Seconda di tre figlie nate da Suzanne e John Alexander Luetkemeyer Jr., ha origini inglesi, irlandesi, tedesche, francesi e scozzesi. Nonostante abbia frequentato la Roland Park Country, si è laureata alla Brown University di Providence nel 1991 con una tesi sugli studi del Rinascimento italiano scritta dopo aver trascorso un anno da matricola a Firenze[1], soggiorno grazie al quale ha imparato a parlare correttamente l'italiano.
Esordisce nel mondo dello spettacolo agli inizi degli anni novanta interpretando ruoli da guest star in diverse serie televisive, come nella soapQuando si ama e nel teen dramaCinque in famiglia. Ottiene notorietà grazie ai suoi ruoli nelle serie televisiveBoston Legal e Weeds, intrapresi tra il 2005 e il 2008; ha partecipato anche alla famosa serie fantascientifica Lost, nella quale interpreta l'ex moglie di Jack Shephard.
Dal 2009 al 2020 ha recitato per un totale di undici stagioni nella sitcomModern Family nei panni di Claire Dunphy; l'interpretazione le è valsa sei candidature consecutive al Premio Emmy, dal 2010 al 2015, vincendo nella categoria di miglior attrice non protagonista in una commedia televisiva nelle edizioni 2011 e 2012.[2]
Nel 2004 si è sposata con il programmatore Scott Phillips. Insieme hanno avuto tre figli maschi: Oliver (2007) e i gemelli Gustav e John (2009). La coppia ha divorziato nel 2018.