Di origini irlandesi, il padre Ronald (di mestiere litografo),[1] che abbandonò la famiglia quando Sean aveva 5 anni, e la madre Mary (direttrice di un banco alimentare no profit)[1][2][3] gli impartiscono un'educazione cattolica. Dopo il diploma alla Glenbasr West High School di Glen Ellyn, il giovane Sean frequenta l'Università statale dell'Illinois, dove studia pianoforte (in particolare Mozart). Abbandona il piano dopo la laurea.[1][4] Gli studi musicali gli serviranno per comporre le musiche originali dell'Antigone per la Steppenwolf Theatre Company di Chicago.
Nel 1995 si trasferisce a Los Angeles per lavorare in teatro e in televisione. Nel 1998, interpreta Doritos, con Ali Landry, che fu trasmesso durante il Super Bowl. Nello stesso anno debutta nel film indipendenteBilly's Hollywood Screen Kiss e viene scelto per il ruolo dell'aspirante attore gayJack McFarland in Will & Grace, ruolo che gli regala una notevole popolarità, e per il quale viene nominato consecutivamente sei volte ai Golden Globe e sette volte agli Emmy Awards, conquistandone uno. Vince inoltre un premio ai SAG Awards.
Nel marzo del 2010 fa coming out facendo intendere in un'intervista concessa al mensile The Advocate di essere gay e legato sentimentalmente. Nell'intervista, infatti, quando gli si fa notare che per molto tempo ha declinato ogni dichiarazione circa il suo orientamento sessuale, risponde: "Credo di aver contribuito massicciamente al successo del movimento gay in America e se qualcuno intende controbattere sono pronto a rispondere".[5][6] Nel novembre 2014 sposa in segreto il musicista Scott Icenogle, dopo otto anni di relazione.[7] Nel 2012 partecipa al film I tre marmittoni.