Գլյուկագոն

Գլյուկագոն, սպիտակուցային հորմոն, որն արտադրվում է ենթաստամոքսային գեղձի ալֆա բջիջների կողմից։ Այն արյան մեջ բարձրացնում է գլյուկոզի և ճարպաթթուների մակարդակը, հանդիսանում է օրգանիզմի կարևորագույն կատաբոլիկ հորմոններից մեկը^[1]։ Օգտագործվում է որպես դեղորայք մի շարք հիվանդությունների բուժման ժամանակ։ Գլյուկագոնի ազդեցությունը հակադարձ է ինսուլինին, որը արտաբջջային գլյուկոզի մակարդակը նվազեցնում է^[2]։

Ենթաստամոքսային գեղձը արտադրում է գլյուկագոն այն ժամանակ, երբ արյան մեջ ինսուլինի մակարդակը (անուղղակիորեն նաև գլյուկոզի) բավականաչափ նվազում է։ Գլյուկագոնի ազդեցությամբ լյարդում կուտակված գլիկոգենը քայքայվում է ՝վերածվելով գլյուկոզի,որն էլ անցնում է արյան համակարգ^[3]։ Մյուս կողմից,գլյուկոզի բարձր մակարդակը խթանում է ինսուլինի սեկրեցիան։ Ինսուլինը նպաստում է ինսուլին կախյալ հյուսվածքների կողմից գլյուկոզի կլանմանն ու յուրացմանը։ Այսպիսով,ինսուլինն ու գլյուկագոնը ապահովում են գլյուկոզի կայուն մակարդակը։ Գլյուկագոնը մեծացնում է էներգածախսը, սթրեսների ժամանակ նրա մակարդակը բարձրանում է^[4]։ Գլյուկագոնը պատկանում է արտազատիչ հորմոնների դասին։

Գործառույթներ

Գլյուկագոնը բարձրացնում է գլյուկոզի մակարդակը՝խթանելով գլիկոգենոլիզն ու գլյուկոնեոգենեզը^[5]։ Գլյուկագոնը ճարպային հյուսվածքում և լյարդում նվազեցնում է ճարպերի սինթեզը, այդ հյուսվածքներում բերում է լիպոլիզի ակտիվացման։ Վերջինիս արդյունքում առաջացած ճարպաթթուներն անցնում են արյան հուն և անհրաժեշտության դեպքում կատաբոլիզվում են՝ ծառայելով որպես էներգիայի աղբյուր^[6]։

Գլյուկոզը լյարդում կուտակվում է գլիկոգենի տեսքով։ Վերջինս պոլիսախարիդ է(գլյուկոզի մոլեկուլներից սինթեզված պոլիմեր)։ Լյարդի բջիջները (հեպատոցիտներ) ունեն ռեցեպտորներ գլյուկագոնի նկատմամբ։ Երբ գլյուկագոնը կապվում է իր ռեցեպտորների հետ,գլիկոգենը քայքայվում է, առաջանում են գլյուկոզի մոլեկուլներ,որոնք էլ անցնում են արյան հուն։ Այս գործընթացը հայտնի է գլիկոգենոլիզ անվամբ։ Երբ գլիկոգենի պաշարները սպառվում են,լյարդում և երիկամներում գլյուկագոնի ազդեցությամբ ակտիվանում է գլյուկոնեոգենեզը,որն էլ ծառայում է որպես հավելյալ գլյուկոզի աղբյուր։ Գլյուկագոնը լյարդում ընկճում է գլիկոլիզը, գլիկոլիզին մասնակցող միջնորդանյութերը օգտագործվում են գլյուկոնեոգենեզի ժամանակ։

Գլյուկագոնը կարգավորում է գլյուկոզի մակարդակը նաև լիպոլիզի միջոցով։ Գլյուկագոնը լիպոլիզ առաջացնում է ինսուլինի ընկճման շնորհիվ(այնպես,ինչպես տիպ 1 դիաբետի դեպքում)^[7]։

Գլյուկագոնի սինթեզը վերահսկվում է Կենտրոնական նյարդային համակարգի կողմից այնպիսի ուղիներով,որոնք դեռևս բացահայտված չեն։ Անողնաշարավորների մոտ ակնագնդերը կայունացնող համակարգն ազդում է գլյուկագոնի սինթեզի վրա։ Խեցգետինների մոտ ակնագնդերը կայունացնող մզվածքի հեռացումը հանգեցնում է գլյուկագոն կախյալ հիպերգլիկեմիայի^[8]։

Ազդեցության մեխանիզմ

Գլիկոգենի նյութափոխանակության կարգավորումը գլյուկագոնի միջոցով

Գլյուկագոնը կապվում է պլազմատիկ թաղանթում գտնվող G սպիտակուցի հետ կապված գլյուկագոնի ռեցեպտորի հետ։ Ռեցեպտորի կառուցվածքային փոփոխությունները ակտիվացնում են G սպիտակուցին, որը հետերոտրիմեր է՝ կազմված α, β, γ ենթամիավորներից։ Երբ G սպիտակուցը փոխազդում է ռեցեպտորի հետ,տեղի են ունենում կառուցվածքային փոփոխություններ,որոնց արդյունքում α ենթամիավորին կապված գուանոզին դիֆոսֆատը վերածվում է գուանոզին տրիֆոսֆատի։ Այս փոփոխության արդյունքում α ենթամիավորը անջատվում է β և γ ենթամիավորներից։ α ենթամիավորը,իր հերթին,ակտիվացնում է կասկադի հաջորդ ֆերմենտին՝ ադենիլատ ցիկլազային։

Ադենիլատ ցիկլազայի ազդեցությամբ առաջանում է ցիկլիկ ադենոզին մոնոֆոսֆատ (Ց-ԱՄՖ կամ Ցիկլիկ ԱՄՖ), որն էլ ակտիվացնում է պրոտեին կինազա A -ն (Ց-ԱՄՖ կախյալ պրոտեին կինազա։)Այս ֆերմենտը,իր հերթին, ակտիվացնում է ֆոսֆորիլազ կինազային, որը հետագայոմ ֆոսֆորիլացնում է գլիկոգեն ֆոսֆորիլազա b-ն՝վերածելով առավել ակտիվ ձևի ՝ ֆոսֆորիլազ a-ի։ Ֆոսֆորիլազ a-ի շնորհիվ գլիկոգենի պոլիմերից անջատվում է գլյուկոզ-1-ֆոսֆատը։

Լյարդում գլիկոլիզի և գլյուկոնեոգենեզի վերահսկումը իրականանում է էնզիմների ֆոսֆորիլացման միջոցով,որոնք կատալիզում են գլիկոլիզը ակտիվացնող ֆրուկտոզ 2,6 բիֆոսֆատին^[9]։ Պրոտեին կինազա A-ն ֆոսֆորիլացնում է 2 ֆերմենտների՝ ֆրուկտոզ 2,6 բիֆոսֆատի և ֆոսֆոֆրուկտոկինազ-2-ի բիֆունկցիոնալ պոլիպեպտիդային շղթայի միայնակ սերինային մնացորդը։ Գլյուկագոնով խթանված այս կովալենտ ֆոսֆորիլացումը ակտիվացնում է առաջին ֆերմենտին,իսկ երկրորդին՝ ապաակտիվացնում։ Սա կարգավորում է ֆրուկտոզ 2,6 բիֆոսֆատի կատալիզման ռեակցիան՝դանդաղեցնելով նրա առաջացումը, հանգեցնելով գլիկոլիզի ընկճման և գլյուկոնեոգենեզի գերակշռման (ֆրուկտոզ 2,6 բիֆոսֆատը հանդիսանում է ֆոսֆոֆրուկտոկինազ 1-ի՝գլիկոլիզի կարգավորման առաջնային կարգավորողներից մեկի հզոր ակտիվատոր)^[10]։ Այս պրոցեսը դարձելի է գլյուկագոնի բացակայության դեպքում (համապատասխանաբար ինսուլինի առկայության պարագայում)։

Գլյուկագոնը հեպատոցիտներում ընկճում է գլիկոլիտիկ ֆերմենտ պիրուվատ կինազային.^[11]։

Ֆիզիոլոգիա

Արտադրություն

Գլյուկագոնի մանրէադիտակային պատկերը

Հորմոնը սինթեզվում և արտազատման է ենթարկվում ենթաստամոքսային գեղձի Լանգերհանսյան կղզյակների ալֆա բջիջների(α-բջիջներ) կողմից,որոնք տեղակայված են ենթաստամոքսային գեղձի ներզատիչ հատվածում։ Արտադրությունը կարգավորվում է (ընկճվում է ) բետտա բջիջների կողմից սինթեզվող ինսուլինի կողմից։Գամմա ամինակարագաթթուն (ԳԱԿԹ )պաշարիչ է,որը կանխում է ենթաստամոքսային գեղձի կողմից ինսուլինի և գլյուկագոնի միաժամանակյա սինթեզը։ Այն սինթեզվում է ինսուլինի հետ β բջիջների կողմից, կանխում է ալֆա բջիջների ակտիվացումը։ Երբ արյան մեջ գլյուկոզի մակարդակը նվազում է, ընկճվում է ինսուլինի և խթանվում գլյուկագոնի սինթեզը^[12]։

Կրծողների մոտ ալֆա բջիջները տեղակայված են կղզյակների արտաքին մասում։ Մարդկանց մոտ կղզյակների կառուցվածքը քիչ է տարանջատված, ալֆա բջիջները տեղակայված են ամբողջ կղզյակային համակարգում բետտա բջիջների հարևանությամբ։ Գլյուկագոնն արտադրվում է նաև ստամոքսի ալֆա բջիջների կողմից^[12]։

Վերջին հետազոտությունները ցույց են տվել, որ գլյուկագոնն ունի նաև արտաենթաստամոքսային սինթեզ,որը առավելապես դիտվում է աղիներում^[13]։

Կարգավորում

Գլյուկագոնի սեկրեցիան խթանում են հետևյալ գործոնները՝

• Հիպոգլիկեմիա
• Էպինեֆրին ( β2, α2^[14], and α1^[15] ադրեներգիկ ռեցեպտորներ)
• Արգինին
• Ալանին (հիմնականում մկաններից տարանջատված պիրուվատ/գլուտամատ տրանսամինացիայի արդյունքում(տեսնել ալանինի տրանսամինացիայի ռեակցիան)
• Ացետիլխոլին^[16]
• Խոլեցիստոկինին
• Ստամոքսային պոլիպետիդի ինհիբիտոր

Գլյուկագոնի սեկրեցիան ընկճում են հետևյալ գործոնները՝

• Սոմատոստատին
• Ինսուլին (ԳԱԿԹ-ի միջոցով)^[17]
• PPARγ/retinoid X հետերոդիմեր ռեցեպտոր^[18]
• Արյան մեջ ազատ ճարպաթթուների և կետոթթուների քանակի ավելացում^[19]
• Միզանյութի արտադրության ավելացում
• Գլյուկագոնանման պեպտիդ-1

Կառուցվածք

Գլյուկագոնը 29 ամինաթթվային մնացորդից կազմված պոլիպեպտիդ է։ Նրա առաջնային կառուցվածքը մարդու մոտ հետևյալն է ՝ NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-MetAsn-Thr-COOH։

Պոլիպեպտիդի մոլեկուլային զանգվածը 3485 դալտոն է^[20]։ Գլյուկագոնը սպիտ-ակուցային,ոչ ստերոիդ հորմոն է։

Գլյուկագոնը սինթեզվում է պրոգլյուկագոնից ենթաստամոքսային գեղձի ալֆա բջիջներում պրոպրոտեին կոնվերտազ 2 ֆերմենտի օգնությամբ։ Բարակ աղիների Լ բջիջներում պրոգլյուկագոնը բաժանվում է գլիցենտինի,Գլյուկագոնանման պեպտիդ-1ի (ինկրետին),գլյուկագոնանման պեպտիդ-2-ի (խթանում է աղիների աճը)^[21]։

Ախտաբանություն

Գլյուկագոնի անոմալ բարձր մակարդակ կարող է դիտվել ենթաստամոքսային գեղձի ուռուցքների դեպքում,ինչպիսին է գլյուկագոնոման։ Վերջինիս դեպքում դիտվում են հետևյալ ախտանշանները՝միգրացիայի ենթարկվող նեկրոլիտիկ էրիթեմա,ամինաթթուների ցածր մակարդակ,հիպերգլիկեմիա՝գլյուկոզի բարձր մակարդակ^[22]։ Կարող է հանդիպել և՛ որպես առանձին պաթոլոգիա,և՛ Բազմակի էնդոկրին նեոպլազիա տիպ-1 ի (ԲԷՆ-1) կազմում^[23]։

Գլյուկագոնի բարձր մակարդակը վաղ չախտորոշված կամ թերի բուժված տիպ-1 շաքարային դիաբետով հիվանդների մոտ հանգեցնում է հիպերգլիկեմիկ կետոացիդոզի;Քանի որ բետտա բջիջներն իրենց գործառույթը չեն կատարում, ինսուլինն ու ԳԱԿԹը չեն սինթեզվում,գլյուկագոնի ընկճում տեղի չի ունենում։ Արդյունքում գլյուկագոնն արտադրվում է առավելագույն քանակով՝բերելով գլիկոգենից գլյուկոզի առաջացման և արագ կետոգենեզի^[24]։ Հայտնաբերվել է,որ տիպ-1 շաքարային դիաբետով հիվանդների մոտ առանց ինսուլինի սոմատոստատին (ընկճում է գյուկագոնի սինթեզը ) ներարկելու դեպքում կետոացիդոզ առաջանալու ժամանակահատվածը 4 անգամ երկարում է։ Գլյուկագոնի ընկճումը դիաբետի բուժման հիանալի գաղափար էր,սակայն այն բերում է լաբիլ ընթացքով դիաբետի առաջացման գլյուկոզի կայուն մակարդակ ունեցող հիվանդների մոտ։

Ալֆա բջիջների(հետևաբար նաև գլյուկագոնի) բացակայությունը պանկրեատէկտոմիայի (ենքաստամոքսային գեղձի հեռացում) ժամանակ համարվում է գլյուկոզի ծայրահեղ փոփոխականության հիմնական գործոններից մեկը։

Պատմություն

1920-ական թվականներին Քիմբալլը և Մուրլինը հետազոտում էին պանկրեատիկ մզվածքները և հայտնաբերեցին հիպերգլիկեմիայով օժտված միացություն։ Նրանք նկարագրեցին գլյուկագոնը 1923 թվականին^[25]։ Գլյուկագոնի սպիտակուցային բնույթը հայտնաբերվել է 1950-կան թվականների վերջերին^[26]։ Ֆիզիոլոգիայի և հիվանդությունների հետ կապված մի շարք մանրամասներ հայտնաբերվել են մինչ 1970-ական թվականները,երբ զարգացավ ռադիոիմունոլոգիան։

Անվան ստուգաբանություն

Քիմբալը և Մուրլինը գործածել են գլյուկագոն տերմինը 1923 թվականին^[27]։

Ծանոթագրություններ

1. Voet D, Voet JG. (2011). Biochemistry (4th ed.). New York: Wiley.
2. Reece J, Campbell N (2002). Biology. San Francisco: Benjamin Cummings. ISBN 0-8053-6624-5.
3. Orsay J (2014). Biology 1: Molecules. Examkrackers Inc. էջ 77. ISBN 978-1-893858-70-1.
4. Jones BJ, Tan T, Bloom SR (March 2012). «Minireview: Glucagon in stress and energy homeostasis». Endocrinology. 153 (3): 1049–54. doi:10.1210/en.2011-1979. PMC 3281544. PMID 22294753.
5. Voet D, Voet JG (2011). Biochemistry (4th ed.). New York: Wiley.
6. HABEGGER, K. M., HEPPNER, K. M., GEARY, N., BARTNESS, T. J., DIMARCHI, R. & TSCHÖP, M. H. (2010). «The metabolic actions of glucagon revisited». Nature Reviews. Endocrinology. 6: 689–697. doi:10.1038/nrendo.2010.187. PMC 3563428.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ բազմաթիվ անուններ: authors list (link)
7. Liljenquist JE, Bomboy JD, Lewis SB, Sinclair-Smith BC, Felts PW, Lacy WW, Crofford OB, Liddle GW (January 1974). «Effects of glucagon on lipolysis and ketogenesis in normal and diabetic men» (PDF). The Journal of Clinical Investigation. 53 (1): 190–7. doi:10.1172/JCI107537. PMC 301453. PMID 4808635.
8. Leinen RL, Giannini AJ (1983). «Effect of eyestalk removal on glucagon induced hyperglycemia in crayfish». Society for Neuroscience Abstracts. 9: 604.
9. Hue L, Rider MH (July 1987). «Role of fructose 2,6-bisphosphate in the control of glycolysis in mammalian tissues». The Biochemical Journal. 245 (2): 313–24. PMC 1148124. PMID 2822019.
10. Claus TH, El-Maghrabi MR, Regen DM, Stewart HB, McGrane M, Kountz PD, Nyfeler F, Pilkis J, Pilkis SJ (1984). «The role of fructose 2,6-bisphosphate in the regulation of carbohydrate metabolism». Current Topics in Cellular Regulation. 23: 57–86. doi:10.1016/b978-0-12-152823-2.50006-4. PMID 6327193.
11. Feliú JE, Hue L, Hers HG (August 1976). «Hormonal control of pyruvate kinase activity and of gluconeogenesis in isolated hepatocytes». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 73 (8): 2762–6. doi:10.1073/pnas.73.8.2762. PMC 430732. PMID 183209.
12. Unger RH, Cherrington AD (January 2012). «Glucagonocentric restructuring of diabetes: a pathophysiologic and therapeutic makeover». The Journal of Clinical Investigation. 122 (1): 4–12. doi:10.1172/JCI60016. PMC 3248306. PMID 22214853.
13. Holst JJ, Holland W, Gromada J, Lee Y, Unger RH, Yan H, Sloop KW, Kieffer TJ, Damond N, Herrera PL (April 2017). «Insulin and Glucagon: Partners for Life». Endocrinology. 158 (4): 696–701. doi:10.1210/en.2016-1748. PMID 28323959.
14. Layden BT, Durai V, Lowe WL (2010). «G-Protein-Coupled Receptors, Pancreatic Islets, and Diabetes». Nature Education. 3 (9): 13.
15. Skoglund G, Lundquist I, Ahrén B (November 1987). «Alpha 1- and alpha 2-adrenoceptor activation increases plasma glucagon levels in the mouse». European Journal of Pharmacology. 143 (1): 83–8. doi:10.1016/0014-2999(87)90737-0. PMID 2891547.
16. Honey RN, Weir GC (October 1980). «Acetylcholine stimulates insulin, glucagon, and somatostatin release in the perfused chicken pancreas». Endocrinology. 107 (4): 1065–8. doi:10.1210/endo-107-4-1065. PMID 6105951.
17. Xu E, Kumar M, Zhang Y, Ju W, Obata T, Zhang N, Liu S, Wendt A, Deng S, Ebina Y, Wheeler MB, Braun M, Wang Q (January 2006). «Intra-islet insulin suppresses glucagon release via GABA-GABAA receptor system». Cell Metabolism. 3 (1): 47–58. doi:10.1016/j.cmet.2005.11.015. PMID 16399504.
18. Krätzner R, Fröhlich F, Lepler K, Schröder M, Röher K, Dickel C, Tzvetkov MV, Quentin T, Oetjen E, Knepel W (February 2008). «A peroxisome proliferator-activated receptor gamma-retinoid X receptor heterodimer physically interacts with the transcriptional activator PAX6 to inhibit glucagon gene transcription». Molecular Pharmacology. 73 (2): 509–17. doi:10.1124/mol.107.035568. PMID 17962386.
19. Johnson LR (2003). Essential Medical Physiology. Academic Press. էջեր 643–. ISBN 978-0-12-387584-6.
20. Unger RH, Orci L (June 1981). «Glucagon and the A cell: physiology and pathophysiology (first two parts)». The New England Journal of Medicine. 304 (25): 1518–24. doi:10.1056/NEJM198106183042504. PMID 7015132.
21. Orskov C, Holst JJ, Poulsen SS, Kirkegaard P (November 1987). «Pancreatic and intestinal processing of proglucagon in man». Diabetologia. 30 (11): 874–81. doi:10.1007/BF00274797. PMID 3446554.
22. John AM, Schwartz RA (December 2016). «Glucagonoma syndrome: a review and update on treatment». Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 30 (12): 2016–2022. doi:10.1111/jdv.13752. PMID 27422767.
23. Oberg K (December 2010). «Pancreatic endocrine tumors». Seminars in Oncology. 37 (6): 594–618. doi:10.1053/j.seminoncol.2010.10.014. PMID 21167379.
24. Fasanmade OA, Odeniyi IA, Ogbera AO (June 2008). «Diabetic ketoacidosis: diagnosis and management». African Journal of Medicine and Medical Sciences. 37 (2): 99–105. PMID 18939392.
25. Kimball C, Murlin J (1923). «Aqueous extracts of pancreas III. Some precipitation reactions of insulin». J. Biol. Chem. 58 (1): 337–348. Արխիվացված է օրիգինալից 2007 թ․ սեպտեմբերի 29-ին. Վերցված է 2019 թ․ մարտի 9-ին.
26. Bromer W, Winn L, Behrens O (1957). «The amino acid sequence of glucagon V. Location of amide groups, acid degradation studies and summary of sequential evidence». J. Am. Chem. Soc. 79 (11): 2807–2810. doi:10.1021/ja01568a038.
27. «History of glucagon - Metabolism, insulin and other hormones - Diapedia, The Living Textbook of Diabetes». www.diapedia.org (անգլերեն). Արխիվացված է օրիգինալից 2017 թ․ մարտի 27-ին. Վերցված է 2017 թ․ մարտի 26-ին.

Վիքիպահեստն ունի նյութեր, որոնք վերաբերում են «Գլյուկագոն» հոդվածին։

Այս հոդվածի կամ նրա բաժնի որոշակի հատվածի սկզբնական կամ ներկայիս տարբերակը վերցված է Քրիեյթիվ Քոմմոնս Նշում–Համանման տարածում 3.0 (Creative Commons BY-SA 3.0) ազատ թույլատրագրով թողարկված Հայկական սովետական հանրագիտարանից  (հ․ 3, էջ 101)։