学におけるそれらの必要不可欠な役割を反映している。14-3-3タンパク質は細胞膜の自己阻害状態のP型ATPアーゼ（英語版）を活性化する。14-3-3タンパク質はATPアーゼのC末端の保存されたスレオニン残基に結合する^[13]。

出典

1. Yang, X.; Lee, W. H.; Sobott, F.; Papagrigoriou, E.; Robinson, C. V.; Grossmann, J. G.; Sundstrom, M.; Doyle, D. A. et al. (2006). “Structural basis for protein-protein interactions in the 14-3-3 protein family.”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (46): 17237–17242. Bibcode: 2006PNAS..10317237Y. doi:10.1073/pnas.0605779103. PMC 1859916. PMID 17085597. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1859916/.
2. “Increased levels of epsilon and gamma isoforms of 14-3-3 proteins in cerebrospinal fluid in patients with Creutzfeldt-Jakob disease”. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 6 (6): 983–5. (November 1999). doi:10.1128/CDLI.6.6.983-985.1999. PMC 95810. PMID 10548598. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC95810/.
3. van Heusden, G. Paul H. (2009-11). “14-3-3 Proteins: insights from genome-wide studies in yeast”. Genomics 94 (5): 287–293. doi:10.1016/j.ygeno.2009.07.004. ISSN 1089-8646. PMID 19631734. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19631734.
4. Comparot, Sylviane; Lingiah, Gavin; Martin, Thomas (2003-01). “Function and specificity of 14-3-3 proteins in the regulation of carbohydrate and nitrogen metabolism”. Journal of Experimental Botany 54 (382): 595–604. doi:10.1093/jxb/erg057. ISSN 0022-0957. PMID 12508070. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12508070.
5. “14-3-3 proteins: a number of functions for a numbered protein”. Science's STKE 2005 (296): re10. (August 2005). doi:10.1126/stke.2962005re10. PMID 16091624.
6. Masters, S. C.; Pederson, K. J.; Zhang, L.; Barbieri, J. T.; Fu, H. (1999-04-20). “Interaction of 14-3-3 with a nonphosphorylated protein ligand, exoenzyme S of Pseudomonas aeruginosa”. Biochemistry 38 (16): 5216–5221. doi:10.1021/bi982492m. ISSN 0006-2960. PMID 10213629. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10213629.
7. “ELM search: "14-3-3"”. Eukaryotic Linear Motif resource. 16 May 2019閲覧。
8. “14-3-3-Pred: improved methods to predict 14-3-3-binding phosphopeptides”. Bioinformatics 31 (14): 2276–83. (July 2015). doi:10.1093/bioinformatics/btv133. PMC 4495292. PMID 25735772. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4495292/.
9. “14-3-3 proteins: a historic overview”. Semin Cancer Biol 50 (6): 993–1010. (2006). doi:10.1023/A:1021261931561. PMID 25735772.
10. “Immunoglobulin class-switch DNA recombination: induction, targeting and beyond”. Nat Rev Immunol 12 (7): 517–31. (June 2012). doi:10.1038/nri3216. PMC 3545482. PMID 22728528. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3545482/.
11. “Regulation of the cellular DNA double-strand break response”. Biochemistry and Cell Biology 85 (6): 663–74. (December 2007). doi:10.1139/O07-135. PMID 18059525.
12. Kilani, Ruhangiz T.; Maksymowych, Walter P.; Aitken, Alastair; Boire, Gilles; St-Pierre, Yves; Li, Yunyuan; Ghahary, Aziz (2007-08). “Detection of high levels of 2 specific isoforms of 14-3-3 proteins in synovial fluid from patients with joint inflammation”. The Journal of Rheumatology 34 (8): 1650–1657. ISSN 0315-162X. PMID 17611984. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17611984/.
13. “Post-translational modification of plant plasma membrane H(+)-ATPase as a requirement for functional complementation of a yeast transport mutant”. The Journal of Biological Chemistry 277 (8): 6353–8. (February 2002). doi:10.1074/jbc.M109637200. PMID 11744700.

関連文献

• FD Carlson, ed (1967). Physiological and Biochemical Aspects of Nervous Integration. Prentice-Hall, Inc., The Marine Biological Laboratory, Woods Hole, MA. pp. 343–359
• “14-3-3 proteins--an update”. Cell Research 15 (4): 228–36. (April 2005). doi:10.1038/sj.cr.7290291. PMID 15857577.
• “14-3-3 proteins in neurodegeneration”. Seminars in Cell & Developmental Biology 22 (7): 696–704. (September 2011). doi:10.1016/j.semcdb.2011.08.005. PMID 21920445.

外部リンク

• 14-3-3 Protein - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）
• Three-dimensional structure of 14-3-3 Protein Theta (Human) complexed with a peptide in the PDB.
• Drosophila 14-3-3epsilon - The Interactive Fly
• Drosophila 14-3-3zeta - The Interactive Fly