Enammine

Le enammine (o ammine α,β-insature o vinilammine^[1]) sono composti chimici organici che derivano più comunemente dalla condensazione di un'aldeide o di un chetone aventi almeno un atomo di idrogeno in α al carbonile,^[1]^[2] con un'ammina secondaria HNR₂,^[3] seguita dalla eliminazione di una molecola di acqua favorita dalla catalisi acida.^[4]

La reazione analoga, ma condotta su un'ammina primaria H₂NR, o anche su ammoniaca, porta invece alla formazione di immine.^[3]

Le enammine sono intermedi particolarmente versatili in chimica organica.^[5]

Il termine "enammina" deriva dall'associazione del suffisso "ene" che sta a significare l'insaturazione dell'alchene in essa contenuta e che qui è posto come affisso, e "ammina", per la presenza del gruppo -NR₂;^[6] la genesi di "enolo"^[7] è analoga, da "ene" + "olo", il suffisso dell'alcool.

La loro formula di struttura generale è R₂C=CR-NR₂, dove i gruppi R possono essere, in generale, anche tutti diversi tra loro. I sostituenti su N possono essere alchili o arili, ma non H, se si vuole che l'enammina sia stabile in quanto tale e non si converta in equilibrio tautomerico nella corrispondente immina:^[8]

R₂C=CR-NHR ⇌ R₂CH–CR=NR

enammina immina

Le ammine secondarie più usate per generare enammine da aldeidi e chetoni sono quelle cicliche,^[9] in particolare la pirrolidina, la morfolina e la piperidina.^[10] Un'enammina può essere considerata un analogo azotato di un enolo (con il gruppo -NR₂ al posto di un gruppo ossidrilico -OH).

Partendo da un chetone o aldeide e un'ammina secondaria la reazione schematica della formazione di un'enammina è la seguente:

>N-H + O=CR–CH< → >N–CR=C< (+ H₂O)

Il carbonio beta di un'enammina è più nucleofilo rispetto al carbonio beta dell'enolo, questo perché l'azoto è meno elettronegativo rispetto all'ossigeno e dunque sopporta meglio una carica positiva derivante dalla delocalizzazione del suo doppietto elettronico sul C beta,^[11] che può poi raggiungere il centro elettrofilo.^[12] Senza scrivere i sostituenti (per chiarezza), la risonanza (delocalizzazione) è questa:^[9]

:N–C=C ←→ ⁺N=C–C:^–

dove tutti e tre gli atomi coinvolti sono ibridati sp².^[13] Salvo casi di impedimento sterico, come accade nell'1-azabiciclo[2.2.2]ott-2-ene, questa risonanza stabilizza le enammine e per tale motivo la loro idrogenazione ad ammine, che comporta l'eliminazione del doppio legame, non risulta facile.^[14] Inoltre, dalla seconda forma limite si può vedere chiaramente come l'atomo di carbonio possa comportarsi da centro nucleofilo.

Le enammine, in quanto nucleofile, sono capaci di reagire con buoni elettrofili, dando sostituzioni nucleofile al carbonile^[15] (C sp²) con gli alogenuri acilici, ed anche sostituzioni nucleofile S_N2 al carbonio saturo (C sp³) con alogenuri metilici, allilici, benzilici, propargilici (R-C≡C-CH₂–), α-aloesteri; con generici alogenuri primari la reazione è più lenta (e in parte agisce da nucleofilo N, invece di C^[16]) e non risulta praticabile con quelli secondari (con i terziari o non si ha reazione, o al più si ha β-eliminazione di acido alogenidrico).^[10] Questo senza che si debba usare un analogo anione enolato: una possibilità molto importante in sintesi organica, si evita infatti un ambiente fortemente basico, che peraltro è necessario per la formazione in situ degli anioni enolato, ambiente che però potrebbe interferire con molti altri gruppi funzionali.

Acilazione di enammine

Le enammine possono essere facilmente acilate. In particolare, permettono una comoda sintesi di β-dichetoni a partire da un chetone (con almeno un H in α al carbonile). Del chetone si fa l'enammina corrispondente, la quale viene poi fatta reagire con un cloruro acilico o un'anidride di acido carbossilico:^[10]

R^a-C(=O)-CH₃^[17] + H-NR₂ → R^a-C(=CH₂)-NR₂ (+ H₂O) [formazione enammina, (Sintesi di Stork delle enammine)]

R^a-C(=CH₂)-NR₂ + R^b-CO-Cl → → R^a-CO-CH₂-CO-R^b (+ H₂NR₂⁺ Cl^–)

Questa via per la sintesi di β-dichetoni risulta vantaggiosa rispetto alla condensazione di Claisen in quanto elimina la possibilità di autocondensazione dell'agente acilante che possegga un metilene (CH₂) in posizione alfa, cosa che darebbe luogo a miscele di prodotti secondari (condensazioni incrociate).^[18]

Similmente, se si vuole introdurre un gruppo -COOR, basta usare un cloroformiato alchilico Cl-COOR al posto del cloruro acilico.

Analogamente, con cloruro di cianogeno (Cl-CN) si può introdurre un gruppo -CN.

Usando l'anidride mista formico-acetica (HCO-O-COCH₃) si introduce un gruppo aldeidico (-CHO).^[10]

Alchilazione di chetoni

Le enammine permettono anche l'alchilazione di chetoni in condizioni blande, con alogenuri alchilici R-X (Reazione di Stork di alchilazione delle enammine):

R^a-C(=O)-CH₃ + H-NR₂ → R^a-C(=CH₂)-NR₂ (+ H₂O) [formazione enammina]

R^a-C(=CH₂)-NR₂ + R^b–X → → R^a-CO-CH₂-R^b (+ H₂NR₂⁺ X^–)

Idroborazione di enammine

Le enammine di chetoni o aldeidi possono essere sottoposte a idroborazione, ad esempio con il 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN), per dare l'alchene corrispondente dopo trattamento con metanolo:^[19]

R^a-C(=CH₂)-NR₂ + 9-BBN → → R^a-CH=CH₂

La versatilità del gruppo funzionale ha fatto sì che nel corso del XX secolo si ricercassero sempre nuovi metodi di sintesi organica del gruppo enamminico. Tra i più e meno noti si annovera nell'ordine:

Condensazione di aldeidi e chetoni (con idrogeni in α) con ammine secondarie (reazione di Mannich Davidsen); rappresenta la prima sintesi dettagliatamente documentata delle enammine e quella su cui si sono aperti tutti gli studi successivi;
Deidrogenazione di ammine terziarie aventi almeno un H in alfa e uno in beta a N, con acetato di mercurio (un'ossidazione dei C in α e C in β di 1 unità ciascuno);^[20]
N-alchilazione di immine tramite alogenuri alchilici o alchilanti similari, seguita da deidroalogenazione in ambiente basico (eliminazione di Hoffmann);^[21]
Addizione di ammine secondarie ad alchini o ad alleni;
Condensazione di composti amminometilfosfonati con aldeidi (reazione di Horner Wittig);
Alchilazione di α-cianoammine con eliminazione di HCN;
da lattami o reagenti organometallici;
da altri processi di ossidazione;
da altri processi di riduzione.

[1]
R.O.C. Norman, 7.2, in CHIMICA ORGANICA Principi e Applicazioni alla Sintesi, traduzione di Paolo Da Re, Piccin, 1973, pp. 242-243.
[2]
Questo esclude, ad esempio, la formaldeide, la benzaldeide e in genere le aldeidi aromatiche; queste, non avendo idrogeni in α, reagendo con ammine, possono dar luogo solo alle corrispondenti immine.
[3]
Clayden, J., Greeves, N., Warren, S. e Wothers, P., Organic Chemistry, Oxford University Press, 2001, p. 353, ISBN 0-19-850346-6.
[4]
Clayden, Jonathan, Organic chemistry, Oxford, Oxfordshire, Oxford University Press, 2001, ISBN 978-0-19-850346-0.
[5]
Enamines: Synthesis: Structure, and Reactions, Second Edition, Gilbert Cook (Editor). 1988, Marcel Dekker, NY. ISBN 0-8247-7764-6
[6]
J. B. Hendrickson, D. J. Cram e G. S. Hammond, CHIMICA ORGANICA, traduzione di A. Fava, 2ª ed., Piccin, 1973, p. 434.
[7]
Gli enoli e le enammine hanno reattività molto simili e paragonabili nel meccanismo, differendo quasi solo quantitativamene.
[8]
Michael B. Smith e Jerry March, MARCH’S ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 6ª ed., 2007, p. 104, ISBN 978-0-471-72091-1.
[9]
(EN) Karel Bláha e Otakar Červinka, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 6, Elsevier, 1966, p. 149, DOI:10.1016/s0065-2725(08)60577-2, ISBN 978-0-12-020606-3. URL consultato il 7 luglio 2021.
[10]
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[11]
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[12]
Robert T. Morrison e Robert N. Boyd, ORGANIC CHEMISTRY, 6ª ed., Prentice-Hall of India Private Limited, 2002, p. 859, ISBN 81-203-0765-8.
[13]
Tutti e tre devono avere un orbitale p puro per permettere le due forme limite.
[14]
(EN) Karel Bláha e Otakar Červinka, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 6, Elsevier, 1966, pp. 155-156, DOI:10.1016/s0065-2725(08)60577-2, ISBN 978-0-12-020606-3. URL consultato il 7 luglio 2021.
[15]
Meccanismo di addizione-eliminazione.
[16]
Ralph J. Fessenden e Joan S. Fessenden, ORGANIC CHEMISTRY, 2ª ed., PWS Publishers, 1982, p. 676, ISBN 0-87150-752-8.
[17]
Qui e in seguito per il chetone si è scritto -CH₃ per semplicità, ma è strettamente sufficiente un solo H, gli altri possono essere alchili o arili.
[18]
J. B. Hendrickson, D. J. Cram e G. S. Hammond, CHIMICA ORGANICA, traduzione di A. Fava, 2ª ed., Piccin, 1973, p. 526.
[19]
Michael B. Smith e Jerry March, MARCH’S ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 6ª ed., 2007, p. 1079, ISBN 978-0-471-72091-1.
[20]
(EN) Leroy W. Haynes; A. Gilbert Cook, Methods and Mechanisms of Enamine Formation, in A. Gilbert Cook, ENAMINES Synthesis, Structure, and Reactions, 2ª ed., MARCEL DEKKER, INC., 1988, pp. 118-129, ISBN 0-8247-7764-6.
[21]
(EN) Leroy W. Haynes; A. Gilbert Cook, Methods and Mechanisms of Enamine Formation, in A. Gilbert Cook, ENAMINES Synthesis, Structure, and Reactions, 2ª ed., MARCEL DEKKER, INC., 1988, pp. 130-133, ISBN 0-8247-7764-6.

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[:2-1] [1]
R.O.C. Norman, 7.2, in CHIMICA ORGANICA Principi e Applicazioni alla Sintesi, traduzione di Paolo Da Re, Piccin, 1973, pp. 242-243.

[2] [2]
Questo esclude, ad esempio, la formaldeide, la benzaldeide e in genere le aldeidi aromatiche; queste, non avendo idrogeni in α, reagendo con ammine, possono dar luogo solo alle corrispondenti immine.

[:3-3] [3]
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[4] [4]
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[5] [5]
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[6] [6]
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[7] [7]
Gli enoli e le enammine hanno reattività molto simili e paragonabili nel meccanismo, differendo quasi solo quantitativamene.

[:02-8] [8]
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[12] [12]
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[13] [13]
Tutti e tre devono avere un orbitale p puro per permettere le due forme limite.

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[15] [15]
Meccanismo di addizione-eliminazione.

[16] [16]
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[17] [17]
Qui e in seguito per il chetone si è scritto -CH₃ per semplicità, ma è strettamente sufficiente un solo H, gli altri possono essere alchili o arili.

[18] [18]
J. B. Hendrickson, D. J. Cram e G. S. Hammond, CHIMICA ORGANICA, traduzione di A. Fava, 2ª ed., Piccin, 1973, p. 526.

[:03-19] [19]
Michael B. Smith e Jerry March, MARCH’S ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 6ª ed., 2007, p. 1079, ISBN 978-0-471-72091-1.

[20] [20]
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[21] [21]
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