מקום לידתו של רבי מנחם הוא פיסארו שבאיטליה כפי הנכתב באגרת ההמלצה מרבי מנחם עזריה מפאנו[1], היו ששיערו שנולד בקושטא שבטורקיה. עלה לירושלים אחרי שנת ה'של"ה (1575). רבי דוד קונפורטי שהיה נשוי לנכדתו, כתב עליו שהיה רב מובהק, חסיד, מקובל, בקי בכל החכמות, מדקדק ומחבר.
היה חלש וידוע חולי, וסבל מראיה לקויה, ואף התעוור באחת מעיניו. חלה גם ברגליו, אך למרות זאת לא נרתע מלחבר ספרים. בספריו הוא תוקף פעמים רבות אחרים מרבני דורו, ודברי בקורתו הסבו לו נזק. דברים שכתב בגנות בנו של הרמ"ק צונזרו מספרו, והוא נאלץ לנדוד ממקום למקום בחוסר כל. בספרו "עמר מן" הוא אף חולק במספר מקומות על האר"י, תוך שהוא מסתמך על השמועה שדברים אלו נכתבו על ידי האר"י לפני שזכה לרוח הקודש. כמו כן התקיף את רבי ישראל נג'ארה על שירי האהבים שחיבר.
בדרכי נדודיו נחשף לכתבי יד עתיקים של מדרשי חז"ל, והשתדל בהוצאתם לאור. ידיעותיו הרבות בשפות שונות באות לידי ביטוי בספרו "המעריך", שהחיד"א משבחו במיוחד בשל בקיאות מחברו בשפות השונות ובספרו שם הגדולים כותב עליו החיד"א שהיה משורר גדול ומדקדק עצום.
בשנת ה'שס"ט שהה בירושלים, וחתם על מכתב בקשת תמיכה מאת יהודי פדובה.
רבי מנחם נפטר בירושלים לפני שנת ה'שפ"ו, והוא נקבר במורד הר הזיתים.
רבי מנחם חיבר מספר חיבורים, הנכללים בשם הכולל "שתי ידות, שיצא לאור לראשונה בוונציה בשנת ה'שע"ח (1618). הספר כולל עשרה חיבורים, הנחלקים לשתי "ידים": יד עני ובה חמש "אצבעות" - חמישה חיבורים עצמאיים של רבי מנחם, ויד המלך ובה חמש "אצבעות" - חמישה חיבורים משל קדמונים שקדמוהו, מדברי חז"ל.
חלק ראשון: יד עני - חיבוריו העצמאיים כולל:
אור תורה - הגהת התורה שבכתב ובירור נוסח המסורה. חיבור זה, יחד עם דברי הרמ"ה ובעל מנחת שי, הפכו לקובעי נוסח המקרא המקובל. לצורך חיבור זה נעזר רבי מנחם ביותר מעשרה כתבי יד של המקרא, וספרי מגיהי המקרא שקדמוהו.
עבודת המקדש - סדר עבודת הקורבנות שהוקרבו בבית המקדש, לאמרו בכל יום. חיבור זה נדפס בצעירותו בקושטא בשנת ה'של"ג, ונכלל שנית בתוך "שתי הלחם" עם הוספות רבות, ועם שירים ופזמונים רבים, לזכר שירת הלויים, מיוסדים על פי חכמת הקבלה.
דרך חיים - שירים בענייני הלכה.
טובה תוכחת - והוא שיר גדול בן שלש מאות ושמונים בתים, בתוכחות מוסר.
למעשה, מחמת חוסר תקציב, נמנע מרבי מנחם להדפיס את כל עשרת חלקי "שתי הלחם" בהוצאה הראשונה, ולכן לא נכללו בה מתוך החיבורים שההדיר אלא "אגדת בראשית". אך "מדרש אגור" כבר נדפס על ידו כספר עצמאי בצפת בשנת ה'שמ"ז (1587) (וחזר ונדפס אחר כך בניו יורק בשנת ה'תרצ"ד מתוך כתב יד תחת השם "משנת רבי אליעזר").
כל חיבוריו העצמאיים, מלבד "טובה תוכחת", ראו אור במהלך השנים כספרים נפרדים.
בנוסף נדפסו מאמרים שכתב בביאור דברי ספר הזוהר בכמה מקומות, בתוך ספר "זוהר חדש" בדפוסים הנפוצים, והגהות שכתב על התלמוד הירושלמי נדפסו על ידי החיד"א בתוך ספרו "ככר לאדן".
אמרי אמת[2] - השגות על פירושי המקובלים לספרי הקבלה הקדמונים (פירוש רבי יוסף אבן טבול על האידרא רבה; פירוש רבי חיים ויטאל על האידרא רבה; פירוש האר"י על ספרא דצניעותא).
עומר מן - ביאור האידרא זוטא, וספרא דצניעותא נדפס לראשונה בווילנא (תרמ"ג, 1883) אך צונזר קשות. בחיבור הוא משיג על דברי ר' חיים ויטל ומתנגד להם בחריפות. כל ההשגות הללו נשמטו בדפוס.
קיצור סדר האצילות - חיבור שכתב ר' חיים ויטל עם השגותיו והערותיו של ר' מנחם די לונזאנו. יצא לאור לראשונה מכתב יד על ידי יוסף אביב"י בשנת תש"ע (2009) בהוצאת מכון בן צבי.
א. דוד, עלייה והתיישבות בארץ-ישראל במאה הט"ז, ירושלים תשנ"ג, עמ' 194-193.
מאיר וונדר, תולדות המחבר, בראש ספר דרך חיים, לבוב תרצ"א, עמ' XXVIII-XVI.
שאול חנא קוק, מדרש אגור, קריית ספר, כח, תשי"ב-תשי"ג, עמ' 209-206 [=עיונים ומחקרים, א, ירושלים תשי"ט, עמ' 245-241].
ישעיהו זנה, תעודות על שדרי"ם אחדים באיטליה - קבץ על יד, סדרה חדשה, ספר ה (טו), ירושלים תשי"א, עמ' קצז-ר.
ראובן אליצור, קריית ספר, מב, תשכ"ז, עמ' 511.
הרב משה הלל, קונטרס אמרי אמת כתב יד, מקבציאל, כרך לח (תשע"ב), עמ' נה-פח.
הרב משה הלל, ידיעות חדשות לתולדות רבי מנחם די לונזאנו, מן הגנזים, ספר שישי (תשע"ה), עמ' עה-פ.
י' הקר, פולמוס כנגד הפילוסופיה באיסטנבול במאה השש-עשרה: עיונים בספר "דרך חיים" לר’ מנחם די לונזאנו, מחקרים בקבלה, בפילוסופיה יהודית ובספרות המוסר וההגות (ספר יובל לי' תשבי, ירושלים תשמ"ו), עמ' 536-507.