քիմիական միացություն From Wikipedia, the free encyclopedia
Լևոֆլօքսացին, հակաբիոտիկ, որը բաց է թողնվում նաև Լևաքուին և այլ առևտրային անվանումներով[2]։ Այն կիրառվում է մի շարք բակտերիալ ինֆեկցիաների բուժման համար` ներառյալ սուր բակտերիալ սինուսիտը, թոքաբորբի, միզատար ուղիների ինֆեկցիաները, շագանակագեղձի քրոնիկ բորբոքումները և ստամոքսաղիքային բորբոքումները[2]։ Այլ հակաբիոտիկների հետ զուգակցված` այն կարող է կիրառվել թոքախտի, մենինգիտի և փոքր կոնքի օրգանների բորբոքային հիվանդությունների ժամանակ[2]։ Այն կիրառվում է բերանի միջոցով, ներերակային[2] և աչքի կաթիլների տեսքով[3]։
| Լևոֆլօքսացին | |
|---|---|
 | |
| Քիմիական բանաձև | C₁₈H₂₀FN₃O₄ |
| Մոլային զանգված | 6,0E−25 կիլոգրամ[1] գ/մոլ |
| Քիմիական հատկություններ | |
| Դասակարգում | |
| CAS համար | 100986-85-4 |
| PubChem | 149096 |
| EINECS համար | 600-146-0 |
| SMILES | CC1COC2=C3N1C=C(C(=O)C3=CC(=C2N4CCN(CC4)C)F)C(=O)O |
| ЕС | 600-146-0 |
| ChEBI | 131410 |
| Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա) | |
Ընդհանուր կողմնակի ազդեցությունների թվին են պատկանում՝ սրտխառնոցը, փորլուծությունը և քնի խանգարումը[2]։ Ավելի լուրջ կողմնակի ազդեցությունների թվին են պատկանում՝ ջլերի ընդհատումը, ջլերի բորբոքումը, ջղաձգությունը, պսիխոզը և բազմանյարդաբորբը[2]։ Ջլերի ախտահարումը կարող է առաջանալ բուժման ավարտից մի քանի ամիս անց[2]։ Մարդիկ կարող են նույնքան հեշտ արևայրուք ստանալ[2]։ Միասթենիայով մարդկանց մոտ մկանային թուլությունը և շնչառական խնդիրները կարող են ավելի սրվել[2]։ Չնայած վտանգը փոքր է թվում՝ հղիության ժամանակ այն կիրառել չի թույլատրվում[4]։ Այս խմբի այլ դեղերի կիրառումը, ըստ երևույթին, անվտանգ է կրծքով կերակրման ժամանակ, սակայն լևոֆլօքսացինի անվտանգությունը պարզաբանված չէ[4]։ Լևոֆլօքսացինը ֆտորքինոլոնների դասին պատկանող, ազդեցության լայն սպեկտրով օժտված հակաբիոտիկ է[4]։ Այն ունի մանրէասպան ազդեցություն[2]։ Այն օֆլօքսացինի ձախակողմյան իզոմերն է[4]։
Լևոֆլօքսացինը կիրառման համար առաջին անգամ հաստատվել է Միացյալ Նահանգներում 1966 թվականին[2]։ Այն ներառվել է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցուցակում՝ որպես առողջապահության համակարգին անհրաժեշտ ավելի արդյունավետ և անվտանգ դեղամիջոց[5]։ Այն հասանելի է, որպես ջեներիկ (վերարտադրված) դեղամիջոց[2]։ Զարգացող երկրներում բուժման յուրաքանչյուր շաբաթվա մեծածախ արժեքը կազմել է մոտավորապես 0,44-0,95 ԱՄՆ դոլար[6]։ Միացյալ Նահանգներում մի շաբաթվա բուժման արժեքը կազմում է մոտավորապես 50-100 $[7]:
Լևոֆլօքսացինը կիրառվում է մի շարք ինֆեկցիաների բուժման համար, այդ թվում նաև՝ շնչառական ուղիների ինֆեկցիաների, ցելյուլիտի, միզուղիների ինֆեկցիաների, շագանակագեղձի բորբոքման, սիբիրյան խոցի, էնդոկարդիտի, մենինգիտի, փոքր կոնքի օրգանների բորբոքային հիվանդությունների, փորլուծության, թոքախտի, ժանտախտի բուժման համար[2][8]՝ ներերակային[2], բերանի միջոցով և աչքի կաթիլների տեսքով[3]։
2016 թվականին ԱՄՆ-ի Դեղերի և սննդի վարչությունը (FDA) խորհուրդ է տվել՝ «ֆտորքինոլոնների լուրջ կողմնակի ազդեցությունները ընդհանուր առմամբ գերազանցում են դրական ազդեցությանը՝ սուր սինուսիտներով, սուր բրոնխիտով և միզատար ուղիների չբարդացած վարակներով տառապող պացիենտների շրջանում, որոնք ունեն բուժման այլ տարբերակներ։ Այս իրավիճակում գտնվող պացիենտների համար ֆտորքինոլոնները պահեստային դեղամիջոցներ են հանդիսանում, եթե չկան բուժման այլընտրանքային տարբերակներ»[9]։
Լևոֆլօքսացինը կիրառվում է թոքաբորբի, միզատար ուղիների ինֆեկցիաների և որովայնային ինֆեկցիաների ժամանակ։ 2007 թվականից ինֆեկցիոն հիվանդությունների Ամերիկյան կազմակերպությունը (IDSA) խորհուրդ տվեց լևոֆլօքսացինը և այլ ֆտորքինոլոնները առաջին հերթին կիրառել ներհիվանդանոցային թոքաբորբի բուժման համար, երբ առկա են զուգընթաց այնպիսի հիվանդություններ, ինչպիսիք են՝ սրտի, թոքերի և լյարդի հիվանդությունները[10]։ Լևոֆլօքսացինը նաև մեծ դեր է խաղում թոքաբորբի բուժման առաջարկված ուրվագծում, որը կապված է թոքերի արհեստական օդափոխման և առողջության հետ[11]։
2010 թվականին IDSA-ի կողմից այն խորհուրդ է տրվել որպես մեծահասակների շրջանում կաթետեր-համակցված միզատար ուղիների վարակների առաջնային բուժում[12]։ Մետրոնիդազոլի հետ զուգակցված՝ այն խորհուրդ է տրվել մեղմից մինչև չափավոր ծանրության ներորովայնային ինֆեկցիաներով մեծահասակ պացիենտների բուժման համար[13]։ IDSA-ը նաև խորհուրդ է տալիս այն կիրառել ռիֆամպիցինի հետ զուգակցված՝ որպես պրոթեզային հոդային ինֆեկցիաների բուժման առաջնային մեթոդ[14]։ Ամերիկյան ուրոլոգիական ասոցիացիան խորհուրդ է տալիս լևոֆլօքսացինը կիրառել բակտերիալ պրոստատիտի (շագանակագեղձի բորբոքում) կանխարգելման համար, որպես առաջնային միջոց՝ շագանակագեղձի բիոպսիայի ժամանակ[15]։ 2004 թվականից առաջարկվել է բուժել բակտերիալ պրոստատիտը NIH հետազոտական ցանցի միջոցով, որը զբաղվում է տվյալ վիճակի ուսումնասիրությամբ[16]։
Լևոֆլօքսացինը և այլ ֆտորքինոլոնները նաև լայնորեն կիրառվում են շնչառական ուղիների և միզատար ուղիների չբարդացած ներհիվանդանոցային ինֆեկցիաների բուժման համար, որոնց ախտանիշների դեպքում շատ բժշկական համակարգեր խորհուրդ են տալիս կիրառել ավելի հին և սահմանափակ ազդեցությամբ դեղամիջոցներ, ֆտորքինոլոնների հանդեպ ռեզիստենտականությունից (կայունություն) խուսափելու համար։ Դրա լայնորեն կիրառման պատճառով այնպիսի պաթոգեններ, ինչպիսիք են՝ Escherichia coli-ն և Klebsiella pneumoniae-ն, բերել են ռեզիստենտության զարգացման։ Շատ երկրներում 2013 թվականի դրությամբ ինֆեկցիաների շրջանում այդ հարուցիչներով առաջած ռեզիստենտության մակարդակը գերազանցել է 20 %-ը[17][18]։
Լևոֆլօքսացինը աչքի կաթիլների տեսքով կիրառվում է նաև հակաբակտերիալ ինֆեկցիաների կանխարգելման համար։ Հայտնաբերվել է, որ լևոֆլօքսացինի աչքի կաթիլների կիրառումը ցեֆուրօքսիմի կամ պենիցիլինի ներարկման հետ զուգորդված կատարակտի բուժման վիրահատության ժամանակ, նվազեցնում է էնդոֆտալմիտի (ակնագնդի ներքին թաղանթների թարախային բորբոքում) զարգացման հավանականությունը՝ աչքի կաթիլների կամ ներարկումների մոնոթերապիայի հետ համեմատած[19]։
FDA-ի կողմից հաստատված տեղեկության համաձայն՝ լևոֆլօքսացինը պատկանում է հղիության C դասին[8]։ Սա նշանակում է, որ կենդանիների վրա իրականացված հետազոտությունները ցույց են տվել պտղի վրա դրա անբարենպաստ ազդեցությունը, և չկան մարդկանց վրա իրականացված ու բավարար կարգավորված հետազոտություններ։ Սակայն մոր համար պոտենցիալ արդյունավետությունը կարող է գերազանցել պտղի համար վտանգը։ Առկա տվյալների համաձայն՝ այն ցածր վտանգ է ներկայացնում ապագա երեխայի համար[4]։
Լևոֆլօքսացինը անցնում է կրծքի կաթի մեջ, չնայած ենթադրվում է, որ դրա կոնցենտրացիան ծծկեր երեխայի մոտ ցածր կլինի[20]։ Երեխայի համար պոտենցիալ վտանգի պատճառով արտադրողը խորհուրդ չի տալիս այն կիրառել կրծքով կերակրող մայրերին[8]։ Այնուամենայնիվ, ըստ երևույթին, վտանգը շատ փոքր է, և լևոֆլօքսացինը կարելի է կիրառել կերակրող մայրերին՝ միայն երեխայի պատշաճ հսկողության դեպքում՝ հետաձգելով կրծքով կերակրելը՝ մինչև լևոֆլօքսացինի ընդունումից 4-6 ժամ անց[20]։
Շատ երկրներում լևոֆլօքսացինը հաստատված չէ երեխաների բուժման համար՝ բացառությամբ եզակի և կյանքի համար վտանգավոր ինֆեկցիաների դեպքերի, քանի որ այն կապված է ոսկրամկանային համակարգի ախտահարման բարձր վտանգի հետ, որը նկատվում է նաև այլ ֆտորքինոլոններ կիրառելիս։
Միացյալ Նահանգներում լևոֆլօքսացինը հաստատվել է 6 ամսականից բարձր տարիքի երեխաների մոտ՝ սիբիրյան խոցի և ժանտախտի բուժման համար[8]։
Լևոֆլօքսացինը հաստատված է Մանկական ինֆեկցիոն հիվանդությունների կազմակերպության կողմից և Ինֆեկցիոն հիվանդությունների ամերիկյան կազմակերպության կողմից՝ որպես թոքաբորբի առաջնային բուժման միջոց, որը հարուցվել է պենիցիլինի հանդեպ կայուն Streptococcus pneumoniae կողմից, և որպես երկրորդական միջոց՝ պենիցիլինի հանդեպ զգայուն վիճակների բուժման համար[21]։
1534 թվականին անչափահաս պացիենտների (6 ամսականից-16 տարեկան) վրա իրականացված հետազոտության համաձայն[8][22], որոնք արդյունավետության գնահատման 3 փորձարկումների շրջանակներում ստացել են լևոֆլօքսացին, ուսումնասիրվել են ոսկրամկանային համակարգի բոլոր ախտահարումները, որոնք առաջացել են բուժման ավարտից հետո 12 ամիսների ընթացքում։ 12 ամիսների հետազոտման արդյունքների համաձայն՝ ոսկրամկանային համակարգի կումուլյատիվ (կուտակում) ազդեցությունների հաճախականությունը կազմել է 3,4 %, համեմատած 893 պացիենտների հետ, ովքեր ստացել են այլ հակաբիոտիկներ։ Լևոֆլօքսացին ստացող խմբում ոսկրամկանային անցանկալի երևույթների մոտ 2/3 մասը ի հայտ է եկել առաջիկա 60 օրերի ընթացքում, 86 %-ը եղել է թեթև ծանրության, իսկ 17 %-ը՝՝ չափավոր, և բոլորը լուծվել են առանց երկարաժամկետ հետևանքների։
Լևոֆլօքսացինը և ավելի հին սերնդի ֆտորքինոլոնները կոչվում են «շնչառական քինոլոններ»՝ նոր սերնդի քինոլոններից տարբերելու համար, որոնք կարևոր շնչառական պաթոգեն Streptococcus pneumoniae-ի հանդեպ ցուցաբերել են ցածր ակտիվություն[23]։
Դեղը ցուցաբերում է բարձր ակտիվություն կարևոր շնչառական պաթոգեն Streptococcus pneumoniae-ի հանդեպ՝ համեմատած ֆտորքինոլոնների նոր սերնդի ներկայացուցիչների հետ, ինչպիսին է ցիպրոֆլօքսացինը։ Այդ պատճառով այն համարվում է «շնչառական ֆտորքինոլոն»՝ վերջերս մշակված ֆտորքինոլոնների հետ միասին, ինչպիսիք են՝ մոքսիֆլօքսացինը և գեմիֆլօքսացինը։ Ի տարբերություն ցիպրոֆլօքսացինի՝ այն ավելի նվազ ակտիվ է գրամ բացասական մանրէների նկատմամբ, հատկապես Pseudomonas aeruginosa-ի նկատմամբ, և օժտված չէ Staphylococcus aureus հակամեթիցիլին-կայուն ազդեցությամբ, որոնց նկատմամբ ակտիվ են մոքսիֆլօքսացինն ու գեմիֆլօքսացինը[24][25][26][27]։ Լևոֆլօքսացինը անաէրոբների նկատմամբ ցուցաբերում է չափավոր ակտիվություն և մոտ 2 անգամ արդյունավետ է օֆլոքսացինից Mycobacterium tuberculosis-ի և այլ միկոբակտերիաների նկատմամբ, ներառյալ Mycobacterium avium կոմպլեքսը[28]։
Դրա ակտիվության սպեկտրը ներառում է բակտերիալ պաթոգենների շտամների մեծամասնությունը, որոնք պատասխանատու են շնչառական և միզատար ուղիների, աղեստամոքսային և որովայնային ինֆեկցիաների առաջացման համար, ներառյալ՝ գրամ բացասական (Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa) և գրամ դրական (methicillin-զգայուն, բայց ոչ methicillin-կայուն Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes) մանրէները և ատիպիկ բակտերիալ պաթոգենները (Chlamydophila pneumoniae և Mycoplasma pneumoniae)։ Ֆտորքինոլոնների նոր սերնդի հակաբիոտիկների (ցիպրոֆլօքսացին) հետ համեմատած՝ լևոֆլօքսացինը բարձր ակտիվություն է ցուցաբերում գրամ դրական մանրէների[24] նկատմամբ, սակայն ավելի թույլ ակտիվություն է ցուցաբերում գրամ բացասական մանրէների[29]՝ հատկապես Pseudomonas aeruginosa-ի նկատմամբ։
Լևոֆլօքսացինը բաց է թողնվում դեղահատերի տեսքով, պերօռալ (բերանի միջոցով) և ներարկման լուծույթների տեսքով[8]։
Փաթեթի ներդիր թերթիկում նշված է, որ լևոֆլօքսացինի կիրառումը հակացուցված է լևոֆլօքսացինի և ֆտորքինոլոնների խմբի այլ դեղերի նկատմամբ գերզգայունության առկայության դեպքում[8][30]։
Ինչպես բոլոր ֆտորքինոլոնները, լևոֆլօքսացինը հակացուցված է էպիլեպսիայի կամ այլ նոպաների ժամանակ, ինչպես նաև անամնեզում քինոլոնի հետևանքով ջլերի ընդհատում ունեցող պացիենտներին[8][30]։
Լևոֆլօքսացինը որոշ մարդկանց մոտ, հատկապես՝ տարեցների մոտ, կարող է երկարացնել QT-միջակայքը, հետևաբար այն խորհուրդ չի տրվում կիրառել այն մարդկանց, ովքեր ընտանեկան անամնեզում ունեն QT-ի միջակայքի երկարաձգման համախտանիշ և առկա է հիպոկալիեմիա։ Լևոֆլօքսացինը չի թույլատրվում նշանակել այն դեղերի հետ, որոնք կարող են երկարացնել QT-ի միջակայքը[8]։
Ի տարբերություն ցիպրոֆլօքսացինի՝ լևոֆլօքսացինը, ըստ երևույթին, չի ապակտիվացնում դեղամիջոցը նյութափոխանակության ենթարկող CYP1A2 ֆերմենտը։ Այդ պատճառով տվյալ ֆերմենտով նյութափոխանակության ենթարկվող դեղերը, օրինակ՝ թեոֆիլինը, չեն փոխազդում լևոֆլօքսացինի հետ։ Այն համարվում է CYP2C9-ի[31] թույլ արգելակիչ, որը արգելակում է վարֆարինի և ֆենպրոկումոնի տրոհման պրոցեսները։ Լևոֆլօքսացինը կարող է բերել այնպիսի դեղերի ազդեցության ուժեղացմանը, ինչպիսիք են՝ վարֆարինը, ինչը կբերի ավելի պոտենցիալ կողմնակի ազդեցությունների դրսևորմանը, օրինակ՝ արյունահոսության[32]։
Ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղերի կիրառումը՝ ֆտորքինոլոնների բարձր դեղաչափերի հետ զուգակցված, կարող է բերել ջղակծկումների[33]։
Երբ լևոֆլօքսացինը կիրառվում է մագնեզիումի հիդրօքսիդ կամ ալյումինի հիդրօքսիդ պարունակող ամինաթթուների հետ միասին, այդ երկու նյութերը փոխազդում են՝ առաջացնելով աղիներով դժվար ներծծվող անլուծելի աղեր։ Լևոֆլօքսացինի առավելագույն կոնցենտրացիան արյան շիճուկում կարող է նվազել մինչև 90 % և ավել, ինչը կարող է ազդել լևոֆլօքսացինի ակտիվության վրա։ Նմանատիպ արդյունքներ են ստացվել երկաթի հավելումների և ցինկ պարունակող մուլտիվիտամինների հետ միասին լևոֆլօքսացինի կիրառման ժամանակ[34][35]։
Ֆտորքինոլոնների կիրառման հետևանքով առաջացած ոսկրամկանային բարդությունների վերաբերյալ 2011 թվականի ամփոփման մեջ ձեռնարկվել են համապատասխան միջոցներ՝ մարզիկներին ներմուծման վերաբերյալ, ըստ որի՝ պետք է խուսափել ցանկացած ֆտորքինոլոնային հակաբիոտիկների կիրառումից, եթե դա հնարավոր է, իսկ եթե դրանք կիրառվում են, ապա ապահովել տեղեկատվական համաձայնություն ոսկրամկանային վտանգների վերաբերյալ և տեղեկացնել ամբողջ մարզչական անձնակազմին, չի թույլատրվում կիրառել կորտիկոստերոիդներ ֆտորքինոլոնների հետ զուգակցված, դիտարկել բուժման ընթացքում մագնեզիումի և հակաօքսիդանտների դիետիկ հավելումները, նվազեցնել մարզումները մինչև հակաբիոտիկներով բուժման կուրսի ավարտը, այնուհետև զգուշորեն վերադառնալ նորմային, վերահսկել բուժման ավարտից հետո 6 ամիսների ընթացքում ու դադարեցնել բոլոր սպորտային միջոցառումները, եթե ախտանշանները դրսևորվում են[36]։
Լևոֆլօքսացինը նպաստում է թույլից չափավոր ծանրության բարդությունների զարգացմանը, հազվադեպ առաջանում են ավելի լուրջ հետևանքներ։
Դրանց մեջ կան նշանակալի կողմնակի ազդեցություններ, որոնք դարձել են 2016 թվականի FDA-ի սև արկղի նախազգուշացման առարկան[9]։ FDA-ը տեղեկացնում է․ «FDA անվտանգության դիտարկումը ցույց տվեց, որ ֆտորքինոլոնների համակարգային կիրառման դեպքում (այսինքն՝ դեղահատեր, դեղապատիճներ, և ներարկման լուծույթներ) առաջացնում են հիմնական լուրջ կողմնակի ազդեցություններ, որոնք կարող են միաժամանակ դրսևորվել։ Այդ կողմնակի ազդեցությունները կարող են բերել ջլերի, մկանների, հոդերի, նյարդերի և կենտրոնական նյարդային համակարգի ախտահարման»[9]։ Նմանատիպ ախտահարուները, այդ թվում նաև՝ ջլերի ընդհատումը, դրսևորվել են բուժման ավարտից հետո 6 ամիսների ընթացքում. տարեց մարդիկ և փոխպատվաստման ենթարկված պացիենտները, զուգորդված կամ ավելի վաղ կորտիկոստերոիդներ ընդունած պացիենտները գտնվում են բարձր ռիսկային խմբում[37]։ Հրատարակվել է տեսություն՝ ջլերի ընդհատման ռիսկի գործոնների վերաբերյալ՝ կապված ֆտորքինոլոնների կիրառման հետ. բարձր տարիքը, կորտիկոստերոիդներով միաժամանակյա բուժումը և ֆտորքինոլոնի բարձր դեղաչափերը, ըստ երևույթին, պատկանում են ավելի կարևոր ռիսկի գործոնների շարքին[38]։ ԱՄՆ-ում լևոֆլօքսացինի փաթեթում նույնպես պարունակվում է սև արկղ, որը տեղեկացնում է նյարդաբանական հիվանդության՝ մկանաթուլության ախտանշանների սրացման մասին[8][39]։
Բարձր տարիքը և կորտիկոստերոիդների զուգընթաց կիրառումը բարձրացնում է ոսկրամկանային համակարգի բարդությունների վտանգը[36]։
Ֆտորքինոլոնների կիրառումը նպաստում է մի շարք այլ անսովոր, բայց լուրջ անցանկալի երևույթների դրսևորմանը։ Դրանցից են՝ գերզգայունությունը, հեպատոտոքսիկությունը, ԿՆՀ-ի գործունեության խանգարումները, ներառյալ՝ ջղակծկումները և հոգեկան խանգարումները, QT միջակայքի երկարացումը, արյան մեջ գլյուկոզի մակարդակի տատանումները, լուսազգայունությունը և այլն[8][30]։ Լևոֆլօքսացինը ավելի հազվադեպ է առաջացնում նշված կողմնակի ազդեցությունները, քան մնացած ֆտորքինոլոնները[40]։
Բժշկական գրականության մեջ կան որոշ տարաձայնություններ՝ կապված այն հանգամանքի հետ, թե արդյոք և ի՞նչ մակարդակի ու հաճախականության կողմնակի ազդեցություններ կարող են առաջացնել լևոֆլօքսացինը և մնացած ֆտորքինոլոնները՝ ազդեցության լայն սպեկտրով օժտված այլ հակաբակտերիալ դեղերի հետ համեմատած[41][42][43][44]։
Ինչ վերաբերվում է սովորական կողմնակի երևույթներին, 29 կլինիկական համակարգային հետազոտությունների արդյունքների համաձայն՝ լևոֆլօքսացին կիրառող մինչև 7537 պացիենտներից 4,3 %-ը դադարեցրել են բուժումը՝ դեղերի կողմնակի ազդեցությունների պատճառով։ Բուժման դադարեցման ամենատարածված պատճառներն են՝ աղեստամոքսային համակարգի գործունեության խանգարումը, ներառյալ՝ սրտխառնոցը, փսխումը և փորկապությունը։ Ընդհանուր առմամբ՝ պացիենտների մոտավորապես 7 %-ի մոտ ի հայտ է եկել սրտախառնոց, 6 %-ի մոտ՝ գլխացավ, 5 %-ի մոտ՝ փորլուծություն, 4 %-ի մոտ՝ անքնություն՝ այլ՝ ավելի ցածր ցուցանիշներով կողմնակի ազդեցությունների հետ մեկտեղ[8]։
Լևոֆլօքսացինի կամ ազդեցության լայն սպեկտրով այլ հակաբիոտիկների ներմուծումը բերում է փորլուծության՝ կապված Clostridium difficile-ի հետ, որը, ըստ ծանրության, կարող է տատանվել թեթև փորլուծությունից մինչև մահացու կոլիտի (հաստ աղիքի բորբոքում) առաջացման շրջանում[45]։ Ֆտորքինոլոնի ներմուծումը կարող է կապված լինել հատկապես վիրուլենտ շտամի՝ Clostridium strain-ի հետ[45]։
Անհրաժեշտ են հավելյալ հետազոտություններ՝ բուժման տևողությունը և անհրաժեշտ դեղաչափը սահմանելու համար[46]։
Կենդանիների վրա իրականացված գերդեղաչափման փորձարկումները բերել են մարմնի հավասարակշռության խանգարմանը և օրգանիզմի թուլացմանը, շնչառական շարժումների հաճախականության նվազմանը, դողի և ջղակծկումների։ Պերօրալ՝ 1500 մգ/կգ-ը, և ներերակային՝ 250 մգ/կգ-ը գերազանցող դեղաչափերը բերել են կրծողների մահացության[8]։
Սուր գերդեղաչափման դեպքում խորհուրդ է տրվում կիրառել հատուկ ստանդարտ ընթացակարգեր, ինչպիսիք են՝ ստամոքսի լվացումը, պացիենտի նկատմամբ հսկողությունը և համապատասխան հիդրատացիայի պահպանումը։ Լևոֆլօքսացինը արդյունավետ կերպով չի հեռացվում հեմոդիալիզի կամ պերիտոնիալ (որովայնային) դիալիզի միջոցով[8]։
Լևոֆլօքսացինը ազդեցության լայն սպեկտրով օժտված հակաբիոտիկ է, որն ակտիվ է ինչպես գրամ դրական, այնպես էլ գրամ բացասական մանրէների նկատմամբ։ Ինչպես բոլոր քինոլոնները, այն ազդում է ԴՆԹ-գիրազի և տոպոիզոմերազի IV արգելակման ճանապարհով[47]։ Տոպոիզոմերազ IV անհրաժեշտ է ԴՆԹ-ի անջատման համար, որը կրկնապատկվել է մինչև մանրէային բջիջների բաժանումը։ ԴՆԹ-ն չի անջատվում, ապա պրոցեսը դադարում է, և մանրէն չի կարող բաժանվել։ Մյուս կողմից՝ ԴՆԹ-գիրազը պատասխանատու է ԴՆԹ-ի գերոլորման համար, որպեսզի այն ներգրավվի կրկին ձևավորված բջիջների մեջ։ Երկու մեխանիզմներն էլ անհրաժեշտ են մանրէի ոչնչացման համար։ Լևոֆլօքսացինը ունի մանրէասպան հատկություն[48]։
2011 թվականի դրությամբ՝ ոսկրամկանային բարդությունների ժամանակ ազդեցության մեխանիզմը հայտնի չէ[36]։
Լևոֆլօքսացինը ամբողջությամբ և արագ ներծծվում է պերօրալ ներմուծումից հետո, ընդ որում՝ արյան պլազմայում դրա կոնցենտրացիայի ուրվագիծը, ըստ ժամանակահատվածի, համարյա համապատասխանում է միևնույն ժամանակահատվածում (60 րոպեների ընթացքում) ներերակային ներմուծման ուրվագծին։ Այսպիսով՝ լևոֆլօքսացինի ներերակային և պերօրալ ընդունման պատրաստուկները համարվում են փոխադարձաբար փոխարինվող[8]։ Օրգանիզմի բջիջների հետ կապման լևոֆլօքսացինի ունակությունը տատանվում է 24-38 % սահմաններում[46]։
Դեղը արագ տարածվում է օրգանիզմի հյուսվածքներում։ Մաշկում դրա առավելագույն կոնցենտրացիան դրսևորվում է ներարկումից 3 ժամ անց և մոտ 2 անգամ գերազանցում է պլազմայում դրա մակարդակին։ Նմանապես թոքային հյուսվածքում կոնցենտրացիաները տատանվում են 2-5 անգամ ավելի բարձր սահմաններում, քան պլազմայում՝ միանվագ կիրառումից հետո 24 ժամվա ընթացքում։
Պլազմայից լևոֆլօքսացինի վերջնական արտազատումը միջինում տատանվում է մոտ 6-8 ժամվա ընթացքում՝ պերօրալ և ներերակային ներմուծված լևոֆլօքսացինի միանվագ կամ բազմանվագ դեղաչափերի ներարկումից հետո։ Այն անփոփոխ տեսքով արտազատվում է մեզի միջոցով։ Պերօրալ կիրառման դեպքում ներմուծված դեղաչափերի 87 %-ը հայտնաբերվել է մեզում անփոփոխ վիճակում, 2 օրվա ընթացքում։ Մոտավորապես 5 %-ը վերականգնվել է մեզում դեսմեթիլ և N-օքսիդի մետաբոլիտների տեսքով՝ միակ մետաբոլիտների, որոնք հայտնաբերվել են մարդու օրգանիզմում։
Լևոֆլօքսացինը համարվում է այլ հակամանրէային քինոլոնային դեղամիջոցի՝ օֆլոքսացինի ռացեմատի ձախակողմյան իզոմերը[49]։ Լևոֆլօքսացինը քիրալային ֆտորացված կարբօքսիքինոլոն է, որը համարվում է ռացեմատային օֆլօքսացինի մաքուր (-)-(S)- էնանտիոմերը[50][51]։ Առանձին ֆունկցիոնալ խմբերը այդ մոլեկուլների վրա պարունակում են հիդրօքսիլային ու կարբոնիլային խումբ ու արոմատիկ օղակ[52]։
Քանի որ սևոֆլօքսացինը համարվում է S-էնանտիոմեր, այն ավելի արդյունավետ է կապվում ԴՆԹ-գիրազ ֆերմենտի և IV տոպոիզոմերազի հետ, քան նրա համանման էնանտիոմերը[46][53]։
Այս նյութը օգտագործվում է հեմիհիդրատի տեսքով, որն ունի էմպիրիկ բանաձև` C18H20FN3O4 · ½ H2O և 370.38 գ/մոլ մոլեկուլային զանգված։ Լևոֆլօքսացինը իրենից ներկայացնում է բաց դեղնա-սպիտակավունից մինչև դեղնա-սպիտակավուն բյուրեղներ կամ բյուրեղային փոշի[8]։ Լևոֆլօքսացինի սինթեզի հիմնական խնդիրը կայանում է բենզօքսազինային կորիզի ճշգրիտ մուտքերի հայտնաբերման մեջ՝ ավելի ճշգրիտ քիրալային ձև ստանալու համար[54]։
Լևոֆլօքսացինը հանդիսանում է 3-րդ սերնդի ֆտորքինոլոն՝ համարվելով օֆլօքսացինի իզոմերներից մեկը, որն իրենից ներկայացրել է ազդեցության ավելի լայն սպեկտրով նորֆլօքսացինի կառուցվածքի համակերպը։ Օֆլօքսացինն ու լևոֆլօքսացինը սինթեզվել և մշակվել են Daiichi Seiyaku-ի գիտնականների կողմից[55]։ Daiichi-ի գիտնականները տեղյակ էին, որ օֆլօքսացինը ռացեմատային է, բայց անարդյունավետ փորձել են այն բաժանել 2 իզոմերների։ 1985 թվականին նրանց հաջողվեց առանձին սինթեզել մաքուր ձախակողմյան ձևը և ցույց տալ, որ այն ավելի նվազ թունավոր է ու ավելի արդյունավետ, քան մյուս ձևերը[56][57]։
Առաջին անգամ այն շուկայահանման համար հաստատվել է Ճապոնիայում՝ 1933 թվականին, պերօրալ կիրառման համար, և Daiichi-ն այն բաց է թողել Cravit առևտրային անունով[57]։ Daiichi-ն, համագործակցելով Johnson & Johnson ընկերության հետ, ինչպես օֆլօքսացինի ժամանակ, 1996 թվականին FDA-ի կողմից ստացավ թույլատվություն՝ Levaquin առևտրային անվան տակ՝ մանրէային սինուսիտի, բրոնխիտի սրացումների, ներհիվանդանոցային թոքաբորբի, չբարդացած մաշկային վարակների, միզատար ուղիների բարդացած վարակների և սուր պիելոնեֆրիտի բուժման համար[8]։
Լևոֆլօքսացինը բաց է թողնվում "Tavanic" առևտրային անվան տակ Sanofi-Aventis ընկերության կողմից՝ լիցենզավորման համաձայնության համապատասխան, որը ստորագրվել է Daiich-ի կողմից 1993 թվականին[58]։
Լևոֆլօքսացինի և օֆլօքսացինի համակարգային համաշխարհային վաճառքները միայն J&J-ի համար 2009 թվականին կազմել են 1,6 մլրդ ԱՄՆ $[58]։
Լևոֆլօքսացինի արտոնագրի պիտանիության ժամկետը երկարաձգվեց ԱՄՆ-ում արտոնագրերի և առևտրային նշանների վարչության կողմից՝ 810 օրով, այսինքն՝ պիտանիության ժամկետը լրանում էր ոչ թե 2008 թվականին, այլ 2010 թվականին[56]։ Այս փաստը վիճարկվել է Lupin Pharmaceuticals-ի՝ չարտոնագրված դեղերի արտադրողի կողմից, ով ոչ թե վիճարկում էր արտոնագրի իրողությունը, այլ միայն արտոնագրի երկարաձգման իրողությունը՝ պնդելով, որ արտոնագիրը «արտադրանքի» վրա չի տարածվում[56]։ Դաշնային արտոնագրային դատարանը որոշում կայացրեց J&J-ի և Daiichi-ի օգտին, իսկ լևոֆլօքսացինի վերարտադրված (ջեներիկ) ձևերը չեն ներմուծվել ԱՄՆ-ի շուկա մինչև 2009 թվականը[56][58]։
Ըստ FDA-ի ցուցանիշների՝ ԱՄՆ-ում 2011 թվականին ֆտորքինոլոնների 23 մլն ամբուլատոր դեղատոմսերից 28 %-ը կազմել է լևոֆլօքսացինը[59]։
2012 թվականի դրությամբ՝ Johnson and Johnson-ը բախվեց նահանգի մոտավորապես 3400 դատական հարցերի հետ, որոնք ներկայացվել էին այն մարդկանց կողմից, ովքեր պնդում էին, որ լևոֆլօքսացինի հետևանքով ջլերի ախտահարում է նկատվել, մոտ 1900 սպասում է ԱՄՆ-ի շրջանային դատարանի խմբակային հարցի դիտարկմանը Մինեսոտայում[60], և մոտ 1500 սպասման վիճակում է Նյու-Ջերսիի շրջանային դատարանում[61][62]։
2012 թվականի հոկտեմբերին J&J-ը կարգավորեց 845 դեպքեր դատական պրոցեսի ընթացքում Մինեսոթում այն բանից հետո, երբ Johnson and Johnson-ը հաղթեց փոխանցված 4 դեպքերից 3-ը։ 2014 թվականին մայիսին բացառությամբ 363 դեպքերի՝ մնացած բոլորը կարգավորվել են ու դիտարկվել[62][63][64]։
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
