Wortmannina
composto químico From Wikipedia, the free encyclopedia
A wortmannina é un metabolito esteroide dos fungos Penicillium funiculosum e Talaromyces wortmannii, que é un inhibidor covalente non-específico das fosfoinosítido 3-quinases (PI3Ks). Ten in vitro unha concentración inhibitoria (IC50) de arredor de 5 nM, o que a fai un inhibidor máis potente que o LY294002, outro inhibidor da PI3K frecuentemente usado. Presenta unha potencia similar in vitro polos membros de PI3K das clases I, II e III, aínda que pode tamén inhibir outros encimas relacionados con PI3K, como mTOR, DNA-PKcs, algunhas fosfatidilinositol 4-quinases, a cadea lixeira da miosina quinase (MLCK) e a proteína quinase activada por mitóxeno (MAPK) a altas concentracións[1][2] A wortmannina tamén se informou que inhibe os membros da familia da quinase similar a polo cun IC50 no mesmo rango que para a PI3K.[3] A vida media da wortmannina en cultivos tisulares é duns 10 minutos debido á presenza do carbono C20 altamente reactivo que é tamén o responsable da súa capacidade de inactivar covalentemente a PI3K. A wortmannina é un reactivo usado frecuentemente en bioloxía celular que fora utilizado previamente en investigación para inhibir a reparación do ADN, a endocitose mediada por receptor e a proliferación celular.[4][5]
| Wortmannina | |
|---|---|
 | |
1α-(Metoximetil)-3,7,17-trioxo-2-oxa-6,4-(epoximeteno)androsta-5,8-dien-11α-il acetato | |
(1S,6bR,9aS,11R,11bR)-1-(Metoximetil)-9a,11b-dimetil-3,6,9-trioxo-1,6,6b,7,8,9,9a,10,11,11b-decahidro-3H-furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h][2]benzopiran-11-il acetato | |
| Identificadores | |
| Número CAS | 19545-26-7 |
| PubChem | 312145 |
| ChemSpider | 276037 |
| UNII | XVA4O219QW |
| ChEBI | CHEBI:52289 |
| ChEMBL | CHEMBL428496 |
| Ligando IUPHAR | 6060 |
| Imaxes 3D Jmol | Image 1 |
| |
| |
| Propiedades | |
| Fórmula molecular | C23H24O8 |
| Masa molar | 428,43 g mol−1 |
| Punto de fusión | 238–242 °C; 460–468 °F; 511–515 K |
Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa. | |
Fosfoinosítido 3-quinase
A fosfoinosítido 3-quinase (PI3K) activa unha importante vía de sinalización de supervivencia da célula, e a activación constitutiva desta vía obsérvase nos cancros de ovario, de cabeza e pescozo, tracto urinario, cérvix e o pulmonar de células pequenas. A sinalización da PI3K é atenuada pola actividade da fosfatase do supresor de tumores PTEN que está ausente en varios cancros humanos. Inhibir a PI3K dános a oportunidade de inhibir unha vía de sinalización principal para a supervivencia de células cancerosas e de superar a acción dun importante supresor de tumores delecionado, proporcionando unha actividade antitumoral e un aumento da sensibilidade a unha ampla variedade de fármacos.
A wortmannina é un inhibidor da PI3K; como tal ten unha influencia prexudicial sobre a memoria e altera as capacidades de aprendizaxe espacial.[6][7][8]
Derivados
Realizáronse investigacións en química farmacéutica para identificar derivados da wortmannina que sexan máis estables e que non perdan os seus efectos terapéuticos.[9]
Sonolisib
Un destes derivados, o sonolisib (PX-866), demostrou ser un inhibidor irreversible da PI-3 quinase eficaz cando se administra por vía oral. O sonolisib someteuno a ensaios clínicos en fase I a compañía Oncothyreon.[10][11][12] O plan de desenvolvemento clínico para o sonolisib comprende tanto a súa administración só ou unha terapia de combinación en cancros humanos importantes.[13] En 2010, sonolisib empezou catro ensaios en fase II en tumores sólidos.[14] A compañía presentou unha actualización dos seus ensaios en fase II en xuño de 2012.[15] Os resultados en fase I (con docetaxel) publicáronse en agosto de 2013.[16] En xullo de 2014 publicáronse os resultados dos ensaios en fase II (para o cancro de pulmón de células non pequenas ou NSCLC) que concluíron o seguinte: "A adición de PX-866 ao docetaxel non mellora o PFS [progression-free survival, supervivencia sen progresión], a velocidade de resposta ou a OS [overall survival, supervivencia global] en pacientes con NSCLC refractario avanzado sen preselección molecular".[17] En setembro de 2015 un ensaio en fase II para o glioblastoma recorrente informou que non se cumprira o seu obxectivo primario.[18]
Notas
Véxase tamén
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.