Hélice básica-bucle-hélice

Un motivo de tipo hélice básica-bucle-hélice (bHLH) é un motivo estrutural de proteínas que caracteriza unha familia de factores de transcrición.^[2][3][4] Este motivo non debería confundirse co dominio hélice-xiro-hélice.

Hélice básica-bucle-hélice
Motivo estrutural de hélice básica-bucle-hélice do ARNT (translocador nuclear do receptor de aril hidrocarburos). Dúas hélices α (azul) están conectadas por un curto bucle (vermello).[1]
Identificadores
Símbolo	bHLH
Pfam	PF00010
InterPro	IPR001092
SMART	SM00353
PROSITE	PDOC00038
SCOPe	1mdy / SUPFAM
CDD	cd00083
Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas PDB 1a0a, 1am9, 1an2, 1an4, 1hlo, 1mdy, 1nkp, 1nlw, 1r05, 1ukl, 2ql2

Estrutura

O motivo caracterízase por ter dúas hélices α conectadas por un bucle. En xeral, os factores de transcrición que conteñen este dominio son dímeros, cada un cunha hélice que contén residuos de aminoácidos de carácter básico que facilita a unión ao ADN.^[5] En xeral, unha hélice é de menor tamaño, e, debido á flexibilidade do bucle, permite a dimerización por pregamento e empaquetamento sobre a outra hélice. A hélice meirande contén as rexións para a unión ao ADN. As proteínas bHLH únense caracteristicamente a unha secuencia de consenso chamada caixa E, que é CANNTG, onde C é citosina, T é timina, G é guanina e N é calquera nucleótido.^[6] A caixa E canónica é CACGTG (unha secuencia palindrómica); porén algúns factores de transcrición bHLH, singularmente aqueles da familia bHLH-PAS, únense a secuencias non palindrómicas relacionadas, que son similares á caixa E.

Exemplos

Exemplos de factores de transcrición que conteñen motivos bHLH son:

• AhR
• Beta2/NeuroD1
• BMAL-1-CLOCK
• C-Myc, N-Myc
• MyoD
• Myf5
• Pho4
• HIF
• ICE1
• NPAS1, NPAS3, MOP5
• Scl, tamén chamado Tal1
• Xenes bHLH proneurais como p-CaMKII, e pSer(336)NeuroD.
• Scleraxis
• Neuroxeninas
• MAX
• OLIG1, OLIG2
• TCF4 (Factor de Transcrición 4)

Os factores de transcrición bHLH adoitan ser importantes durante o desenvolvemento ou nas actividades celulares. O Reloxio BMAL1 (BMAL1-Clock) é un complexo de transcrición central do reloxio circadiano molecular. Outros xenes, como o c-Myc e o HIF-1, foron ligados ao cancro debido aos seus efectos sobre o crecemento celular e metabolismo.

Regulación

Como moitos factores de trranscrición bHLH son heterodímeros, a súa actividade adoita estar moi regulada pola dimerización das subunidades. Xeralmente a expresión dunha das subunidades ou a súa dispoñibilidade está controlada, mentres que a outra subunidade se expresa constitutivamente. Moitas das proteínas reguladoras coñecidas, como a proteína extramacrochaetae da mosca Drosophila, teñen a estrutura hélice-bucle-hélice pero carecen da rexión básica, o que fai que sexan incapaces de unirse ao ADN por si mesmas. Porén, poden formar heterodímeros con proteínas que teñen a estrutura bHLH, e inactivar as súas capacidades como factores de transcrición.^[7]

Historia

• 1989: Murre et al. demostaron que os dímeros de varias proteínas bHLH se unen a un curto motivo do ADN (que posteriormente se chamaría caixa E).^[8] Esta secuencia de ADN consta da secuencia CANNTG, onde N pode ser calquera nucleótido.^[6]
• 1994: o grupo de Harrison^[9] e Pabo^[10] cristalizou proteínas bHLH unidas a caixas E, que demostraban que o bucle motivo de feixe de 4 hélices paralelas orienta as secuencias básicas de modo que interaccionen con nucleótidos específicos no suco maior da caixa E do ADN.
• 1994: Wharton et al. identificaron caixas E asimétricas que se unían a un conxunto de proteínas bHLH con dominios PAS (proteínas bHLH-PAS), como a chamada Single-minded (Sim) e o rceptor de hidrocarburos aromáticos.^[11]
• 1995: O grupo de Semenza identifica o factor inducible por hipoxia (HIF) como un heterodímero bHLH-PAS que se une a unha caixa E asimétrica relacionada.^[12]
• 2009: Grove, De Masi et al., identificaron uns novos motivos curtos no ADN, que se unían a un conxunto de proteínas bHLH, que eles definiron como "secuencias similares á caixa E". Tiñan a secuencia CAYRMK, onde Y pode ser C ou T, R é A ou G, M é A ou C e K é G ou T.^[13]

Proteínas humanas co dominio de unión ao ADN de hélice-bucle-hélice

AHR; AHRR; ARNT; ARNT2; ARNTL; ARNTL2; ASCL1; ASCL2; ASCL3; ASCL4; ATOH1; ATOH7; ATOH8; BHLHB2; BHLHB3; BHLHB4; BHLHB5; BHLHB8; CLOCK; EPAS1; FERD3L; FIGLA; HAND1; HAND2; HES1; HES2; HES3; HES4; HES5; HES6; HES7; HEY1; HEY2; HIF1A; ID1; ID2; ID3; ID4; KIAA2018; LYL1; MASH1; MATH2; MAX; MESP1; MESP2; MIST1; MITF; MLX; MLXIP; MLXIPL; MNT; MSC; MSGN1; MXD1; MXD3; MXD4; MXI1; MYC; MYCL1; MYCL2; MYCN; MYF5; MYF6; MYOD1; MYOG; NCOA1; NCOA3; NEUROD1; NEUROD2; NEUROD4; NEUROD6; NEUROG1; NEUROG2; NEUROG3; NHLH1; NHLH2; NPAS1; NPAS2; NPAS3; OAF1; OLIG1; OLIG2; OLIG3; PTF1A; SCL; SCXB; SIM1; SIM2; SOHLH1; SOHLH2; SREBF1; SREBF2; TAL1; TAL2; TCF12; TCF15; TCF21; TCF3; TCF4; TCFL5; TFAP4; TFE3; TFEB; TFEC; TWIST1; TWIST2; USF1; USF2;

Notas

1. PDB 1x0o; Card PB, Erbel PJ, Gardner KH (October 2005). "Structural basis of ARNT PAS-B dimerization: use of a common beta-sheet interface for hetero- and homodimerization". J. Mol. Biol. 353 (3): 664–77. PMID 16181639. doi:10.1016/j.jmb.2005.08.043.
2. Murre C, Bain G, van Dijk MA, Engel I, Furnari BA, Massari ME, Matthews JR, Quong MW, Rivera RR, Stuiver MH (June 1994). "Structure and function of helix-loop-helix proteins". Biochim. Biophys. Acta 1218 (2): 129–35. PMID 8018712. doi:10.1016/0167-4781(94)90001-9.
3. Littlewood TD, Evan GI (1995). "Transcription factors 2: helix-loop-helix". Protein Profile 2 (6): 621–702. PMID 7553065.
4. Massari ME, Murre C (January 2000). "Helix-loop-helix proteins: regulators of transcription in eucaryotic organisms". Mol. Cell. Biol. 20 (2): 429–40. PMC 85097. PMID 10611221. doi:10.1128/MCB.20.2.429-440.2000.
5. Lawrence Zipursky; Arnold Berk; Monty Krieger; Darnell, James E.; Lodish, Harvey F.; Kaiser, Chris; Matthew P Scott; Matsudaira, Paul T. McGill Lodish 5E Package - Molecular Cell Biology & McGill Activation Code. San Francisco: W. H. Freeman. ISBN 0-7167-8635-4.
6. Chaudhary J, Skinner MK (1999). "Basic helix-loop-helix proteins can act at the E-box within the serum response element of the c-fos promoter to influence hormone-induced promoter activation in Sertoli cells". Mol. Endocrinol. 13 (5): 774–86. PMID 10319327. doi:10.1210/mend.13.5.0271.
7. Cabrera CV, Alonso MC, Huikeshoven H (1994). "Regulation of scute function by extramacrochaete in vitro and in vivo". Development 120 (12): 3595–603. PMID 7821225.
8. Murre C, McCaw PS, Vaessin H, et al. (1989). "Interactions between heterologous helix-loop-helix proteins generate complexes that bind specifically to a common DNA sequence". Cell 58 (3): 537–44. PMID 2503252. doi:10.1016/0092-8674(89)90434-0.
9. Ellenberger T, Fass D, Arnaud M, Harrison SC (April 1994). "Crystal structure of transcription factor E47: E-box recognition by a basic region helix-loop-helix dimer". Genes Dev. 8 (8): 970–80. PMID 7926781. doi:10.1101/gad.8.8.970.
10. Ma PC, Rould MA, Weintraub H, Pabo CO (May 1994). "Crystal structure of MyoD bHLH domain-DNA complex: perspectives on DNA recognition and implications for transcriptional activation". Cell 77 (3): 451–9. PMID 8181063. doi:10.1016/0092-8674(94)90159-7.
11. Wharton KA, Franks RG, Kasai Y, Crews ST (December 1994). "Control of CNS midline transcription by asymmetric E-box-like elements: similarity to xenobiotic responsive regulation". Development 120 (12): 3563–9. PMID 7821222.
12. Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL (June 1995). "Hypoxia-inducible factor 1 is a basic helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (12): 5510–4. PMC 41725. PMID 7539918. doi:10.1073/pnas.92.12.5510.
13. Grove C, De Masi F, et al. (2009). "A multiparameter network reveals extensive divergence between C. elegans bHLH transcription factors". Cell 138 (2): 314–27. PMC 2774807. PMID 19632181. doi:10.1016/j.cell.2009.04.058.

Véxase tamén

Ligazóns externas

• PDOC00038 en PROSITE
• Basic Helix-Loop-Helix Transcription Factors Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
• familia bHLH en PlantTFDB:Plant Transcription Factor Database